CN114133388A - 一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型1‑(稠芳基)‑吡咯[2,3‑c]吡啶衍生物，以及由4‑(芳香炔基)吡啶‑3‑胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1‑(稠芳基)‑吡咯[2,3‑c]吡啶衍生物的合成方法；该方法使用两个中间炔烃交叉环化一步构建五元吡咯环和六元苯环，得到通过C‑N键连接的1‑(稠芳基)‑吡咯[2,3‑c]吡啶衍生物，该方法既克服了吡咯并吡啶和N‑稠芳基部分需要预官能团化的困难，又避免了过多废物的产生，具有优异的原子和步骤经济性。
Description
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物及其合成方法。
【背景技术】
1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物是具含有吡咯环和吡啶环的联芳基骨架的活性化合物，联芳基化合物具有丰富的生物活性，比如抑制炎症，治疗糖尿病，拮抗特殊受体以及治疗通风病等，作为含有多个杂环的联芳基化合物，1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物在化学、生物和药物方面有着巨大的应用潜力，但是，1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物还没有被报道。
联芳基类化合物的合成方法主要集中于两种不同芳基的偶联，但是该方法面临着原料合成困难，需要预官能团化等问题，由于其合成方法受限，难以实现其结构多样性的合成。作为具有更加结构复杂的联芳基类化合物，1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成具有更大的挑战，目前尚无该类化合物的合成方法。
【参考文献：(a)P.R.Melvin,A.Nova,D.Balcells,W.Dai,N.Hazari,D.P.Hruszkewycz,H.P.Shah and M.T.Tudge,ACS Catal.,2015,5,3680-3688；(b)A.Tlahuext-Aca,S.Y.Lee,S.Sakamoto and J.F.Hartwig,ACS Catal.,2021,11, 1430–1434；(c)D.Shen,Y.Xu and S.L.Shi,J.Am.Chem.Soc.,2019,141, 14938–14945；(d)C.Gerleve and A.Studer,Angew.Chem.,Int.Ed.,2020,59, 15468；】
基于这一背景，设计具有不同稠芳基取代的1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物以及开发一种合成1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的有效方法，对于 1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物骨架药物和材料的合成及应用研究具有非常重要的意义和实际应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是设计具有不同稠芳基取代的1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物以及开发一种在惰性气体氛围下，以4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物为原料，在碘化亚铜催化下高转化率地合成1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物，所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物具有以下结构式(c)：
所述结构式中，R1是苯基、噻吩基中的一种，R2是取代的苯基、吡啶基中的一种；与N原子相连的稠芳基是苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘基中的一种。
一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，所述含1-(稠芳基)- 吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的制备原料包括：4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔类化合物。
所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺化合物选自4-苯乙炔基吡啶-3-胺、4-(2- 噻吩基乙炔基)吡啶-3-胺中的一种。
所述邻乙酰基芳香炔烃化合物选自1-乙酰基-3-(苯乙炔基)噻吩，1-乙酰基 -3-(苯乙炔基)呋喃，2-(4-甲基苯乙炔基)苯乙酮，1-乙酰基-3-(3-吡啶乙炔基) 噻吩中的一种。
优选的，一种由碘化亚铜催化4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，包含以下步骤：
4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物a、邻乙酰基芳香炔化合物b，碘化亚铜、碳酸铯置于反应容器中，在惰性气体氛围下，加入溶剂混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得到1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物c；
所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.10～0.30):(1.0～4.0)。
优选的，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:(1.1～1.4):(0.10～0.25):(1.0～3.0)。
更优选的，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:1.2:(0.10～0.20):2。
所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、高氟叔丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。
所述反应的温度为60-120℃，优选的，所述反应的温度为100℃。
所述反应的时间为12-36h，优选的，所述反应的时间为20～24h。
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了本发明提供了一种新型1-(稠芳基)-吡咯 [2,3-c]吡啶衍生物，以及由4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法；该方法使用两个中间炔烃交叉环化一步构建五元吡咯环和六元苯环，得到通过C-N 键连接的1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物，该方法既克服了吡咯并吡啶和 N-稠芳基部分需要预官能团化的困难，又避免了过多废物的产生，具有优异的原子和步骤经济性。
【附图简要说明】
图1为制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的反应式。
图2为制备5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的1H NMR图。
图3为制备5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的13C NMR图。
图4为制备2-苯基-1-(3-(对甲苯基萘基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶的1H NMR 图。
图5为制备2-苯基-1-(3-(对甲苯基萘基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶的13C NMR 图。
图6为制备5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并呋喃的1H NMR图。
图7为制备5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并呋喃的13C NMR图。
图8为制备5-(3-吡啶基)-7-(2-(2-噻吩基)-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的1H NMR图。
图9为制备5-(3-吡啶基)-7-(2-(2-噻吩基)-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的13C NMR图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物，所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物具有以下结构式：
在一种实施方式中，所述结构式中，R1是苯基、噻吩基中的一种，R2是取代的苯基、吡啶基中的一种；与N原子相连的稠芳基是苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘基中的一种。
在一种实施方式中，一种由4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的制备原料包括：4-(芳香炔基)吡啶 -3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物。
在一种实施方式中，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺化合物选自4-苯乙炔基吡啶-3-胺、4-(2-噻吩基乙炔基)吡啶-3-胺中的一种。
在一种实施方式中，所述邻乙酰基芳香炔烃化合物选自1-乙酰基-3-(苯乙炔基)噻吩，1-乙酰基-3-(苯乙炔基)呋喃，2-(4-甲基苯乙炔基)苯乙酮，1-乙酰基-3-(3-吡啶乙炔基)噻吩中的一种。
在一种实施方式中，优选的，一种由碘化亚铜催化4-(芳香炔基)吡啶 -3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c] 吡啶衍生物的合成方法，包含以下步骤：
4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物a、邻乙酰基芳香炔化合物b，碘化亚铜、碳酸铯置于反应容器中，在惰性气体氛围下，加入溶剂混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得到1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物c；
所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.10～0.30):(1.0～4.0)。
优选的，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:(1.1～1.4):(0.10～0.25):(1.0～3.0)。
更优选的，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:1.2:(0.10～0.20):2。
所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、高氟叔丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。
所述反应的温度为60-120℃，优选的，所述反应的温度为100℃。
所述反应的时间为12-36h，优选的，所述反应的时间为20～24h。
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了本发明提供了一种新型1-(稠芳基)-吡咯 [2,3-c]吡啶衍生物，以及由4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物交叉环化制备1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法；该方法使用两个中间炔烃交叉环化一步构建五元吡咯环和六元苯环，得到通过C-N 键连接的1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物，该方法既克服了吡咯并吡啶和 N-稠芳基部分需要预官能团化的困难，又避免了过多废物的产生，具有优异的原子和步骤经济性。
本反应的实现可能通过以下途径实现：
下面是具体的合成例。
合成例1
如图1所示，
5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-苯乙炔基吡啶-3-胺、0.24mmol 1-乙酰基 -3-(苯乙炔基)噻吩、10mol％碘化亚铜、2.0当量碳酸铯，1.0mL六氟异丙醇。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.64(s,1H), 7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.46–7.39(m,4H),7.38–7.32(m,3H),7.24–7.17(m,3H),6.90(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.3,142.1,139.9, 138.9,137.2,134.1,133.4,132.4,131.3,128.8,128.4,128.3,128.1,127.6,127.2, 124.5,124.0,122.1,103.0.HRMS(EI)m/z:[M]+calcd for C27H18N2S 402.1191； found 402.1193.
合成例2
2-苯基-1-(3-(对甲苯基萘基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶的合成
在反应器中加入0.2mmol 4-苯乙炔基吡啶-3-胺、0.24mmol 2-(4-甲基苯乙炔基)苯乙酮、10mol％碘化亚铜、2.0当量碳酸铯，1.0mL六氟异丙醇。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85％。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.42–8.24(m,2H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H), 7.65(s,1H),7.58–7.44(m,3H),7.37(s,2H),7.30(d,J＝6.7Hz,2H),7.26–7.20 (m,2H),7.20–7.09(m,3H),6.94(s,1H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ145.5,139.6,138.2,137.7,136.7,134.6,134.4,134.3,133.0,131.3, 129.8,129.6,128.6,128.5,128.3,128.3,127.2,127.1,127.0,126.5,126.4,122.8, 114.7,102.3,21.0.HRMS(EI)m/z:[M]+calcd for C30H22N2 410.1783；found 410.1785.
合成例3
5-苯基-7-(2-苯基-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并呋喃的合成在反应器中加入0.2mmol 4-苯乙炔基吡啶-3-胺、0.24mmol 1-乙酰基-3-(苯乙炔基)呋喃、10mol％碘化亚铜、2.0当量碳酸铯，1.0mL六氟异丙醇。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85％。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.41–8.32(m,1H),7.84(s,1H),7.65–7.60(m,1H),7.53(s,1H),7.48–7.44(m,2H),7.44–7.38(m,3H),7.37–7.31(m,3H),7.29–7.21 (m,3H),6.95–6.81(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,146.3,144.6, 140.2,139.9,137.3,135.6,134.1,133.4,131.4,130.0,128.8,128.6,128.3,128.2, 127.3,127.3,123.4,121.9,119.7,114.8,107.2,103.0.HRMS(EI)m/z:[M]+calcd for C27H18N2O 386.1419；found 386.1418.
合成例4
5-(3-吡啶基)-7-(2-(2-噻吩基)-1H-1-吡咯[2,3-c]吡啶基)苯并噻吩的合成在反应器中加入0.2mmol 4-(2-噻吩基乙炔基)吡啶-3-胺、0.24mmol 1-乙酰基-3-(3-吡啶基)噻吩、10mol％碘化亚铜、2.0当量碳酸铯，1.0mL六氟异丙醇。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌24h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.80–8.20(m,3H),8.16–8.13(m,1H), 7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.70–7.55(m,1H),7.50–7.47(m,3H),7.35(s,1H),7.17(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.03(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.95–6.93(m,1H),6.90(s, 1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.7,148.2,142.2,139.9,139.1,135.6, 134.4,133.1,132.7,131.4,129.5,129.5,128.8,128.3,127.1,125.8,125.7,124.4, 123.6,123.6,122.5,102.2.HRMS(EI)m/z:[M]+calcd for C24H15N3S2 409.0707； found 409.0710。
Claims (10)
1.一种1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物，所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物具有以下结构式(c)：
所述结构式中，R1是苯基、噻吩基中的一种，R2是取代的苯基、吡啶基中的一种；与N原子相连的稠芳基是苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘基中的一种。
2.一种如权利要求1所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的制备原料包括：4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物和邻乙酰基芳香炔化合物。
3.如权利要求2所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺化合物选自4-苯乙炔基吡啶-3-胺、4-(2-噻吩基乙炔基)吡啶-3-胺中的一种。
4.如权利要求2所述邻乙酰基芳香炔烃化合物选自1-乙酰基-3-(苯乙炔基)噻吩，1-乙酰基-3-(苯乙炔基)呋喃，2-(4-甲基苯乙炔基)苯乙酮，1-乙酰基-3-(3-吡啶乙炔基)噻吩中的一种。
5.如权利要求2所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，包含以下步骤：
4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物a、邻乙酰基芳香炔化合物b，碘化亚铜、碳酸铯置于反应容器中，在惰性气体氛围下，加入溶剂混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得到1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物c；
6.如权利要求5所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述4-(芳香炔基)吡啶-3-胺类化合物、邻乙酰基芳香炔化合物、碘化亚铜、碳酸铯之间的摩尔比为1:(1.0～1.5):(0.10～0.30):(1.0～4.0)。
7.如权利要求5所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、高氟叔丁醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。
8.如权利要求5所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为60～120℃。
9.如权利要求5所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为12～36h。
10.如权利要求5所述1-(稠芳基)-吡咯[2,3-c]吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
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|---|---|---|---|---|
| CN115304495A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-11-08 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种菲衍生物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744348A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-07-01 | 华侨大学 | 多取代吡啶衍生物及其制备方法 |
| CN107987006A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-04 | 华润赛科药业有限责任公司 | 吲哚类或氮杂吲哚类衍生物、其制备方法和应用 |
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| CN115304495A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-11-08 | 北京八亿时空液晶科技股份有限公司 | 一种菲衍生物及其应用 |
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