CN114105755A - 一种2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲氧基‑6‑甲基苯甲酸的制备方法，所述方法包括：将原料2,3‑二甲基苯甲醚、铜盐、过硫酸钾、配体和反应溶剂投入反应容器中，搅拌升温至50～100℃反应0.25～10h，然后将反应体系冷却至室温，加入氨基磺酸、次氯酸钠，搅拌反应0.5～10h，之后反应液经后处理，得到产物2‑甲氧基‑6‑甲基苯甲酸；本发明使用的铜盐量小，成本低廉，环境友好，同时反应过程简单，后处理方便，反应效率高，具有工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的新方法。
背景技术
2-甲氧基-6-甲基苯甲酸是农药杀虫剂苯菌酮的重要中间体，现有制备2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的方法主要包括以下三种：
方法一如下(参考文献：Samir Kumar Mandal,Subhas Chandra Roy,Titanocene(III)chloride mediated radical-induced synthesis of 3,4-Dihydroisocoumarins:synthesis of hydrangenol,phyllodulcin,macrophyllol and hunberginol G,Tetrahedron,2008:11050-11057)：以2-羟基-6-甲基苯甲醛为原料，加入1.2当量碳酸钾和1.5当量碘甲烷，以乙腈为溶剂，在回流温度下反应，反应得到中间体2-甲氧基-6-甲基苯甲醛，再以2-甲氧基-6-甲基苯甲醛为原料，加入氧化银和氢氧化钠水溶液，以水为溶剂，在回流温度下反应，反应得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。其反应方程式如下所示：
方法二如下(参考文献：Annamalai Senthilmurugan,Indrapal Singh Aidhen,Synthesis of(+)-Varitriol Analogues via Novel and Versatile Building BlocksBased on Julia Olefination,Eur.J.Org.Chem,2010,555-564.)：以2,3-二甲基苯甲醚为原料，加入1当量五水硫酸铜和3当量过硫酸钾，在90℃反应，反应得到中间体2-甲氧基-6-甲基苯甲醛。再以2-甲氧基-6-甲基苯甲醛为原料，加入0.05当量溴化亚铜和1当量70％过氧化氢叔丁醇，常温下反应得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。其反应方程式如下所示：
方法三如下(参考文献：Rrank M.Hauser,Suzanne R.Ellenberger,Regiospecific Oxidation of Methyl Groups in Dimethylanisoles,Synthsis,1987:723-724.)：以2,3-二甲基苯甲醚为原料，加入1当量五水硫酸铜，3当量过硫酸钾，以乙腈和水为溶剂，在90℃反应，反应得到中间体2-甲氧基-6-甲基苯甲醛。再以2-甲氧基-6-甲基苯甲醛为原料，加入1.3当量氨基磺酸以及1.3当量80％亚氯酸钠，以四氢呋喃和水为反应溶剂，常温下反应得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。其反应方程式如下所示：
综上所述，上述三种方法都要使用超过化学计量的硫酸铜，环境污染严重，成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法。本发明以2,3-二甲基苯甲醚为初始原料，加入催化量铜盐，过硫酸钾和配体，在加热条件下反应，然后将反应体系冷却至室温，加入氨基磺酸，搅拌均匀后加入次氯酸钠，反应得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。
本发明合成2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的方法高效，成本低廉，环境友好，具有工业化应用价值。
本发明的技术方案如下：
一种2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，所述方法包括：
将原料2,3-二甲基苯甲醚、铜盐、过硫酸钾、配体和反应溶剂投入反应容器中，搅拌升温至50～100℃(优选70～90℃)反应0.25～10h(优选0.25～1.5h)，然后将反应体系冷却至室温(20～30℃)，加入氨基磺酸、次氯酸钠，搅拌反应0.5～10h(优选0.5～2h)，之后反应液经后处理，得到产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸；
反应式如下：
本发明中，
所述2,3-二甲基苯甲醚与铜盐、过硫酸钾、次氯酸钠、氨基磺酸、配体的物质的量之比为1：0.01～0.1：2～3：1～2：1～2：0.01～0.1；
优选将次氯酸钠溶于水中，以滴加的方式投料；
所述铜盐选自五水硫酸铜、溴化铜、溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜；
所述配体选自吡啶、菲啰啉、联吡啶、1-氯联吡啶、1-氯菲啰啉、1-氯吡啶、1-溴联吡啶、1-溴菲啰啉或1,2-二氯联吡啶；
所述反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙腈中的一种或两种以上的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙腈中的一种与水体积比1.5：1的混合溶剂；
所述反应溶剂的体积用量以2,3-二甲基苯甲醚的质量计为50～60mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用3～5wt％氢氧化钠水溶液萃取有机相，保留水相，用浓盐酸(37％)调节水相pH＝1～2，然后用二氯甲烷萃取水相，保留有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后过滤，滤液蒸除溶剂得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1、相比于其他方法，本发明使用的铜盐量小，因此成本低廉，环境友好。
2、本发明反应过程简单，后处理方便，因此反应效率高。
3、本发明高效、成本低，因此具有工业化应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，五水硫酸铜(0.26g，0.001mol)，菲啰啉(0.19g，0.001mol)和过硫酸钾(55.68g，0.206mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL丙腈和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至70℃，保温反应15min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(10.00g，0.103mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(7.67g，0.103mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应0.5h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸8.82g，纯度为97％，收率为50％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)δ10.13(s,1H),7.34–7.24(m,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.48(s,3H).
核磁共振碳谱:(500MHz,Chloroform-d)δ172.20,157.01,138.50,131.16,123.31,121.68,108.81,56.18,20.24。
实施例2：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，五水硫酸铜(1.28g，0.005mol)，联吡啶(1.61g，0.010mol)和过硫酸钾(69.61g，0.258mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL乙酸乙酯和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至80℃，保温反应20min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(20.00g，0.206mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(15.33g，0.206mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应2h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸10.06g，纯度为97％，收率为57％。
实施例3：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，溴化铜(2.30g，0.010mol)，吡啶(0.81g，0.010mol)和过硫酸钾(69.61g，0.258mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL四氢呋喃和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至90℃，保温反应40min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(20.00g，0.206mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(15.33g，0.206mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应1.5h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸11.35g，纯度为98％，收率为65％。
实施例4：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，氯化铜(1.76g，0.010mol)，1-氯菲啰啉(2.21g，0.010mol)和过硫酸钾(69.61g，0.258mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL四氢呋喃和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至90℃，保温反应20min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(13.00g，0.134mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(9.96g，0.134mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应1h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸12.48g，纯度为96％，收率为70％。
实施例5：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，五水硫酸铜(2.57g，0.010mol)，1-氯吡啶(1.20g，0.010mol)和过硫酸钾(83.73g，0.309mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL乙腈和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至90℃，保温反应20min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(13.00g，0.134mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(9.96g，0.134mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应1h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸12.88g，纯度为97％，收率为73％。
实施例6：2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的合成
将2,3-二甲基苯甲醚(14.06g，0.103mol)，五水硫酸铜(2.57g，0.010mol)，菲啰啉(1.98g，0.010mol)和过硫酸钾(83.73g，0.309mol)依次加入带有机械搅拌、温度计的1000mL三口烧瓶中，将480mL乙腈和320mL水加入三口烧瓶，搅拌升温至90℃，保温反应20min。将反应体系冷却至室温，然后将氨基磺酸(13.00g，0.134mol)加入反应体系，搅拌均匀后，将次氯酸钠(9.96g，0.134mol)溶于50mL水中后，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，室温下反应1h。反应结束后过滤分离，然后用50mL乙酸乙酯萃取反应体系三次，合并有机相。将NaOH 4.12g溶于100mL水中萃取有机相，萃取后保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1，然后用50mL二氯甲烷萃取水相三次，萃取后将有机相合并，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤分离，减压浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品，将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到目标产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸13.20g，纯度为98％，收率为75％。
Claims (8)
1.一种2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将原料2,3-二甲基苯甲醚、铜盐、过硫酸钾、配体和反应溶剂投入反应容器中，搅拌升温至50～100℃反应0.25～10h，然后将反应体系冷却至室温，加入氨基磺酸、次氯酸钠，搅拌反应0.5～10h，之后反应液经后处理，得到产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸；
所述铜盐选自五水硫酸铜、溴化铜、溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜；
所述配体选自吡啶、菲啰啉、联吡啶、1-氯联吡啶、1-氯菲啰啉、1-氯吡啶、1-溴联吡啶、1-溴菲啰啉或1,2-二氯联吡啶；
所述反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、水、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙腈中的一种或两种以上的混合溶剂。
2.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述2,3-二甲基苯甲醚与铜盐、过硫酸钾、次氯酸钠、氨基磺酸、配体的物质的量之比为1：0.01～0.1：2～3：1～2：1～2：0.01～0.1。
3.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，搅拌升温至70～90℃反应0.25～1.5h。
4.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，加入氨基磺酸、次氯酸钠，搅拌反应0.5～2h。
5.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，将次氯酸钠溶于水中，以滴加的方式投料。
6.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙腈中的一种与水体积比1.5：1的混合溶剂。
7.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂的体积用量以2,3-二甲基苯甲醚的质量计为50～60mL/g。
8.如权利要求1所述2-甲氧基-6-甲基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用3～5wt％氢氧化钠水溶液萃取有机相，保留水相，用浓盐酸调节水相pH＝1～2，然后用二氯甲烷萃取水相，保留有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后过滤，滤液蒸除溶剂得到粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到产物2-甲氧基-6-甲基苯甲酸。
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