CN114163493B - 一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽及其应用。所述多肽为三肽，氨基酸序列为Phe‑Asp‑His或Tyr‑Asp‑His。本发明根据现有PDE5化学抑制剂的结构与功能关系，通过多肽设计、多肽合成以及体外活性测定，最终得到本发明的两个活性多肽。当它们的质量浓度为5.56mg/mL时，Phe‑Asp‑His对PDE5的抑制率达到91.21％，Tyr‑Asp‑His对PDE5的抑制率为89.80％。多肽相对小分子化合物来说，其在体内易于降解，不会由于在体内的累积而造成损伤。此外，小分子多肽易吸收，不易被胃肠道蛋白酶降解，可进行口服。

Description

一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽及其应用。
背景技术
5型磷酸二酯酶(PDE5)是PDEs(磷酸二酯酶)家族的一员，能够特异性水解cGMP并调节细胞内cGMP的水平，参与体内多种重要的生物生理学过程。PDE5广泛分布于人体肺部、阴茎海绵体平滑肌内，以及血管、内脏及气道平滑肌、骨骼肌、血小板等组织，能够很好地调节阴茎和肺部的血管平滑肌收缩力，在阴茎勃起的的生理过程中发挥重要的作用。其可通过特异性水解环磷酸鸟苷(cGMP)来调控Ca2+通道、改变阴茎平滑肌的收缩状态。因此，PDE5是治疗与cGMP水平相关的如男性勃起功能障碍(Male Erectile dysfunction，MED)、肺动脉高压(Pulmonary Hypertension，PAH)等疾病的理想药物靶点。
PDE5抑制剂能够抑制PDE5活性，使海绵体内的cGMP维持在较高浓度，进而延长阴茎的勃起时间，达到治疗男性勃起功能障碍。目前临床应用的PDE5抑制剂主要是那非和拉非类化学合成的药物，存在副作用大、使用禁忌症较多等不足。
比如，公开号为CN113499342A的发明申请公开了嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中的应用，所述嘧啶并吲哚二酮类化合物通过抑制PDE5活性来治疗PDE5障碍疾病，化合物作为PDE5活性抑制剂，具有潜在的治疗PDE5障碍疾病的作用，可望作为活性成分用于制备治疗PDE5障碍疾病的药物。
再比如，公开号为CN109134463A的发明公开了一种β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂。
因此，开发天然、安全的PDE5抑制剂具有重要现实意义。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽及其应用。
一种可作为5型磷酸二酯酶抑制剂的多肽，为三肽，氨基酸序列为Phe-Asp-His或Tyr-Asp-His。Phe为苯丙氨酸，Tyr为酪氨酸，Asp为天冬氨酸，His为组氨酸。其中，Phe和Tyr一端为N端(氨基端)，His一端为C端(羧基端)，所以，序列也可以表示为：NH2-Phe-Asp-His-COOH和NH2-Tyr-Asp-His-COOH。
本发明又提供了所述多肽在非疾病治疗为目的的制备5型磷酸二酯酶抑制剂中的应用。
本发明又提供了所述多肽在制备用于治疗、缓解或预防5型磷酸二酯酶障碍疾病的药物中的应用。优选的，所述的应用，5型磷酸二酯酶障碍疾病为男性勃起功能障碍、男性睾丸缺血、女性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型心绞痛、高血压、肺动脉高压、阿尔兹海默症、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或其特征为肠动力紊乱的疾病。
本发明还提供了一种用于治疗、缓解或预防5型磷酸二酯酶障碍疾病的药物，活性成分为所述多肽。
优选的，所述的药物，剂型为：片剂、胶囊剂、锭剂、糖衣丸剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体、糖浆剂、凝胶剂、气溶胶剂。优选口服制剂，比如口服的片剂、胶囊剂等。
给药方式可以为口服、喷雾吸入、静脉注射、肌肉注射、直肠给药或皮肤局部给药。优选口服。
优选的，所述的药物，5型磷酸二酯酶障碍疾病为男性勃起功能障碍、男性睾丸缺血、女性性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口阻塞、失禁、稳定型、不稳定型和变异型心绞痛、高血压、肺动脉高压、阿尔兹海默症、充血性心力衰竭、动脉硬化、中风、外周血管疾病、减少血管全开的疾病、慢性哮喘、支气管炎、变应性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼或其特征为肠动力紊乱的疾病。
本发明根据现有PDE5化学抑制剂的结构与功能关系，通过多肽设计、多肽合成以及体外活性测定，最终得到本发明的两个活性多肽，Phe-Asp-His和Tyr-Asp-His。当它们的质量浓度为5.56mg/mL时，Phe-Asp-His对PDE5的抑制率达到91.21％，Tyr-Asp-His对PDE5的抑制率为89.80％。
多肽相对小分子化合物来说，其在体内易于降解，不会由于在体内的累积而造成损伤。此外，小分子多肽易吸收，不易被胃肠道蛋白酶降解，可进行口服。
具体实施方式
实施例1
(1)PDE5的制备：
在50mL离心管中加入10mL含有抗凝剂的新鲜猪血和30mL红细胞裂解液(含8.56g/L NH4Cl、0.05g/L EDTA-2Na(二水)和1.00g/L NaHCO3的水溶液)，混合均匀，室温下静置5min，8000rpm离心10min，弃去上清。
用DPBS溶液(含8.00g/L NaCl、0.20g/L KCl、1.15g/L Na2HPO4、0.20g/L KH2PO4、0.10g/L CaCl2、0.10g/L MgCl2·6H2O的水溶液)洗涤沉淀3次，重悬沉淀，8000rpm离心10min，弃去上清。
向沉淀中加入5mL DPBS溶液，重悬沉淀，将离心管置于冰中，用超声细胞破碎仪破胞20min。
破胞后，13000rpm离心3min，弃去沉淀。
将上清置于-20℃冷冻1至2h，室温下融化，13000rpm离心3min，弃去沉淀，上清即为猪血前处理后的PDE5粗酶液。
取适量粗酶液，加入500目活性炭粉末，使其质量浓度为100g/L，混合均匀，4℃下静置15min，13000rpm，4℃离心3min，取上清。
上清中加入饱和硫酸铵溶液，使其体积分数为40％，4℃下静置20min，13000rpm，4℃离心3min，取沉淀。
沉淀中加入DPBS重新溶解，溶液体积与步骤2中的上清相等，加入50％PEG4000，使其质量分数为15％，4℃下静置20min，13000rpm，4℃离心3min，收集上清，获得纯化后的PDE5酶液。
(2)PDE5酶活测定：
利用PDE5和底物cGMP的反应，采取HPLC法测定一段时间内底物cGMP的减少量。具体为：
往不同1.5mL离心管中分别加入50μL 0.5mg/mL的cGMP溶液和50μL超纯水，30℃预热后，加入200μL含PDE5的溶液。
各反应管置于恒温混匀仪中，30℃，600rpm下反应30min，然后把反应管置于100℃金属浴上3min终止反应。
常温13000r/min离心3min，用1mL注射器吸取上清，过0.22μm水性微孔滤膜，HPLC进样。
HPLC检测PDE5活性方法：色谱柱Supersil ODS2 5μm，4.6×250mm；cGMP检测波长为254nm，柱温32℃，测定流速为0.6mL/min，进样量为10μL；分析流动相由50mmol磷酸缓冲液(pH＝6.6)和甲醇组成，体积比为9∶1。
PDE5活性用底物降解的百分率表示，活性％＝(对照管底物浓度－反应管底物浓度)/对照管底物浓度×100％。
步骤(1)获得纯化后的PDE5酶液，比活为11.0852IU/g，纯化倍数为4.71倍。
实施例2
测定NH2-Phe-Asp-His-COOH对PDE5的抑制作用测定。
(1)委托上海生工化学合成NH2-Phe-Asp-His-COOH多肽，为三肽，包括从N端到C端的Phe、Asp和His三个氨基酸残基，其中NH2-为N端剩余的氨基，-COOH为C端剩余的羧基。
(2)往不同1.5mL离心PDE管中分别加入50μL底物浓度为5mg/mL的cGMP溶液，然后分成样品组和对照组，其中，样品组的离心管(样品管)中加入50μL合成多肽样品溶液(浓度为33.36mg/mL)，对照组的离心管(对照管)中加入50μL水，30℃预热后，每个离心管中加入200μLPDE5酶液。整个反应体系中多肽的浓度为5.56mg/mL。
(3)各反应管置于恒温混匀仪中，30℃、600rpm条件下反应30min，然后把反应管置于100℃金属浴上3min终止反应。
(4)13000r/min离心3min，用1mL注射器吸取上清，过0.22μm水性微孔滤膜，高效液相色谱法(HPLC)进样，测定样品和对照中PDE5活性，以降解底物cGMP的能力表示。
(5)HPLC检测PDE5活性方法：色谱柱Supersil ODS2 5μm，4.6×250mm；cGMP检测波长为254nm，柱温32℃，测定流速为0.6mL/min，进样量为10μL；分析流动相由50mmol磷酸缓冲液(pH＝6.6)和甲醇组成，体积比为9∶1。
(6)样品对PDE5活性的抑制作用以抑制百分率表示：
抑制率％＝(样品管的底物浓度-对照管的底物浓度)/对照管反应掉的底物浓度×100％，
其中，底物为cGMP，样品管和对照管的底物浓度是指反应后的，对照管反应掉的底物浓度是指对照管反应前与反应后底物浓度之差。
经测定，当NH2-Phe-Asp-His-COOH的质量浓度为5.56mg/mL时，对PDE5的抑制率达到91.21％。
实施例3
测定NH2-Tyr-Asp-His-COOH对PDE5的抑制作用测定。
(1)委托上海生工化学合成NH2-Tyr-Asp-His-COOH多肽，为三肽，包括从N端到C端的Tyr、Asp和His三个氨基酸残基，其中NH2-为N端剩余的氨基，-COOH为C端剩余的羧基。
(2)往不同1.5mL离心PDE管中分别加入50μL底物浓度为5mg/mL的cGMP溶液，然后分成样品组和对照组，其中，样品组的离心管(样品管)中加入50μL合成多肽样品溶液(浓度为33.36mg/mL)，对照组的离心管(对照管)中加入50μL水，30℃预热后，每个离心管中加入200μL PDE5酶液。整个反应体系中多肽的浓度为5.56mg/mL。
(3)各反应管置于恒温混匀仪中，30℃、600rpm条件下反应30min，然后把反应管置于100℃金属浴上3min终止反应。
(4)13000r/min离心3min，用1mL注射器吸取上清，过0.22μm水性微孔滤膜，高效液相色谱法(HPLC)进样，测定样品和对照中PDE5活性，以降解底物cGMP的能力表示。
(5)HPLC检测PDE5活性方法：色谱柱Supersil ODS2 5μm，4.6×250mm；cGMP检测波长为254nm，柱温32℃，测定流速为0.6mL/min，进样量为10μL；分析流动相由50mmol磷酸缓冲液(pH＝6.6)和甲醇组成，体积比为9∶1。
(6)样品对PDE5活性的抑制作用以抑制百分率表示：
抑制率％＝(样品管的底物浓度-对照管的底物浓度)/对照管反应掉的底物浓度×100％，
其中，底物为cGMP，样品管和对照管的底物浓度是指反应后的，对照管反应掉的底物浓度是指对照管反应前与反应后底物浓度之差。
经测定，当多肽的质量浓度为5.56mg/mL时，NH2-Tyr-Asp-His-COOH对PDE5抑制率为89.80％。

Claims (1)

1.多肽在非疾病治疗为目的的制备5型磷酸二酯酶抑制剂中的应用，所述多肽为三肽，氨基酸序列为Phe-Asp-His或Tyr-Asp-His。
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