CN114144195A - 血管活性肠肽(vip)用于治疗药源性肺炎的用途 - Google Patents

Abstract

检查点抑制剂引发的肺炎(CIP)在临床上表征为呼吸困难、咳嗽和呼吸过速。低氧由淋巴细胞为主型肺泡炎引起，从而导致通过CT扫描观察到的毛玻璃状阴影和实变。组织学发现包括淋巴细胞浸润、肉芽肿形成和嗜酸性聚积。在CIP的管理中，全身施用类固醇诸如甲泼尼龙是标准疗法。此外，CIP在大多数情况下导致检查点抑制疗法中断，并且类固醇限制检查点抑制剂的治疗效果，从而导致潜在的恶性疾病进展。因此，需要CIP中的其他治疗选择，这些治疗选择理想地可消除由检查点抑制剂引发的肺泡炎症，而不影响对免疫系统的全身效应。本发明的重点是通过VIP(血管活性肠肽，28个氨基酸的肽)的局部施用来提供该问题的解决方案。用于吸入性VIP疗法的药物可以商品名Aviptadil商购获得。

Description

血管活性肠肽(VIP)用于治疗药源性肺炎的用途

本发明整体涉及血管活性肠肽(VIP)用于治疗药源性肺炎的用途。具体地讲，本发明涉及VIP用于治疗检查点抑制剂相关肺炎(CIP)和甲氨蝶呤引发的肺炎的用途。

血管活性肠肽(VIP)是具有28个氨基酸的多肽。VIP是神经递质，其广泛分布于广泛范围的组织中并且对心血管系统、胰腺、消化道、呼吸系统和泌尿系统发挥各种作用。该多肽由于其改变肠道血流的血管舒张作用而得名。具有28个氨基酸的血管活性肠肽(VIP)的INN是“Aviptadil”。用于吸入性VIP疗法的药物组合物可以该品名称Aviptadil从AdvitaLifescience GmbH(Denzlingen,Germany)商购获得。VIP可购自Bachem AG(Bubendorf,Switzerland)。VIP的氨基酸序列可从UniProtKB数据库中的P01282(https://www.uniprot.org/uniprot/P01282)获得。

WO 2015/104596涉及一种血管活性肠肽及其用于阻断和/或预防自体免疫和特应性疾病中有害且持续的炎症的用途。

EP 2 152 741 B1公开了具有血管活性肠肽的生物活性的特性改善的肽及其用于治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、囊性纤维化和变态反应性肺部疾病的用途。

WO 03/061680教导了具有血管活性肠肽的生物活性的化合物用于治疗慢性阻塞性肺部疾病的用途。

EP 1 515 745 B1涉及VIP和VIP样肽用于治疗结节病的用途。结节病是触发因子未知并且由上皮样肉芽肿在组织学上定义的全身性疾病，其形成不被认为是CIP的一般特征。对于结节病，据显示雾化VIP的吸入导致TNF释放的减少和调节性T细胞的增加，这导致症状缓解(Prasse A.等人；Inhaled vasoactive intestinal peptide exertsimmunoregulatory effects in sarcoidosis；American journal of respiratory andcritical care medicine 2010；182:540-548)。

间质性肺炎/纤维化是与药源性肺部损伤相关联的最常见临床表现。许多对抗癌症的化疗药物可引起间质性肺炎/纤维化，同时几种非细胞毒性药物也涉及其中。临床症状通常隐秘地开始，持续数周至数月，伴有无痰干咳、劳力性呼吸困难、疲劳、不适和体重减轻。在检查中通常观察到双肺底吸气末啰音。该综合征有更急性的形式，在接触有害物质后数小时至数天内发生。

这种急性肺炎综合征通常与亚硝基脲、环磷酰胺和丝裂霉素/长春花生物碱组合相关联。它也与甲氨蝶呤、胺碘酮和生物制品一起进行描述。在胸部放射线照相术中，间质性肺炎通常表现为双侧双肺底网状或结节状浸润。胸膜积液通常不存在，但已被描述为与丝裂霉素、呋喃妥英、胺碘酮和金盐相关联。

有时，胸部放射图可能是正常的，即使在存在显著症状或肺部生理损伤的情况下也是如此。患有间质性肺炎的患者在肺部功能测试中将通常具有扩散能力降低的限制性缺陷。通常通过支气管镜检和经支气管活检来确认诊断。

免疫检查点抑制剂是用于治疗不同疾病尤其是黑色素瘤和非小细胞肺癌的一类不断发展的药物。它们的作用模式是通过干扰T细胞激活的共抑制途径来激活T细胞，即PD-1(程序性死亡-1)受体与配体PD-L1和PD-L2(程序性死亡配体1和2)轴以及CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)分子。

CTLA-4主要由T细胞表达，并且其与T细胞激活CD28竞争其配体CD80和CD86。因此，CTLA-4与CD80/CD86结合导致T细胞激活受到抑制，因为CD28缺少其激活配体。伊匹单抗和替西木单抗可能靶向CTLA-4，从而导致过度的抗肿瘤应答。

PD-1在T淋巴细胞和B淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞上表达。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合导致T细胞激活和效应子功能降低。纳武单抗和派姆单抗是靶向PD-1以增强针对给定恶性组织的免疫应答的单克隆抗体。

然而，抗CTLA-4和抗PD-1抗体的T细胞刺激效应是导致一般T细胞激活的非特异性效应，从而传播自体免疫疾病作为T细胞激活的副作用，即所谓的免疫相关不良事件。免疫相关不良事件发生在约10％至15％的患者中，其中≥3级的发生率为3％至6％。与通常为自限制性的并且可根据症状进行治疗的免疫相关肝炎或内分泌副作用相比，检查点抑制剂引发的肺部表现通常需要高剂量类固醇治疗。肺部免疫相关不良事件(irAE)发生在约5％的治疗患者中并且表现出10％的死亡率。

检查点抑制剂引发的肺炎(CIP)在临床上表征为呼吸困难、咳嗽和呼吸过速。低氧由淋巴细胞为主型肺泡炎引起，从而导致通过CT扫描观察到的毛玻璃状阴影和实变。组织学发现包括淋巴细胞浸润和嗜酸性聚积。因此，CIP可被定义为淋巴细胞为主型间质疾病，其限于肺部并且主要表现出弥漫性肺泡损伤。

在CIP和其他药源性肺炎的管理中，全身施用类固醇诸如甲泼尼龙是标准疗法。此外，CIP在大多数情况下导致检查点抑制疗法中断，并且类固醇限制检查点抑制剂的治疗效果，从而导致潜在的恶性疾病进展。

因此，需要CIP和其他药源性肺炎中的其他治疗选择，这些治疗选择理想地可消除由检查点抑制剂和其他药物引发的肺泡炎症，而不影响对免疫系统的全身效应。因此，本发明的目的是提供一种针对由VIP的局部施用体现的问题的解决方案。

虽然类固醇的局部施用(吸入)不足以治疗CIP和其他药源性肺炎，但已令人惊讶地观察到，用VIP进行的局部治疗能够缓解这些患者的症状。这是尤其未意料到的，因为只有当吸入的氮氧化物是肺部缺损的原因时，用气溶胶进行治疗通常才被认为是有效的。然而，在本发明的上下文中，全身性物质是药源性肺炎(诸如CIP)的原因，因此局部施用预期不具有任何大的效应。尤其是因为VIP的气溶胶施用不导致VIP的血液水平升高，因此不表现出全身效应。

因此，本发明涉及VIP用于治疗药源性肺炎的用途，特别是涉及VIP用于治疗检查点抑制剂引发的肺炎(CIP)的用途和VIP用于治疗甲氨蝶呤引发的肺炎的用途。

优选的实施方案将VIP作为活性成分，连同药物组合物中的至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起用于治疗药源性肺炎。

此类药物组合物包含作为活性成分的VIP，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。根据本发明建议使用的药物组合物可在常规固体或液体载体或稀释剂以及常规药学制备的佐剂中以本领域已知的合适剂量水平制备。

VIP是可与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐的肽。适用于此类酸加成盐形成的酸的示例为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟乙磺酸、乙烯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸、china酸、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢苯磺酸、苦酸、己二酸、D-邻甲苯基酒石酸、丙醇二酸、a-甲苯酸、(邻、间、对)-甲苯酸、萘胺磺酸以及本领域的技术人员熟知的其他矿物酸或羧酸。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触来制备盐，从而以常规方式产生盐。

在另一个优选的实施方案中，在适用于吸入的药物组合物中提供VIP。

对于吸入，以气溶胶形式引入药物组合物。

在本发明的一个优选的实施方案中，用于雾化的药物组合物是液体。液体药物组合物中VIP的合适浓度在约20μg/ml至200μg/ml的范围内。优选地，液体药物组合物包含35μg/ml至140μg/ml组合物并且特别优选地60μg/ml至80μg/ml组合物的VIP。其中VIP是包含在盐溶液中、具体地包含在NaCl溶液中、更具体地包含在生理NaCl溶液中的液体是优选的。

根据本发明用于治疗药源性肺炎的气溶胶优选地包含足够小以易于吸入的液滴，并且此类液滴具有在约0.5μm至约10μm、优选地约2.0μm至约6.0μm、特别优选地介于约2.8μm和4.5μm之间的范围内的特定直径。

在本发明的另一个优选的实施方案中，用于雾化的药物组合物是固体药物组合物并且以粉末的形式提供，其中VIP以直径为约2.0mm至4.0mm的干燥颗粒的形式使用。固体药物组合物中VIP的合适浓度在约20μg/mg至200μg/mg的范围内。优选地，固体药物组合物包含35μg/mg至140μg/mg组合物并且特别优选地60μg/mg至80μg/mg组合物的VIP。其中VIP包含在具有惰性载体、具体地具有乳糖、更具体地具有乳糖一水合物(例如购自Meggle GroupGmbH(Wasserburg,Germany))的InhaLac 230)的组合物中的颗粒是优选的。颗粒还可包含盐，诸如氯化钠或磷酸钠。

通常，通过雾化，液滴或干燥颗粒微细地分散在载气内。作为合适的载气，可使用惰性气体诸如氦气、氖气或氩气或它们的混合物。然而，优选地，使用容易获得的惰性气体，如氮气(N2)或二氧化碳(CO2)。还可以使用环境空气，由此可减少氧含量。

气溶胶的关于液滴或颗粒直径以及VIP含量的表征可通过本领域技术人员已知的测量装置容易地进行。

在一个优选的实施方案中，通过液体药物组合物在超声网状喷雾器中的雾化来产生气溶胶。尤其优选的喷雾器是由Nebu-Tec(Elsenfeld,Germany)提供的

dose+MN-300/8。然而，另选地，可由可商购获得的满足提供具有限定液滴尺寸的气溶胶的要求的吸入器来产生气溶胶。另选地，VIP可以粉末形式通过干粉吸入器或定量吸入器施用，例如购自AstraZeneca的Turbohaler。

在一个实施方案中，雾化VIP以每天约140μg至560μg范围内的剂量施用于患者。日剂量可作为单剂量施用，或作为合计达日剂量的多剂量施用。优选地，日剂量以三至四个单独的剂量施用。更优选地，日剂量每天给予三至四次，并且过夜休息。在一个优选的实施方案中，雾化VIP以280μg/天的剂量施用，其中合适的剂量每天施用四次，优选地过夜休息。例如，280μg的日剂量可以每天四个剂量的70μg施用，之后是过夜休息周期。

本发明还涉及一种用于治疗患者的对应方法。因此，本发明的另一个目的是提供一种用于治疗患有药源性肺炎，特别是检查点抑制剂引发的肺炎(CIP)或甲氨蝶呤引发的肺炎的患者的方法，该方法包括向患者施用血管活性肠肽(VIP)。

在一个优选的实施方案中，血管活性肠肽作为雾化药物组合物通过吸入施用于患者。优选地，液体药物组合物被雾化以供施用。液体药物组合物中血管活性肠肽的合适浓度在20μg/ml至200μg/ml的范围内。优选地，血管活性肠肽的浓度在35μg/ml至140μg/ml、特别优选地60μg/ml至80μg/ml的范围内。

在另一个优选的实施方案中，粉末被雾化以提供供施用的气溶胶。血管活性肠肽的合适浓度在20μg/mg至200μg/mg的范围内。优选地，血管活性肠肽的浓度在35μg/mg至140μg/mg、特别优选地60μg/mg至80μg/mg的范围内。

优选地，向患者施用140μg至560μg血管活性肠肽的日剂量。

例如，在一项现有技术研究中，患者每天接受50μg合成VIP(Aviptadil；Bachem,Basel,Switzerland)，每天四次，采用吸入方式，使用超声喷雾器(Optineb；Nebu-Tec,Elsenfeld,Germany)，持续28天。在告知患者吸入的细节后，吸入器的技术使用和腹腔注射施用VIP对于所有患者均是可行的，耐受性良好并且没有严重不良事件(参见EP 1 515745B1)。

导致实现本发明的实验和研究清楚地表明，建议的VIP吸入疗法对患者免疫系统没有严重副作用，同时成功抑制CIP中的肺泡炎症。因此，该疗法也可与附加的免疫抑制类固醇疗法联合使用或甚至在附加的免疫抑制类固醇疗法之后使用，以减少或稳定由检查点抑制疗法引发的肺泡炎症。

本发明将在以下实施例中更详细地说明。

实施例1

使用

dose+网状喷雾器MN-300/8和相应的接口管，用COPLEY下一代撞击器(NGI)测试VIP。溶解于0.9％NaCl中的VIP的质量中值空气动力学直径(MMD)为3.3μm至3.5μm/发射颗粒。85.7％的颗粒具有<5μg的直径，并且在口腔件处递送的剂量为测试剂量的90.2％。

实施例2

已在0.9％NaCl溶液中以不同药物浓度(20μg/ml、35μg/ml、50μg/ml、70μg/ml、140μg/ml、200μg/ml、250μg/ml、400μg/ml)测试了VIP。结果显示，相应的生物活性最佳地介于35μg/ml至140μg/ml之间。

实施例3

已在0.9％NaCl溶液中在不同时间点针对增加次数的呼吸循环测试了VIP。肺实质疾病导致肺周边的几何变化，这可使吸入颗粒的沉积最小化。通过使用缓慢而深的吸气进行的特定呼吸使气溶胶颗粒绕过上气道，从而使得它们可沉积在下呼吸道中。长时间的吸气使气溶胶适当地沉降在肺的期望位置中。在气溶胶中的颗粒可被呼出之前，吸气时间的延长和提前的沉降促进吸气沉积。在这些条件下，可以在呼气开始之前沉积几乎100％的递送颗粒。每次治疗介于10分钟至15分钟之间的吸入时间相对于介于2分钟至4分钟之间的短时间吸入是优选的，因为患者可采用更长的呼吸循环。

实施例4

一名采用检查点抑制剂治疗的患者发展成CIP，类固醇治疗导致控制不充分。由于缺少其他批准的治疗选择，用吸入VIP疗法对患者进行超适应症治疗，该疗法以每天4×70μg/ml的剂量(每天280μg，过夜休息)开始。通过该治疗，患者的总体健康得到改善，其肺功能在治疗六个月内正常化并且放射学改变(例如，实变)减少。通过支气管肺泡灌洗测量的肺泡炎症通过调节性T细胞的增加得到抑制。

实施例5

根据当前的指导原则，一名72岁女性被诊断为患有类风湿性关节炎，并且开始采用皮质类固醇(15mg泼尼松龙/天)和甲氨蝶呤(15mg/周)的免疫抑制疗法。

关节受累在一个月内改善并且类固醇剂量逐渐减小。在完成类固醇剂量后不久，患者抱怨呼吸短促和咳嗽。肺功能显示限制性通气缺陷。执行CT扫描显示以肺尖为主的广泛分布的毛玻璃状阴影。

执行支气管镜检，排除潜在的感染(包括细菌培养、流行性感冒PCR、变异流行性感冒、人类偏肺病毒、呼吸道合胞病毒、耶氏肺孢子虫、肺结核)。支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞占优势，并且当与甲氨蝶呤一起培养时，体外肺泡淋巴细胞显示增殖增加。

这些发现得以诊断出甲氨蝶呤引发的肺炎。因为患者经历先前类固醇治疗的副作用，所以用吸入的VIP治疗患者(如上面实施例4中所详述)。吸入VIP最有可能通过干扰由甲氨蝶呤触发的促炎级联而导致临床改善。

Claims (18)

1.血管活性肠肽(VIP)用于治疗药源性肺炎的用途。

2.根据权利要求1所述使用的血管活性肠肽，其中所述药源性肺炎是检查点抑制剂引发的肺炎。

3.根据权利要求1所述使用的血管活性肠肽，其中所述药源性肺炎是甲氨蝶呤引发的肺炎。

4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的血管活性肠肽，其中所述血管活性肠肽以适用于吸入的药物组合物提供。

5.根据权利要求4所述使用的血管活性肠肽，其中所述药物组合物以液体形式提供。

6.根据权利要求5所述使用的血管活性肠肽，其中所述药物组合物中血管活性肠肽的浓度为20μg/ml至200μg/ml，优选地35μg/ml至140μg/ml，特别优选地60μg/ml至80μg/ml。

7.根据权利要求4所述使用的血管活性肠肽，其中所述药物组合物以固体形式提供。

8.根据权利要求7所述使用的血管活性肠肽，其中所述药物组合物中血管活性肠肽的浓度为20μg/mg至200μg/mg，优选地35μg/mg至140μg/mg，特别优选地60μg/mg至80μg/mg。

9.根据权利要求1至8中任一项所述使用的血管活性肠肽，其中日剂量在140μg至560μg血管活性肠肽的范围内。

10.一种用于治疗患有药源性肺炎的患者的方法，包括向所述患者施用血管活性肠肽(VIP)。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药源性肺炎是检查点抑制剂引发的肺炎。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述药源性肺炎是甲氨蝶呤引发的肺炎。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中血管活性肠肽作为雾化药物组合物通过吸入施用于所述患者。

14.根据权利要求13所述的方法，其中液体药物组合物被雾化以供施用。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述液体药物组合物中血管活性肠肽的浓度为20μg/ml至200μg/ml，优选地35μg/ml至140μg/ml，特别优选地60μg/ml至80μg/ml。

16.根据权利要求13所述的方法，其中固体药物组合物被雾化以供施用。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述固体药物组合物中血管活性肠肽的浓度为20μg/mg至200μg/mg，优选地35μg/mg至140μg/mg，特别优选地60μg/mg至80μg/mg。

18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中施用140μg至560μg血管活性肠肽的日剂量。