CH717180B1 - Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) zur Verwendung bei der Behandlung von medikamenteninduzierter Pneumonitis. - Google Patents

Abstract

Die Checkpoint-Inhibitor-induzierte Pneumonitis (CIP) ist klinisch durch Dyspnoe, Husten und Tachypnoe gekennzeichnet. Die Hypoxie resultiert aus einer Lymphozyten-dominierten Alveolitis, die zu Milchglastrübungen und Konsolidierungen im CT-Scan führt. Die histologischen Befunde umfassen lymphozytäre Infiltrate, Granulombildung und eosinophile Ansammlungen. Bei der Behandlung der CIP ist die systemische Gabe von Steroiden wie Methylprednisolon die Standardtherapie. Darüber hinaus führt die CIP in den meisten Fällen zum Abbruch der Checkpoint-Inhibitor-Therapie und die Steroide begrenzen die therapeutische Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren, was zu einer Progression der zugrunde liegenden malignen Erkrankung führt. Daher besteht ein Bedarf an anderen therapeutischen Optionen bei CIP, die idealerweise die durch Checkpoint-Inhibitoren induzierte alveoläre Entzündung aufheben könnten, ohne die systemische Wirkung auf das Immunsystem zu beeinträchtigen. Der Schwerpunkt der vorliegenden Erfindung ist es, eine Lösung für dieses Problem durch die lokale Anwendung von VIP (vasoaktives intestinales Peptid, ein Peptid aus 28 Aminosäuren) zu liefern. Ein Medikament zur inhalativen VIP-Therapie ist unter dem Namen Aviptadil im Handel erhältlich.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf vasoaktives intestinales Peptid (VIP) zur Verwendung bei der Behandlung von medikamenteninduzierter Pneumonitis. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf VIP zur Verwendung bei der Behandlung von Checkpoint-Inhibitor-bedingter pulmonaler Pneumonitis (CIP) und Methotrexat-induzierter Pneumonitis.

[0002] Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) ist ein Polypeptid mit 28 Aminosäuren. VIP ist ein Neurotransmitter, der in einer Vielzahl von Geweben weit verbreitet ist und verschiedene Wirkungen auf das kardiovaskuläre System, die Bauchspeicheldrüse, den Verdauungstrakt, das Atmungssystem und das urologische System ausübt. Seinen Namen erhielt das Polypeptid aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung, die den intestinalen Blutfluss modifiziert. Der INN für das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) mit 28 Aminosäuren lautet „Aviptadil“. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die inhalative VIP-Therapie ist unter diesem Namen „Aviptadil“ von der Advita Lifescience GmbH, Denzlingen, Deutschland, im Handel erhältlich. Das VIP ist von der Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, erhältlich. Die Aminosäuresequenz von VIP ist in der UniProtKB-Datenbank unter P01282 verfügbar (https://www.uniprot.org/uniprot/ P01282).

[0003] Die WO 2015/104596 betrifft ein vasoaktives intestinales Peptid und seine Verwendung zum Ausschalten und/oder Verhindern schädlicher und anhaltender Entzündungen bei Autoimmun- und atopischen Erkrankungen.

[0004] Die EP 2152741 B1 offenbart Peptide mit verbesserten Eigenschaften, die die biologische Aktivität vasoaktiver intestinaler Peptide aufweisen, und deren Verwendung zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD), zystischer Fibrose und allergischer Lungenerkrankungen.

[0005] Die WO 03/061680 lehrt die Verwendung von Verbindungen mit der biologischen Aktivität von vasoaktivem intestinalem Peptid zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.

[0006] Die EP 1 515 745 B1 betrifft die Verwendung von VIP und VIP-ähnlichen Peptiden zur Behandlung von Sarkoidose. Sarkoidose ist eine Systemerkrankung, bei der ein auslösender Faktor nicht bekannt ist und die histologisch durch epitheloide Granulome definiert ist, deren Bildung nicht als allgemeines Merkmal der CIP angesehen wird. Für die Sarkoidose konnte gezeigt werden, dass die Inhalation von aerosoliertem VIP zu einer Verminderung der TNF-Freisetzung und einer Erhöhung der regulatorischen T-Zellen führt, was eine symptomatische Linderung zur Folge hat (Prasse A. et al.; Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010; 182: 540-548).

[0007] Interstitielle Pneumonitis/Fibrose ist die häufigste klinische Manifestation im Zusammenhang mit medikamenteninduzierten Lungenschäden. Viele Chemotherapie-Medikamente gegen Krebs können interstitielle Pneumonitis/Fibrose verursachen, während einige nicht-cytotoxische Medikamente ebenfalls damit in Verbindung gebracht wurden. Die klinischen Symptome beginnen meist schleichend und entwickeln sich über Wochen bis Monate mit unproduktivem Husten, Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, Unwohlsein und Gewichtsverlust. Bibasilar endinspiratorische Rasselgeräusche werden häufig bei der Untersuchung beobachtet. Es gibt akutere Formen dieses Syndroms, die innerhalb von Stunden bis Tagen nach der Exposition gegenüber den auslösenden Substanzen auftreten.

[0008] Dieses Syndrom der akuten Pneumonitis ist typischerweise mit Nitroso-Harnstoffen, Cyclophosphamid und der Mitomycin/Vinca-Alkaloid-Kombination assoziiert. Es ist auch mit Methotrexat, Amiodaron und Biologika beschrieben worden. Im Röntgenbild der Brust manifestiert sich die interstitielle Pneumonitis häufig als bilaterale bibasilare retikuläre oder noduläre Infiltrate. Pleuraergüsse sind häufig nicht vorhanden, wurden aber in Verbindung mit Mitomycin, Nitrofurantoin, Amiodaron und Goldsalzen beschrieben.

[0009] Gelegentlich kann die Röntgenaufnahme des Brustkorbs normal sein, selbst bei Vorliegen signifikanter Symptome oder pulmonalphysiologischer Beeinträchtigung. Patienten mit interstitieller Pneumonitis haben in der Regel eine einschränkende Schädigung mit einer verminderten Diffusionskapazität bei Lungenfunktionstests. Die Diagnose wird oft durch Bronchoskopie und transbronchiale Biopsie bestätigt.

[0010] Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind eine sich entwickelnde Klasse von Medikamenten, die zur Therapie verschiedener Erkrankungen, insbesondere des Melanoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, eingesetzt werden. Ihre Wirkungsweise ist eine T-Zell-Aktivierung durch Eingriff in koinhibitorische Wege der T-Zell-Aktivierung, nämlich die PD-1 (programmed death-1)-Rezeptor- und Liganden PD-L1 und PD-L2 (programmed death-Liganden 1 und 2)-Achse und das CTLA-4 (cytotoxische T-Lymphocyten-Antigen-4)-Molekül.

[0011] CTLA-4 wird hauptsächlich von T-Zellen exprimiert und konkurriert mit dem T-Zellaktivierenden CD28 um dessen Liganden CD80 und CD86. Daher führt die Bindung von CTLA-4 an CD80/CD86 zu einer abgemilderten T-Zell-Aktivierung, da CD28 sein(e) aktivierende(r) Ligand(en) fehlt. CTLA-4 kann durch Ipilimumab und Tremelimumab angegriffen werden, was zu einer übertriebenen Anti-Tumor-Antwort führt.

[0012] PD-1 wird auf T- und B-Lymphocyten, natürlichen Killerzellen und dendritischen Zellen exprimiert. Die Bindung von PD-1 durch seine Liganden PD-L1 und PD-L2 führt zu einer reduzierten T-Zell-Aktivierung und Effektorfunktion. Nivolumab und Pembrolizumab sind monoklonale Antikörper, die gegen PD-1 gerichtet sind, um die Immunantwort gegen ein bestimmtes malignes Gewebe zu verstärken.

[0013] Die T-Zell-stimulierende Wirkung von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörpern ist jedoch ein unspezifischer Effekt, der zu einer allgemeinen T-Zell-Aktivierung führt und damit Autoimmunerkrankungen als Nebenwirkung der T-Zell-Aktivierung, sogenannte immunbedingte Nebenwirkungen, fördert. Immunbedingte Nebenwirkungen treten bei ca. 10-15% der Patienten auf, wobei die Inzidenz von ≥ Grad 3 bei 3-6% liegt. Im Gegensatz zu immunbedingten Hepatitiden oder endokrinen Nebenwirkungen, die oft selbstlimitierend sind und symptomatisch behandelt werden können, erfordern Checkpoint-Inhibitor-induzierte pulmonale Manifestationen oft eine Therapie mit hoch dosierten Steroiden. Pulmonale immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs) treten bei ca. 5% der behandelten Patienten auf und weisen eine Mortalität von 10% auf.

[0014] Die Checkpoint-Inhibitor-induzierte Pneumonitis (CIP) ist klinisch durch Dyspnoe, Husten und Tachypnoe gekennzeichnet. Die Hypoxie resultiert aus einer Lymphocyten-dominierten Alveolitis, die zu Milchglastrübungen und Konsolidierungen im CT-Scan führt. Histologische Befunde umfassen lymphocytäre Infiltrate und eosinophile Ansammlungen. Daher kann die CIP als eine lymphocytendominierte interstitielle Erkrankung definiert werden, die auf die Lunge beschränkt ist und hauptsächlich eine diffuse Alveolarschädigung aufweist.

[0015] Bei der Behandlung von CIP und anderen medikamenteninduzierten Pneumonitis ist die systemische Gabe von Steroiden wie Methylprednisolon die Standardtherapie. Darüber hinaus führt die CIP in den meisten Fällen zum Abbruch der Checkpoint-Inhibitor-Therapie und die Steroide begrenzen die therapeutische Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren, was zu einem Fortschreiten der zugrunde liegenden malignen Erkrankung führt.

[0016] Daher besteht ein Bedarf an anderen therapeutischen Optionen bei CIP und anderer medikamenteninduzierter Pneumonitis, die idealerweise die durch Checkpoint-Inhibitoren und andere Medikamente induzierte alveoläre Entzündung aufheben könnten, ohne die systemische Wirkung auf das Immunsystem zu beeinträchtigen. Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Lösung für dieses Problem bereitzustellen, die durch die topische Verabreichung von VIP verkörpert wird.

[0017] Obwohl die topische Verabreichung von Steroiden (inhalativ) nicht ausreicht, um CIP und andere medikamenteninduzierte Pneumonitis zu behandeln, wurde überraschenderweise beobachtet, dass eine topische Behandlung mit VIP in der Lage ist, diesen Patienten Linderung zu verschaffen. Dies ist besonders unerwartet, da die Behandlung mit Aerosolen normalerweise nur dann als wirksam angesehen wird, wenn inhalierte Noxen die Ursache für die pulmonalen Defekte sind. Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist jedoch eine systemische Substanz die Ursache für die medikamenteninduzierte Pneumonitis (wie CIP), so dass von der topischen Verabreichung keine große Wirkung zu erwarten ist, zumal die Aerosolverabreichung von VIP nicht zu einem erhöhten Blutspiegel von VIP führt und somit keine systemische Wirkung zeigt.

[0018] Daher betrifft die vorliegende Erfindung VIP zur Verwendung bei der Behandlung von Medikamenten-induzierter Pneumonitis, insbesondere auf VIP zur Verwendung bei der Behandlung von Checkpoint-Inhibitor-induzierter Pneumonitis (CIP) und VIP zur Verwendung bei der Behandlung von Methotrexat-induzierter Pneumonitis.

[0019] Bevorzugte Ausführungsformen beziehen sich auf VIP als Wirkstoff, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten und/oder Verdünnungsmittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Medikamenten-induzierter Pneumonitis.

[0020] Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen VIP als Wirkstoff zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Farbstoff, Süßstoff, Geschmacksstoff, Konservierungsmittel oder dergleichen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einem herkömmlichen festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel und einem herkömmlichen pharmazeutisch hergestellten Hilfsstoff in geeigneter Dosierung, wie auf dem Fachgebiet bekannt zubereitet werden.

[0021] VIP ist ein Peptid, das mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch verträgliche Salze bilden kann. Beispiele für geeignete Säuren für eine solche Säureadditionssalzbildung sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Propionsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, salpetrige Säure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Mandelsäure, o-Methylmandelsäure, Wasserstoffbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, D-o-Tolylweinsäure, Weinsäure, α-Toluylsäure, (o, m, p)-Toluylsäure, Naphthylaminsulfonsäure und andere dem Fachmann bekannte Mineral- oder Carbonsäuren. Die Salze werden durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um ein Salz auf herkömmliche Weise zu erzeugen.

[0022] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird VIP in einer zur Inhalation geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.

[0023] Zur Inhalation wird die pharmazeutische Zusammensetzung in eine Aerosolform gebracht.

[0024] In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung zur Aerosolisierung eine Flüssigkeit. Geeignete Konzentrationen von VIP in der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung reichen von etwa 20 µg/ml bis 200 µg/ml. Bevorzugt enthält die flüssige pharmazeutische Zusammensetzung VIP in einer Konzentration von 35 µg/ml bis 140 µg/ml und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 60 µg/ml bis 80 µg/ml. Bevorzugt sind Flüssigkeiten, in denen das VIP in einer Salzlösung, insbesondere in einer NaCI-Lösung, besonders bevorzugt in einer physiologischen NaCI-Lösung, enthalten ist.

[0025] Das Aerosol, das gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von medikamenteninduzierter Pneumonitis verwendet wird, umfasst bevorzugt Tröpfchen, die klein genug sind, um leicht eingeatmet zu werden, und solche Flüssigkeitströpfchen haben einen bestimmten Durchmesser, der im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 µm, bevorzugt von etwa 2,0 bis etwa 6,0 µm und besonders bevorzugt zwischen etwa 2,8 und 4,5 µm liegt.

[0026] In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung zur Aerosolisierung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung und wird als Pulver bereitgestellt, wobei das VIP in Form von trockenen Partikeln verwendet wird, die einen Durchmesser von etwa 2,0 bis 4,0 µm aufweisen. Geeignete Konzentrationen von VIP in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung reichen von etwa 20 µg/mg bis 200 µg/mg. Bevorzugt umfasst die feste pharmazeutische Zusammensetzung VIP eine Zusammensetzung von 35 µg/mg bis 140 µg/mg und besonders bevorzugt eine Zusammensetzung von 60 µg/mg bis 80 µg/mg. Bevorzugt sind Partikel, in denen das VIP in einer Zusammensetzung mit einem inerten Träger, insbesondere mit Lactose, besonders bevorzugt mit Lactose-Monohydrat (z.B. InhaLac 230 von Meggle Group GmbH, Wasserburg, Deutschland) enthalten ist. Die Partikel können auch Salze wie Natriumchlorid oder Natriumphosphate enthalten.

[0027] Üblicherweise werden bei der Aerosolisierung die Flüssigkeitstropfen oder trockenen Partikel in einem Trägergas fein dispergiert. Als geeignetes Trägergas können Inertgase wie Helium, Neon oder Argon oder Mischungen davon verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch leicht verfügbare Inertgase wie Stickstoff (N2) oder Kohlendioxid (CO2) verwendet. Es ist auch möglich, Umgebungsluft zu verwenden, wobei der Sauerstoffgehalt reduziert sein kann.

[0028] Die Charakterisierung des Aerosols hinsichtlich Tröpfchen- bzw. Partikeldurchmesser und VIP-Gehalt kann mit dem Fachmann bekannten Messgeräten leicht durchgeführt werden.

[0029] In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Aerosol durch Aerosolisierung der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Ultraschallvernebler mit Netz erzeugt. Ein besonders bevorzugter Vernebler ist der M-neb<®>dose+ MN-300/8 der Firma Nebu-Tec, Elsenfeld, Deutschland. Alternativ kann das Aerosol aber auch durch handelsübliche Inhalatoren erzeugt werden, die die Anforderung erfüllen, ein Aerosol mit der definierten Tröpfchengröße zu liefern. Alternativ kann das VIP in Pulverform mit einem Trockenpulverinhalator oder Dosieraerosol, z.B. dem Turbohaler von AstraZeneca, verabreicht werden.

[0030] In einer Ausführungsform wird aerosolisiertes VIP einem Patienten in Dosen von etwa 140 µg bis 560 µg pro Tag verabreicht. Die Tagesdosis kann als Einzeldosis oder als mehrere Dosen, die sich zur Tagesdosis addieren, verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Tagesdosis in drei bis vier separaten Dosen verabreicht. Noch bevorzugter wird die Tagesdosis drei- bis viermal pro Tag mit einer Pause über Nacht verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird aerosolisiertes VIP in einer Dosis von 280 µg pro Tag verabreicht, wobei geeignete Dosen viermal pro Tag, vorzugsweise mit einer Pause über Nacht, verabreicht werden. So kann eine Tagesdosis von 280 µg zum Beispiel als vier Dosen von 70 µg pro Tag verabreicht werden, gefoigt von einer Ruhepause über Nacht.

[0031] Bevorzugten wird das vasoaktive intestinale Peptid dem Patienten als aerosolisierte pharmazeutische Zusammensetzung durch Inhalation verabreicht. Bevorzugt wird eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung aerosolisiert. Eine geeignete Konzentration an vasoaktivem intestinalem Peptid in der flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung liegt im Bereich von 20 µg/ml bis 200 µg/ml. Bevorzugt liegt die Konzentration des vasoaktiven intestinalen Peptids im Bereich von 35 µg/ml bis 140 µg/ml, besonders bevorzugt im Bereich von 60 µg/ml bis 80 µg/ml.

[0032] Bevorzugten wird ein Pulver aerosoliert, um das Aerosol zur Verabreichung bereitzustellen. Geeignete Konzentrationen des vasoaktiven intestinalen Peptids reichen von 20 µg/mg bis 200 µg/mg. Bevorzugt liegt die Konzentration an vasoaktivem Intestinalen Peptid im Bereich von 35 µg/mg bis 140 µg/mg, besonders bevorzugt im Bereich von 60 µg/mg bis 80 µg/mg.

[0033] Vorzugsweise wird dem Patienten eine Tagesdosis von 140 µg bis 560 µg vasoaktives intestinales Peptid verabreicht.

[0034] In einer Studie aus dem Stand der Technik erhielten die Patienten z.B. viermal täglich 50 µg synthetisches VIP (Aviptadil; Bachem, Basel, Schweiz) durch Inhalation mit Hilfe eines Ultraschallverneblers (Optineb; Nebu-Tec, Elsenfeld, Deutschland) über 28 Tage. Nach Einweisung der Patienten in die Details der Inhalation war die technische Anwendung des Inhalators und die p.i.-Gabe von VIP für alle Patienten durchführbar und wurde ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gut vertragen (vgl. die EP 1 515 745 B1).

[0035] Die Experimente und Studien, die zur vorliegenden Erfindung geführt haben, zeigen deutlich, dass die vorgeschlagene Therapie der VIP-Inhalation keine schweren Nebenwirkungen auf das Immunsystem des Patienten hat und gleichzeitig die alveoläre Entzündung bei CIP erfolgreich dämpft. Diese Therapie kann daher auch in Kombination mit oder sogar nach einer zusätzlichen immunsuppressiven Steroidtherapie eingesetzt werden, um eine durch die Checkpoint-Inhibitor-Therapie induzierte alveoläre Entzündung zu vermindern oder zu stabilisieren.

[0036] Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

[0037] Unter Verwendung des M-neb<®>dose+ Mesh-Zerstäubers MN-300/8 und dem entsprechenden Mundstück wurde VIP mit dem COPLEY next generation impactor (NGI) getestet. Der massenmediane aerodynamische Durchmesser (MMD) von VIP, gelöst in 0,9% NaCI, betrug 3,3 - 3,5 µm pro emittiertem Partikel. 85,7 % der Partikel hatten einen Durchmesser < 5 µg und die am Mundstück abgegebene Dosis betrug 90,2 % der getesteten Dosen.

Beispiel 2

[0038] VIP wurde in verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen (20 µg/ml, 35 µg/ml, 50 µg/ml, 70 µg/ml, 140 µg/ml, 200 µg/ml, 250 µg/ml, 400 µg/ml) in 0,9% NaCI-Lösung getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass die jeweilige biologische Aktivität zwischen 35 µg/ml - 140 µg/ml am besten ist.

Beispiel 3

[0039] VIP wurde in 0,9%iger NaCI-Lösung zu verschiedenen Zeitpunkten über eine zunehmende Anzahl von Atemzyklen getestet. Erkrankungen des Lungenparenchyms führen zu geometrischen Veränderungen in der Lungenperipherie, die die Ablagerung von eingeatmeten Partikeln minimieren können. Die gezielte Atmung unter Verwendung einer langsamen und tiefen Inspiration ermöglicht es den Aerosolpartikeln, die oberen Atemwege zu umgehen, so dass sie für eine Ablagerung in den unteren Atemwegen verfügbar sind. Die verlängerte Inspiration ermöglicht eine geeignete Ablagerung der Aerosole an der gewünschten Stelle in der Lunge. Die Verlängerung der Inspirationszeit und das fortgeschrittene Absetzen fördert die inspiratorische Ablagerung, bevor die Partikel im Aerosol ausgeatmet werden können. Unter diesen Bedingungen ist es möglich, dass sich nahezu 100 % der zugeführten Partikel vor Beginn der Ausatmung absetzen. Inhalationszeiten zwischen 10 Min. bis 15 Min. sind gegenüber kurzen Inhalationszeiten zwischen 2-4 Min. pro Behandlung vorzuziehen, da die Patienten längere Atemzyklen einlegen können.

Beispiel 4

[0040] Ein Patient, der mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurde, entwickelte eine CIP und die Steroidbehandlung führte zu einer unzureichenden Kontrolle. In Ermangelung anderer zugelassener Therapieoptionen wurde der Patient off-label mit einer inhalativen VIP-Therapie behandelt, die mit einer Dosis von 4 x 70 µg/ml pro Tag (280 µg pro Tag mit Pause über Nacht) eingeleitet wurde. Mit dieser Behandlung verbesserte sich der Allgemeinzustand des Patienten, seine Lungenfunktion normalisierte sich innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung und die radiologischen Veränderungen (z.B. Konsolidierungen) gingen zurück. Die anhand der bronchoalveolären Lavage gemessene alveoläre Entzündung wurde durch einen Anstieg regulatorischer T-Zellen gedämpft.

Beispiel 5

[0041] Bei einer 72-jährigen Frau wurde eine rheumatoide Arthritis nach den aktuellen Leitlinien diagnostiziert und eine immunsuppressive Therapie mit Corticosteroid (15 mg Prednisolon/Tag) und Methotrexat (15 mg/ Woche) begonnen.

[0042] Die Gelenkbeteiligung verbesserte sich innerhalb eines Monats und die Steroiddosis wurde reduziert. Kurz nach Beendigung der Steroiddosis klagte die Patientin über Kurzatmigkeit und Husten. Die Lungenfunktion zeigte eine restriktive Ventilationsstörung. Ein durchgeführter CT-Scan zeigte weit verbreitete Milchglastrübungen mit einer apikalen Dominanz.

[0043] Es wurde eine Bronchoskopie durchgeführt, die eine zugrunde liegende Infektion ausschloss (einschließlich Bakterienkultur, PCR für Influenza, Parainfluenza, humane Metapneumonieviren, respiratorisches Syncytialvirus, Pneumocystis jirovecii, Tuberkulose). Die bronchoalaveoläre Lavage zeigte eine Lymphocyten-Dominanz und ex vivo zeigten alveoläre Lymphocyten eine erhöhte Proliferation, wenn sie mit Methotrexat kultiviert wurden.

[0044] Diese Befunde erlauben die Diagnose einer Methotrexat-induzierten Pneumonitis. Da die Patientin bei vorangegangener Steroidbehandlung unter den Nebenwirkungen litt, wurde die Patientin mit inhaliertem VIP behandelt (wie in Beispiel 4 oben genauer dargestellt). Die Inhalation von VIP führte zu einer klinischen Besserung, höchstwahrscheinlich durch Interferenz mit der durch Methotrexat ausgelösten proinflammatorischen Kaskade.

Claims (1)

1. Vasoaktives intestinales Peptid, VIP, zur Verwendung bei der Behandlung von medikamentös induzierter Pneumonitis.