CN114096845A - 用于评估对感染的免疫反应的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于使用细胞分析如血液细胞分析仪来表征对感染的免疫反应的系统和方法。在一些情况下，可以基于一个或更多个血细胞群体参数将免疫反应表征为正常或异常。在一些情况下，异常表征可以用于识别患有败血症或处于发展为败血症的高风险的患者。

Description

用于评估对感染的免疫反应的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请涉及并要求于2019年7月12日在美国专利局提交的题为“用于评估对感染的免疫反应的系统和方法”的临时专利申请62/873,575的权益。
背景技术
败血症是由宿主对感染的反应失调而引起的威胁生命的器官功能障碍。败血症是一场全球性的医疗危机，每年影响全世界3000多万人。败血症的发生率正以每年1.5％的速度增加，这使其成为重大的全球医疗问题。败血症的死亡率很高，死亡人数超过前列腺癌、乳腺癌和艾滋病毒/艾滋病的总和。
除了死亡人数之外，败血症对医疗机构而言也是代价高昂。与败血症相关的成本超过240亿美元，其中可能包括更长的住院时间、ICU入住、再入院以及广泛的测试和患者监测。
败血症是由一组体征和症状定义的综合征。尽管败血症与感染相关联，但是败血症的原因不是单一的，它可以由细菌、病毒或真菌感染引起。当然，并非所有感染都会导致败血症，目前败血症的病因还没有得到很好的表征。此外，没有已知的败血症特有的生物标志物。临床医生可能依靠非特异性指标，如发热、白细胞计数(WBC)和精神状态改变(AMS)来识别可能患有败血症的患者。这些测试是非特异性的，因为它们存在于除败血症以外的各种情况中，包括一些非败血症感染、外伤、烧伤、癌症等病例。诊断测试——包括对降钙素原(PCT)和C-反应蛋白(CRP)的测试——是可用的，但是对败血症的特异性或敏感性并不理想。也就是说，可用的诊断测试对于非败血症患者测试呈阳性，而对于败血症患者或正在发展为败血症的患者测试呈阴性，两者的比率都很高。
仍然需要能够帮助临床医生区分败血症与包括流感、外伤、癌症和非败血症炎症的其他疾病的诊断测试。
发明内容
在一些方面，本公开内容涉及一种用于评估细胞群体参数变化的系统。该系统可以包括流通池，其中包含多个细胞的液体流通过该流通池。该系统可以包括光源和用于在细胞通过流通池时检测光散射的一个或更多个传感器。一个或更多个传感器可以包括用于检测上中位角光散射(UMALS)的传感器。该系统可以包括用于至少部分地基于一个或更多个光散射测量来识别无核红细胞(NNRBC)的处理器。处理器还可以收集针对多个已识别的NNRBC的一个或更多个UMALS传感器测量。处理器可以计算针对多个已识别的NNRBC的UMALS测量的标准偏差。
根据第一方面，一些实施方式可以提供一种用于表征对感染的炎症反应的方法。在一些实施方式中，这样的方法可以包括使体液样本流过流通池，以及照射流通池中的体液样本中的多个细胞。在一些实施方式中，这样的方法还可以包括测量来自多个细胞的单个细胞的光散射，该光散射至少包括UMALS光散射。在一些实施方式中，这样的方法还可以包括至少部分地基于光散射测量来识别多个细胞内的单个细胞。在一些实施方式中，这样的方法还可以包括将UMALS光散射测量作为细胞群体参数进行分析。
根据第二方面，在诸如在第一方面的上下文中描述的一些实施方式中，体液样本可以是全血。
根据第三方面，在诸如在第一方面或第二方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，可以针对来自多个细胞的被分类为NNRBC的细胞来分析细胞群体参数。
根据第四方面，在诸如在第一方面至第三方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，细胞群体参数可以是NNRBC-UMALS-SD。
根据第五方面，在诸如在第四方面的上下文中描述的一些实施方式中，该方法可以包括将NNRBC-UMALS-SD参数与NNRBC-UMALS-SD参考范围进行比较，其中，如果NNRBC-UMALS-SD在NNRBC-UMALS-SD参考范围之外，则将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第六方面，在诸如在第四方面或第五方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43，则可以将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第七方面，在诸如在第四方面至第六方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，该方法还可以包括确定体液样本内单核细胞群体的测量体积的分布宽度(MDW)是否在MDW参考范围内。
根据第八方面，在诸如在第七方面的上下文中描述的一些实施方式中，该方法可以包括如果NNRBC-UMALS-SD在NNRBC-UMALS-SD参考范围之外并且MDW在MDW参考范围之外，则将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第九方面，在诸如在第七方面或第八方面的上下文中描述的一些实施方式中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43并且单核细胞体积分布宽度大于19个通道，则将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第十方面，在诸如在第四方面至第八方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，该方法还可以包括确定体液样本中白细胞计数(WBC)是否在正常参考范围内。
根据第十一方面，在诸如在第十方面的上下文中描述的一些实施方式中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43并且WBC小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3，则可以将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第十二方面，在诸如在第一方面的上下文中描述的一些实施方式中，该方法可以包括确定NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC。在一些这样的实施方式中，该方法还可以包括将NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC中的每一个与各自的参考范围进行比较。在一些这样的实施方式中，该方法还可以包括基于至少NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC的组合来表征对感染的炎症反应。
根据第十三方面，在诸如在第十二方面的上下文中描述的一些实施方式中，如果NNRBC-UMALS-SD在NNRBC-UMALS-SD参考范围之外、MDW在MDW参考范围之外并且WBC在WBC参考范围之外，则可以将对感染的炎症反应表征为异常。
根据第十四方面，在诸如在第十二方面至第十三方面中任一项的上下文中描述的一些实施方式中，如果NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC并非都在它们各自的参考范围内或并非都在它们各自的参考范围之外，则可以应用局部决策规则来表征对感染的炎症反应。
根据第十五方面，在一些实施方式中，可以提供一种系统，该系统包括：换能器模块，用于测量通过第一方面至第十四方面中任一项的上下文中描述的方法中的流通池的细胞引起的至少UMALS光散射。在一些这样的实施方式中，该系统可以包括处理器，该处理器被配置有非暂态计算机可读介质上的用于执行在第一方面至第十四方面中任一项的上下文中描述的方法的指令。
根据第十六方面，在诸如在第十五方面的上下文中描述的一些实施方式中，换能器模块可以包括用于测量RF电导率的装置，其中，用于测量RF电导率的装置可操作成测量通过第一方面至第十四方面中任一项所述的方法中的流通池的细胞的RF电导率，并且还可操作成测量通过由换能器模块包括的第二流通池的细胞的RF电导率。
附图说明
图1是根据本公开内容的各方面的示例性细胞分析过程的流程图。
图2是根据本公开内容的各方面的示例性细胞分析系统的示意图。
图3是根据本公开内容的各方面的示例性换能器模块和相关联部件的图示。
图4是根据本公开内容的各方面的示例性模块系统的简化框图。
图5是根据本公开内容的各方面的来自示例性患者数据集的患者状况的NNRBCUMALS标准偏差的箱线图。
图6是根据本公开内容的各方面的具有针对NNRBC UMALS SD、MDW以及NNRBCUMALS SD和MDW的组合的败血症的敏感性对特异性的曲线图的ROC曲线。
图7是根据本公开内容的各方面的示例性可能算法的流程图。
具体实施方式
为败血症提供客观的诊断测试的先前努力包括血液学细胞分析。异常白细胞计数(WBC)通常与感染相关联，但是它们不是败血症所特有的。最近，评估其他细胞群体(诸如未成熟的粒细胞)已经被认为是评估患者患有或正在发展为败血症的可能性的因素。其他建议包括将细胞群体参数诸如单核细胞体积分布宽度或中性粒细胞体积分布宽度视为败血症的潜在指标。这些血液学方法倾向于关注白细胞，包括已知参与对感染的免疫反应的单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。
令人惊讶的是，已经发现无核红细胞(NNRBC)的UMALS光散射测量——无论是单独还是与其他血细胞群体参数组合使用——是败血症的良好预测指标。具体地，针对NNRBC群体的UMALS光散射测量的标准偏差可能是败血症的良好预测指标。UMALS有时与细胞粒度相关联，因此对于粒细胞及其祖细胞，事后看来，UMALS似乎是值得关注的细胞特性。然而，NNRBC不会响应于感染而颗粒化，并且由于红细胞大小和形态随着细胞年龄的增长而发生变化，因此NNRBC通常是异质的群体。没有明显的理由相信NNRBC的UMALS测量将提供对患者患有或处于发展为败血症风险的可能性的洞察，并且特别是没有理由相信针对NNRBC的UMALS测量的标准偏差的变化有助于识别患有败血症或正在发展为败血症的患者。
可以手动分析来自患者的血液样本，例如，通过将血液涂抹在载玻片上并且视觉检查载玻片。手动操作者可以对细胞进行计数，并且按类型识别细胞，例如红细胞、血小板、白细胞，可以通过使用视觉辅助工具来帮助计数和/或确定载玻片上的细胞大小。然而，可能期望自动分析来自患者的血液样本。除了具有自动化过程的便利性之外，自动化或半自动化细胞分析系统可能能够例如对血液样本中的大量细胞进行计数，或者收集关于单个细胞和/或细胞群体的信息，而这些信息对于人类而言以可比较的样本大小进行收集将是极具挑战性的或不可能的。这些能力对于为基于样本大小是鲁棒的细胞群体统计(如分布宽度)生成足够的数据点非常重要。
细胞分析系统可以使用多种技术来对细胞进行识别、计数和/或表征。例如，细胞分析系统可以使用电阻抗来确定通过流通池中的询问区域的细胞的体积和数量。作为另一示例，细胞分析系统可以使用成像技术来捕获细胞的光学表示，并且分析光学表示(其可能是或可能不是人类可理解的或适合转换成人类可理解的图像)，以确定在静止系统中或在流通池中的询问区域中细胞的大小和数量。作为又一示例，细胞分析系统可以使用流式细胞术来照射通过流通池的细胞，并且测量光通过细胞时的光透射和/或散射。光散射可以固有地区分不同种类、大小或特性的不同细胞，或者细胞可以制备有标记物诸如荧光标记物，以促进基于标记物标记的或未标记的细胞特征的细胞的识别、量化和/或表征。细胞分析系统可以使用这些和/或其他技术的组合来对细胞进行计数、识别和/或表征。例如，细胞分析系统可以使用电阻抗和光散射的组合来分析血液样本中的细胞。如果使用技术的组合，则所述技术可以采用以串行进程(例如，相同的样本或样本的等分试样通过多个单独的询问区域)或并行进程(例如，样本的不同等分试样基本上同时通过多个单独的询问区域)设置的硬件，或者可以基本上同时采用两种或更多种技术(例如，可以配备流通池以基本上同时测量来自相同流通池中相同样本或样本的等分试样的电阻抗和光散射两者)。在这方面，基本上同时意味着对于相同样本或相同样本的不同等分试样，过程在交叠的时间间隔内运行。对于本发明的实践而言，协调不同的技术以精确地同时发生或以相等持续时间的时间间隔发生不是必要的。
用于分析的样本可以是包含细胞的任何生物流体。生物流体可以例如是血液。样本可以是全血，例如，除了可能添加抗凝剂以防止血液凝固(血液凝固会使血液流过流通池进行分析变得复杂)之外没有经过处理或修改的血液。可以例如通过以下方式对样本进行处理：稀释、浓缩、分离成组分(诸如血浆、血清和细胞)；使用球化剂或其他可能有助于制备样品以供分析的方法进行预处理(例如，使用流式细胞仪标记物、使用裂解酶破裂/去除某些细胞类型、使用染色剂改变一个或多个细胞的外观等)。血液可以是人类血液或非人类动物血液。在一些情况下，样本可能来自非血液体液，诸如尿液、滑液、唾液、胆汁、脑脊液、羊水、精液、粘液、痰、淋巴、房水、眼泪、阴道分泌物、胸膜液、心包液、腹膜液等。与血液一样，如果对非血液体液进行采样，则可以对非血液体液例如进行浓缩处理或以其他方式富集细胞，如通过离心，以达到期望的细胞浓度，或者富集或修改某些细胞亚群以供分析。评估全血的可能的优势可能是在相对较小的样本中可用于分析的细胞数目相对较多。分析非血液体液和/或经处理的血液的可能的优势可能是预先分离某些感兴趣的细胞和/或减少细胞数目，因为不同体液中通常出现的细胞类型和数目不同。例如，较少数目的细胞可能有助于表征单个细胞。
在一些方面，使用光散射来分析通过流通池的细胞。如图1所示，用于评估细胞群体变化的方法100可以包括使样本流过流通池110。与可见光一样，可以照射流过流通池的样本内的细胞120。细胞分析系统可以包括一个或更多个传感器，当细胞在流通池中被照射时，所述一个或更多个传感器使得分析器能够测量光透射和/或散射130。细胞分析系统可以包括处理器或用于与远程处理器通信的装置，以在细胞流过流通池时收集针对样本中的多个细胞的光透射和/或散射140。处理器可以使用算法来至少部分地基于光透射和/或散射来识别细胞150。处理器或单独的处理器可以分析针对特定细胞或针对特定细胞类型群体(例如，单核细胞、中性粒细胞、红细胞)的光透射和/或散射数据160。例如，分析可以包括计算参数，诸如针对特定测量(诸如细胞体积或光散射)和/或针对特定细胞类型(诸如单核细胞、中性粒细胞或NNRBC)的极值、范围、标准偏差、分布宽度等。例如，细胞分析系统可以计算针对被识别为NNRBC的细胞的光散射或特定角度的光散射诸如UMALS的标准偏差。在一些方面，测量130可以涉及单独或组合或子组合地对细胞大小和/或粒度的可替选的测量，诸如图像分析、电阻抗、射频(RF)响应、具有或没有标记物的流式细胞术、以及具有或没有光透射和/或光散射测量。
图2示意性地描绘了细胞分析系统200。如此处所示，系统200包括制备系统210、换能器模块220和分析系统230。虽然系统200一般参照三个核心系统块(210、220和230)进行描述，但是技术人员容易理解系统200可以包括其他系统部件，诸如中央控制处理器、显示系统、流体系统、温度控制系统、用户安全控制系统等。在操作时，可以将全血样本(WBS)240呈递至系统200以进行分析。在一些情况下，WBS 240被抽吸至系统200中。示例性的抽吸技术是技术人员已知的。在抽吸之后，WBS 240可以被递送至制备系统210。制备系统210接收WBS 240，并且可以执行与制备WBS 240以用于进一步的测量和分析有关的操作。例如，制备系统210可以将WBS 240分成一个或更多个预定义的等分试样，以呈递至换能器模块220。在一些方面，制备系统210可以不改变WBS 240的成分。可替选地，制备系统210可以包括混合室，使得可以将适当的试剂添加至等分试样中的一个或更多个。例如，在要测试等分试样以区分白细胞亚群的情况下，可以将裂解试剂(例如，红细胞溶血剂(ERYTHROLYSE)，一种红细胞裂解缓冲剂)添加至等分试样中，以分解并去除RBC。制备系统210还可以包括温度控制部件以控制试剂和/或混合室的温度。适当的温度控制可以改进制备系统210的操作的连贯性，并且可以促进例如使用荧光标记物、染色剂或裂解物对样本中的细胞进行预处理。
在一些情况下，可以将一个或更多个预定义的等分试样从制备系统210转移至换能器模块220。如下面进一步详细描述的，换能器模块220可以对来自分别通过换能器模块220的WBS的细胞执行光透射和/或光散射测量。所测量的光传播(例如，光透射、光散射)参数可以被提供或发送至分析系统230以进行数据处理。在一些情况下，分析系统230可以包括计算机处理特征部和/或一个或更多个模块或部件，诸如本文参照图4描绘的系统所描述的和在下面进一步描述的那些，分析系统230可以评估所测量的参数、识别并枚举血细胞组成中的至少一种、并且计算针对等分试样中一个或更多个细胞群体的细胞群体参数。如此处所示，细胞分析系统200可以生成或输出报告250，报告250包含针对等分试样中一个或更多个细胞群体的测量和/或计算参数，例如，单核细胞体积分布宽度、中性粒细胞体积分布宽度、未成熟粒细胞的计数或百分比、和/或针对NNRBC的UMALS测量的标准偏差。在一些情况下，可以将来自换能器模块220的过量生物样本引导至外部(或可替选地至内部)废料系统260。示例性细胞分析系统是贝克曼库尔特(Beckman Coulter)的DxH血液分析仪，其针对细胞质粒度和核结构测量直流阻抗以确定细胞体积、电导率和光散射。
由于没有已知的败血症特有的生物标志物(例如，从某种意义上说，在血细胞中识别出疟原虫明确指示疟疾感染)，因此目前没有可以明确诊断败血症的血液学分析。然而，识别、枚举和/或表征患者样本中的一个或更多个细胞群体可以提供信息，所述信息与临床体征和症状以及可能与其他测试或表征研究结合，可以可靠地增加或减少对败血症或发展为败血症的临床怀疑。值得注意的是，由于败血症是基于临床症状定义的综合征，并且由于可以在败血症的临床症状出现之前观察到细胞群体的变化，因此细胞群体数据可以有助于识别处于发展为败血症的高风险的患者，从而使得能够进行预防性治疗。这是有利的，因为预防性治疗通常涉及抗生素、抗病毒和/或抗真菌药物的施用，这会带来挑战。例如，在非败血症或正在发展为败血症的患者中过度使用抗生素可能导致抗生素耐药性的发展。此外，一些药物可能有副作用或引发不良事件，这对重病患者或临床状态正在下降的患者而言可能是危险的。因此，可以帮助临床医生制定知情的临床治疗计划的测试是有价值的，即使测试本身不是明确的诊断。此外，表征和/或枚举在患者发展为败血症期间或之前发生变化的细胞群体可能有助于非诊断目的，诸如研究败血症的病因或进展，或观察细胞对感染的反应。
在一些方面，对患者样本的分析可以使临床医生开始和/或修改治疗方案。治疗方案可能涉及出于解决患者的疾病的目的而向个体施用一种或更多种药物或治疗剂。多种治疗方式中的任一种可以用于治疗被识别为具有如本文所讨论的异常NNRBC UMALS标准偏差的个体。示例性治疗可以包括施用流体、血管加压药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、维生素(包括硫胺素)、矿物质、类固醇(包括皮质类固醇)及其组合。在一些情况下，基于对患者样本的分析，患者可能会受到或多或少严格的监测，包括入院接受专业观察。如本文所使用的，如果NNRBC UMALS标准偏差与对感染和/或败血症的功能失调的免疫反应无关，则认为它是正常的。如果NNRBC UMALS标准偏差与对感染和/或败血症的功能失调的免疫反应有关，则认为它是异常的。
图3更详细地示出了换能器模块和相关联的部件。如此处所示，系统300包括换能器模块310，换能器模块310具有光或照射源诸如发出光束314的激光器312。激光器312可以是例如635nm、5mW的固态激光器。在一些情况下，系统300可以包括聚焦对准系统320，聚焦对准系统320调整光束314，使得所得到的光束322被聚焦并且定位在流通池330的细胞询问区域332处。在一些情况下，流通池330从制备系统302接收样本等分试样。可以采用各种流体机构和技术，以用于在流通池330内对样本等分试样进行流体动力聚焦。
在一些情况下，等分试样通常流过细胞询问区域332，使得其组成一次一个地通过细胞询问区域332。在一些情况下，系统300可以包括换能器模块或血液分析仪器的细胞询问区域或其他特征部，诸如美国专利第5,125,737号、第6,228,652号、第7,390,662号、第8,094,299号和第8,189,187号中所描述的那些，上述美国专利的内容通过引用并入本文。例如，细胞询问区域332可以由测量为约50×50微米的正方形横截面限定，并且具有约65微米的长度(沿流动的方向测量)。流通池330可以包括具有第一电极334和第二电极336的电极组件，以用于对通过细胞询问区域332的细胞执行DC阻抗和/或RF电导率测量。来自电极334、336的信号可以被发送至分析系统304。电极组件可以分别使用低频电流和高频电流来分析细胞的体积和电导率特性。例如，低频DC阻抗测量可以用于分析通过细胞询问区域的每个单个细胞的体积。高频RF电流测量可以用于确定通过细胞询问区域的细胞的电导率。由于对于高频电流而言细胞壁充当导体，因此当电流通过细胞壁和每个细胞内部时，高频电流可以用于检测细胞组分的绝缘属性的差异。高频电流可以用于表征核和颗粒组成以及细胞内部的化学成分。
图3中的光源已经被描述为激光器，然而，光源可以可替选地或另外地包括氙气灯、LED灯、白炽灯或任何其他合适的光源，包括相同或不同种类的灯的组合(例如，多个LED灯或至少一个LED灯和至少一个氙气灯)。例如，如图3所示，入射光束322照射通过细胞询问区域332的细胞，从而导致光在从区域332发散出的角度范围α内传播(例如，散射、透射)。示例性系统配备有传感器组件，所述传感器组件可以检测在角度范围α内的一个、两个、三个、四个、五个或更多个角度范围内的光，包括与消光或轴向光损失度量相关联的光。如所示的，光传播340可以由光检测组件350来检测，光检测组件350可选地具有光散射检测器单元350A以及光散射和/或透射检测器单元350B。在一些情况下，光散射检测器单元350A包括光敏区域或传感器区域，用于检测和测量例如以相对于光束轴在从约20度至约42度范围内的角度散射或以其他方式传播的光的上中位角光散射(UMALS)。在一些情况下，UMALS对应于照射流过询问区域的细胞的相对于入射光束轴在从约20度至约43度之间的角度范围内传播的光。光散射检测器单元350A还可以包括用于检测和测量例如以相对于光束轴在从约10度至约20度范围内的角度散射或以其他方式传播的光的下中位角光散射(LMALS)的光敏区域或传感器区域。在一些情况下，LMALS对应于照射流过询问区域的细胞的相对于入射光束轴在从约9度至约19度之间的角度范围内传播的光。
UMALS和LMALS的组合被定义为中位角光散射(MALS)，MALS可以是照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴在约9度至约43度之间的角度进行的光散射或传播。本领域技术人员将理解，这些角度(以及本文描述的其他角度)可以基于询问、感测和分析系统的配置而有所变化。
如图3所示，光散射检测器单元350A可以包括开口351，开口351使得低角度光散射或传播340能够穿过光散射检测器单元350A，并且由此到达光散射和透射检测器单元350B并被光散射和透射检测器单元350B检测。根据一些实施方式，光散射和透射检测器单元350B可以包括用于检测和测量例如以相对于照射光束轴小于约5.1度的角度散射或传播的光的下角光散射(LALS)的光敏区域或传感器区域。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴小于约9度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴小于约10度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴约1.9度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴约3.0度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴约3.7度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴约5.1度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于照射流过询问区域的细胞的以相对于入射光束轴约7.0度±0.5度的角度传播的光。在每种情况下，LALS可以对应于以约1.0度或更大的角度传播的光。即，LALS可以对应于以在以下范围之间的角度传播的光：约1.0度与约1.9度之间；约1.0度与约3.0度之间；约1.0度与约3.7度之间；约1.0度与约5.1度之间；约1.0度与约7.0度之间；约1.0度与约9.0度之间；或约1.0度与约10.0度之间。
根据一些实施方式，光散射和透射检测器单元350B可以包括用于检测和测量以相对于入射光束轴为约0度的角度轴向透射通过细胞或从照射的细胞传播的光的光敏区域或传感器区域。在一些情况下，光敏区域或传感器区域可以检测和测量以相对于入射光束轴小于约1度的角度从细胞轴向传播的光。在一些情况下，光敏区域或传感器区域可以检测和测量以相对于入射光束轴小于约0.5度的角度从细胞轴向传播的光。这种轴向透射或传播的光测量对应于轴向光损失(ALL或AL2)。如先前并入的美国专利第7,390,662号中所述，当光与颗粒相互作用时，一些入射光通过散射处理改变方向(即光散射)，并且一部分光被颗粒吸收。这两个处理都从入射光束移除了能量。当沿光束的入射轴观察时，光损失可以被称为正向消光或轴向光损失。美国专利第7,390,662号在第5栏第58行至第6栏第4行中描述了轴向光损失测量技术的其它方面。
这样，细胞分析系统300提供了用于获得光传播测量的装置，所述光传播测量包括用于以各种角度中的任何角度或在各种角度范围中的任何角度范围内——包括ALL和多个不同的光散射或传播角度——从生物样本的照射的细胞发散的光的光散射和/或光透射。例如，包括适当的电路和/或处理单元的光检测组件350提供了用于检测和测量UMALS、LMALS、LALS、MALS和ALL的装置。
导线或其他传输或连通性机构可以将来自电极组件(例如，电极334、336)、光散射检测器单元350A和/或光散射和透射检测器单元350B的信号发送至分析系统304以进行处理。例如，可以将测量的DC阻抗、RF电导率、光透射和/或光散射参数提供或发送至分析系统304以进行数据处理。在一些情况下，分析系统304可以包括计算机处理特征部和/或一个或更多个模块或部件，如本文参照图4描绘的系统所描述的那些，分析系统304可以评估所测量的参数、识别并枚举生物样本组成、并且将表征生物样本的元素的数据的子集与一个或更多个感兴趣的特征部或参数相关联。如此处所示，细胞分析系统300可以生成或输出报告306，报告306呈现针对样本进行的测量或计算的参数，如WBC、MDW或针对NNRBC的UMALS标准偏差。在一些情况下，可以将来自换能器模块310的过量生物样本导引至外部(或可替选地至内部)废料系统308。在一些情况下，细胞分析系统300可以包括换能器模块或血液分析仪器的一个或更多个特征部，如先前并入的美国专利第5,125,737号、第6,228,652号、第8,094,299号和第8,189,187号所描述的那些。
图4是示例性模块系统的简化框图，其广泛地示出了针对模块系统600的各个系统元件可以如何以分离的或更集成的方式实现。模块系统600可以是细胞分析系统的一部分或与细胞分析系统连接。模块系统600非常适合于产生数据或接收与细胞分析相关的输入。在一些情况下，模块系统600包括经由总线子系统602电耦接的硬件元件，所述硬件元件包括一个或更多个处理器604、一个或更多个输入装置606(如用户接口输入装置)和/或一个或更多个输出装置608(如用户接口输出装置)。在一些情况下，系统600包括网络接口610和/或诊断系统接口640，诊断系统接口640可以从诊断系统642接收信号和/或向诊断系统642发送信号。在一些情况下，系统600包括例如在此处示出为当前位于存储器614的工作存储器612内的软件元件、操作系统616和/或其他代码618，所述其他代码618诸如为被配置成实现本文公开的技术的一方面或更多个方面的程序。存储器614可以是非暂态的和/或体现在有形介质诸如硬件中。
在一些实施方式中，模块系统600可以包括存储子系统620，存储子系统620可以存储提供本文公开的各种技术的功能的基本编程和数据构造。例如，可以将如本文所述的实现方法各方面的功能的软件模块存储在存储子系统620中。这些软件模块可以由一个或更多个处理器604执行。在分布式环境中，软件模块可以存储在多个计算机系统上，并且由多个计算机系统的处理器执行。存储子系统620可以包括存储器子系统622和文件存储子系统628。存储器子系统622可以包括多个存储器，存储器包括用于在程序执行期间存储指令和数据的主随机存取存储器(RAM)626以及其中存储有固定指令的只读存储器(ROM)624。文件存储子系统628可以为程序和数据文件提供持久性(非易失性)存储，并且可以包括有形的存储介质，所述有形的存储介质可以可选地体现患者、治疗、评估或其他数据。文件存储子系统628可以包括硬盘驱动器、软盘驱动器以及相关联的可移动介质、紧凑型数字只读存储器(CD-ROM)驱动器、光盘驱动器、DVD、CD-R、CD RW、固态可移动存储器、其他可移动介质盒或磁盘等。驱动器中的一个或更多个或全部可以位于耦接至模块系统600的其他站点处的其他连接的计算机上的远程位置处。在一些情况下，系统可以包括存储一个或更多个指令序列的计算机可读存储介质或其他有形的存储介质，所述指令序列在由一个或更多个处理器执行时可以使一个或更多个处理器执行本文公开的技术或方法的任何方面。实现本文公开的技术的功能的一个或更多个模块可以由文件存储子系统628存储。在一些实施方式中，软件或代码将提供协议以使得模块系统600能够与通信网络630通信。可选地，这样的通信可以包括拨号或互联网连接通信。
系统600可以被配置成执行本公开内容的方法的各个方面。例如，处理器部件或模块604可以是微处理器控制模块，该微处理器控制模块被配置成可选地经由诊断系统接口640和/或网络接口610和通信网络630从传感器输入装置或模块632、从用户接口输入装置或模块606和/或从诊断系统642接收细胞参数信号。在一些情况下，传感器输入装置可以包括被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统(如贝克曼库尔特的DxHTM血液分析仪)或是其一部分。在一些情况下，用户接口输入装置606和/或网络接口610可以被配置成接收由被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统(如贝克曼库尔特的DxHTM血液分析仪)生成的细胞参数信号。在一些情况下，诊断系统642可以包括被配备成获得多个光角度检测参数的细胞分析系统(如贝克曼库尔特的DxHTM血液分析仪)或是其一部分。
处理器部件或模块604还可以被配置成向传感器输出装置或模块636、用户接口输出装置或模块608、网络接口装置或模块610、诊断系统接口640或其任何组合发送可选地根据本文公开的或本领域技术人员已知的任何技术来处理的细胞参数信号。根据本公开内容的实施方式的装置或模块中的每一个可以包括在由处理器处理的计算机可读介质上的一个或更多个软件模块、或硬件模块、或其任何组合。各种常用平台诸如Windows、MacIntosh和Unix中的任何一种以及各种常用编程语言中的任何一种都可以用于实现本公开内容的实施方式。
用户接口输入装置606可以包括例如触摸板、键盘、指向装置诸如鼠标、轨迹球、图形输入板、扫描仪、操纵杆、包括至显示器中的触摸屏、音频输入装置诸如语音识别系统、麦克风和其他类型的输入装置。用户输入装置606还可以从有形的存储介质或从通信网络630下载计算机可执行代码，该代码体现本文公开的任何方法或方面。应当理解，终端软件可以视情况不时地更新并且下载至终端。通常，术语“输入装置”的使用旨在包括将信息输入至模块系统600中的各种常规的和专有的装置和方式。
用户接口输出装置606可以包括例如显示子系统、打印机、传真机或非可视显示器诸如音频输出装置。显示子系统可以是阴极射线管(CRT)、平板装置如液晶显示器(LCD)、投影装置等。显示子系统还可以诸如经由音频输出装置来提供非可视显示。通常，术语“输出装置”的使用旨在包括将信息从模块系统600向用户输出的各种常规的和专有的装置和方式。在一些情况下，细胞分析系统可能不直接包括用户接口输出装置，而是将数据转移至网络、计算机处理器或计算机可读非暂态存储介质，其中，与该装置或来自细胞分析系统的数据在初始转移之后进一步转移至的装置相关联地发生针对人类用户的数据显示。如果在没有显示的情况下从分析仪转移数据，则转移的数据可能是原始传感器数据或经处理的数据或者原始数据和经处理的数据的组合。
总线子系统602提供了用于使模块系统600的各个部件和子系统按照预期或期望彼此通信的机制。模块系统600的各个子系统和部件不需要在相同的物理位置处，而是可以分布在分布式网络内的各个位置处。尽管总线子系统602被示意性地示出为单个总线，但是总线子系统的替选实施方式可以利用多个总线。
网络接口610可以提供到外部网络630或其他装置的接口。外部通信网络630可以被配置成根据需要或期望与其他系统进行通信。因此，通信网络630可以从模块系统600接收电子数据包，并且根据需要或期望将任何信息发送回模块系统600。如此处所描绘的，通信网络630和/或诊断系统接口642可以向被配备成获得多个光角度检测参数的诊断系统642(如贝克曼库尔特的DxHTM细胞分析系统)发送信息或从该诊断系统642接收信息。作为非限制性示例，外部通信网络630可以用于在细胞分析系统与研究数据库、实验室信息系统(LIS)、电子病历(EMR)等之间发送数据。在一些情况下，通信可以是单向的，信息从细胞分析系统流向其他系统。
在一些情况下，通信可以是单向的，信息(如要进行特定测量的命令或要计算的群体参数)从外部系统流向细胞分析系统，该外部系统可以是远程的或物理上靠近细胞分析系统。在一些情况下，通信可以是双向的。在一些情况下，由外部系统传送至细胞分析系统的信息可以包括对评估细胞测量的重要性有用的患者信息。例如，相对于一般成年群体而言，儿科群体或特定患者亚群的血液学参数的一些参考范围可能不同，并且细胞分析系统在确定是否标记分析结果以进行进一步审查时可能会考虑患者信息。
除了在系统内部提供这样的基础设施通信链路之外，通信网络系统630还可以提供到其他网络诸如互联网的连接，并且可以包括有线、无线、调制解调器和/或其他类型的接口连接。
对于本领域技术人员将明显的是，可以根据特定要求使用实质性的变化。例如，还可以使用定制的硬件，以及/或者可以在硬件、软件(包括便携式软件，诸如小程序)、固件或其组合中实现特定元件。此外，可以采用到其他计算装置诸如网络输入/输出装置的连接。模块终端系统600本身可以是各种类型，包括计算机终端、个人计算机、便携式计算机、工作站、网络计算机或任何其他数据处理系统。由于计算机和网络的不断变化的性质，因此出于说明本公开内容的一个或更多个实施方式的目的，图4描绘的模块系统600的描述仅旨在作为特定示例。模块系统600的许多其他配置可能具有比图4描绘的模块系统更多或更少的部件。模块系统600的任何模块或部件、或这样的模块或部件的任何组合可以与本文公开的任何细胞分析系统实施方式耦接、集成到其中或以其他方式被配置成与之连接。相关地，以上讨论的任何硬件和软件部件都可以与在其他位置处使用的其他医疗评估或治疗系统集成在一起或被配置成与之对接。
在一些实施方式中，模块系统600可以被配置成在输入模块处接收患者的一个或更多个细胞分析参数。细胞分析参数数据可以发送至评估模块，在评估模块中，原始传感器数据或部分分析的传感器数据与附加信息一起被进一步处理和/或评估，所述附加信息可能包括：针对同一患者的先前实验室结果；来自其他类型分析仪或实验室分析的实验室结果；关于患者的非实验室数据，诸如患者主诉、诊断史、生命体征或体格检查结果或其组合。细胞分析诸如WBC、MDW、NNRBC UMALS标准偏差和其他细胞群体参数可以经由输出模块输出至系统用户。在一些情况下，模块系统600可以基于一个或更多个细胞分析参数和/或预测的败血症状态例如通过使用治疗模块来为患者确定初始治疗或诱导方案，或经调整的治疗方案。治疗可以经由输出模块输出至系统用户。可选地，治疗的某些方面可以由输出装置确定，并且被发送至治疗系统或治疗系统的子装置。可以将与患者相关的各种数据中的任何一种输入至模块系统中，包括年龄、体重、性别、治疗史、病史等。可以基于这样的数据来确定治疗方案或诊断评估的参数。
换能器模块300的分析系统304或模块系统600的其他代码程序618或两者可以包括用于处理由换能器模块300生成的传感器数据的一种或更多种算法。一种或更多种算法可以处理传感器数据以对细胞进行识别和计数。例如，基于光散射和/或光透射数据可识别单个细胞，所述光散射和/或光透射数据提供细胞大小和某些表面特性的指示。作为另一示例，电阻抗可以提供细胞大小的指示。射频电导率可以提供可用于区分粒细胞和有核细胞对无核细胞的细胞组成的指示。标记物、染色剂、图像分析或其他测量技术可以用于将细胞识别为例如NNRBC、WBC、单核细胞、中性粒细胞等。算法可以在询问时段期间对与给定细胞类型一致的信号数目进行计数，该询问时段可以由通过流通池的时间或成像时间来限定，或者可以由所检查的体液体积来限定，或者由这两者来限定。
在一些情况下，所产生的信号是连续的或有序的值，并且可以对信号的幅度或其他特性进行进一步分析。例如，较高的电阻抗值通常指示较大的细胞，并且可用于识别特定细胞。电阻抗值也可能与细胞体积相关，并且因此样本中跨许多细胞的信号的幅度也可能传达有关该细胞亚群的有用信息。例如，电阻抗值可以帮助识别单核细胞和针对该单核细胞的体积的分布特征，这是因为细胞亚群可以传达有关对感染的免疫反应的信息。
图7是在本公开内容的实践中可能使用的示例性算法的流程图。如所示的，单个算法700涵盖所有所示出的动作，然而，可以使用不同的算法或甚至不同的软件，并且特别地，可以由不同的算法或不同的软件来执行各种动作，所述不同的软件可能驻留在不同的硬件上或由不同的硬件处理。算法700可以从传感器信号识别细胞类型705。算法700可以对NNRBC进行计数710。算法700可以计算NNRBC-UMALS-SD 715。算法700可以将计算出的NNRBC-UMALS-SD与NNRBC-UMALS-SD参考范围进行比较720。算法700可以将NNRBC-UMALS-SD相对于NNRBC-UMALS-SD参考范围分类为正常或异常725。
算法700可以对单核细胞进行计数730。算法700可以计算MDW 735。算法700可以将计算出的MDW与MDW参考范围进行比较740。算法700可以将MDW相对于MDW参考范围分类为正常或异常745。
算法700可以对白细胞进行计数750。算法700可以将白细胞计数与WBC参考范围进行比较755。算法700可以将WBC相对于WBC参考范围分类为正常或异常760。
算法700可以确定NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC相对于它们各自的参考范围是否都正常765。如果是，为此目的，结果为正常770，并且患者未被识别为败血症775。如果NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC中的一项或更多项相对于它们各自的参考范围是异常的，则为此目的，结果为异常780，并且算法可以应用全局或局部决策规则785。全局决策规则是统一应用于由算法700处理的所有数据的阈值。相比之下，局部决策规则可以被允许以使得不同的机构或不同的从业者能够建立不同的规则，以用于将患者识别为对感染具有异常免疫反应，或用于将患者识别为败血症或处于发展为败血症的高风险中。局部决策规则使得机构能够调整算法的特异性(包括识别大多数或所有可能的败血症病例的能力)和敏感性(排除大多数或称为非败血症病例的能力)，以分别减少假阴性或假阳性。在大多数或所有情况下，构想的是，如果所有NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC都异常，则结果将被标记为异常，并且如果结果用于识别败血症，则患者将被识别为患有败血症或发展为败血症的风险升高。如果结果并非全部正常或全部异常，则决策规则将应用在下表的每一行中的结果A或结果B。
Figure BDA0003460323710000171
Figure BDA0003460323710000181
如果算法700将整体结果识别为异常，则这可以呈现为单独的分析结果(例如，败血症指示？是/否)，或者可以呈现为邀请实验室人员和/或临床医生审查的标志(例如，报告中的文本或其他符号或指示符，其指示结果指示对感染的异常免疫反应和/或指示可能的败血症)。当然，在一些情况下，算法700可能不应用任何决策规则，从而推迟到实验室和/或临床人员来解释细胞分析的结果。
如上所述，细胞分析的相对新的用途是评估患者在近期(1周或更短时间)患有败血症或发展为败血症的风险升高(相对于年龄相仿的健康人)的可能性。迄今为止，这样的评估集中在白细胞或白细胞亚群如单核细胞或未成熟的粒细胞上。然而，发明人令人惊讶地发现，针对NNRBC的UMALS测量的标准偏差(NNRBC-UMALS-SD)也可以预测败血症。如图5所示，NNRBC-UMALS-SD在败血症患者中相较于健康患者明显不同，并且可以与患有全身炎症反应综合征(SIRS)或感染但非败血症的患者区分开。
图6是示出了MDW、NNRBC-UMALS-SD与将MDW和NNRBC-UMALS-SD均与用于评估患者败血症状态的阈值进行比较的模型之间的关系的AUC-ROC曲线。基于该数据集，如下面进一步描述的，组合MDW和NNRBC-UMALS-SD的模型应当能够在约83％的时间内正确地区分败血症与其他疾病。与图5一样，该分析来自关键临床试验中收集的数据，该试验涉及18至89岁的成年患者，在就诊至ED时进行全血细胞计数并进行分类，并且住院至少达12小时。共有2,158名受试者被招募，并且按照败血症-2标准进行如下分类：对照(n＝1,088)、全身炎症反应综合征(SIRS)(n＝441)、感染(n＝244)、败血症(n＝385)；以及按照败血症-3标准进行如下分类：对照(n＝1,529)、感染(n＝386)、败血症(n＝243)。
据发明人所知，与对照相比，先前尚没有研究观察过来自败血症群体的循环细胞的异质细胞群体诸如NNRBC的光散射参数变化。先前研究已经使用血液分析仪来观察败血症期间特定细胞类型的光散射变化，诸如特定淋巴细胞、单核细胞或中性粒细胞细胞群体的光散射变化(参见Zonneveld R,Molema G,Plotz FB:Analyzing neutrophilmorphology,mechanics,and motility in sepsis:options and challenges for novelbedside technologies.Crit Care Med 2016；44:218-228)。关于细胞表面颗粒化，还没有假设驱动的研究证明任何细胞类型中败血症与细胞表面颗粒化之间存在特定的相关性。
有充分的文献记载，败血症会使循环细胞发生许多变化。在不希望受到理论束缚的情况下，膜蛋白和脂质成分的变化、Na/Cl泵浓度的变化、细胞类型比例的变化以及免疫细胞激活状态的变化可能是细胞粒度变化的潜在原因，这可能会影响光散射。这些潜在的生物机制中的任何一个或其组合都可以驱动NNRBC参数中观察到的光散射差异。尽管如此，获得光散射测量和计算特定细胞群体参数如NNRBC-UMALS-SD涉及自然界中不会发生的过程。发明人认为没有迹象表明NNRBC粒度的人为视觉检查(例如经由血液涂片载玻片的检查)可用于区分败血症和非败血症患者。可以经由血液涂片检查来评估颗粒度，但是它是主观的且不规范。标准偏差无法视觉地评估。在该研究中，平均NNRBC UMALS测量在识别败血症患者方面不如NNRBC-UMALS-SD有效，这表明出于此目的对相对小细胞样本的颗粒度人类印象或估计是不可靠的。
在一些情况下，NNRBC-UMALS-SD参考范围可以等于或大于45、或者等于或大于43、或者等于或大于41.74、或者等于或大于41.5、或者等于或大于40，其中，低于这些阈值的值可能被认为是异常的、与对感染的异常免疫反应相关联以及/或者指示败血症或败血症风险升高。在一些情况下，可以将NNRBC-UMALS-SD与一个或更多个其他参数如WBC或MDW一起考虑。对于MDW，高于19、或者高于20、或者高于21的值可能指示患者患有败血症或处于发展为败血症的高风险中。MDW可以基于收集的信号在“通道”中测量，以确定单核细胞的体积。当然，如果单核细胞体积分布宽度的测量方式不同，如通过图像分析，则单位和正常范围两者可能会改变。对于WBC，低于4,ooo个细胞/mm3或高于12,ooo个细胞/mm3的值可能指示患者患有败血症或处于发展为败血症的高风险中。本领域技术人员将理解，这些范围是示例性的，并且可以基于所使用的特定测量方法以及进行测量所使用的特定硬件(例如，光源、感测硬件)而改变。在一些情况下，不仅参考范围而且针对这些参数的测量单位都可能基于所使用的换能器模块设计而改变。相对于仅使用这三个标准中的一个，使用这三个标准中的两个或更多个可以增加用于败血症预测的细胞分析的敏感性和/或特异性。
NNRBC-UMALS-SD——单独或与其他细胞分析组合——可以与包括qSOFA等评估和由临床医生进行的体格检查(例如，检查是否有发热、精神状态改变、心动过速、呼吸急促、低血压或者通过细胞分析、血液化学、免疫测定或其他实验室测试可能无法检测或无法可靠检测的其他症状)的当前护理标准结合使用。使用“败血症-2”共识定义，护理标准将包括对患者的SIRS评估。当满足以下标准中的两项或更多项时，患者被认为患有SIRS：温度高于38摄氏度(C)或低于36摄氏度；心率高于每分钟90次(bpm)；呼吸频率大于每分钟20次呼吸(呼吸/分钟)；以及每微升血液中的白细胞计数(WBC)低于4,000(4,000/mm3)(白细胞减少症)或高于12,000/mm3(白细胞增多症)。在败血症-2下，如果患者至少满足2项SIRS标准并伴有持续感染(细菌、病毒或真菌)，则该患者被视为败血症。使用“败血症-3”共识定义，护理标准将包括序贯器官衰竭评估(SOFA)或快速SOFA(qSOFA)。qSOFA的评分范围为0至3分，其中针对测试呈阳性的每个症状为1分。这些症状是呼吸频率超过22次/分钟、收缩动脉压小于或等于100毫米汞柱以及精神状态改变。已经确定，具有qSOFA评分至少为2的患者的院内死亡率为24％，而具有qSOFA评分低于2的患者的院内死亡率为3％。通常，如果qSOFA评分至少为2，则将使用完整的SOFA测试对患者进行评估。SOFA测试的评分范围为0至24，并且涉及评估特定器官系统(呼吸、心血管、肝脏、肾脏、凝血和中枢神经系统)。如果SOFA评分也大于或等于2并且已经感染或怀疑有感染，则根据败血症-3将患者视为败血症。在一些方面，NNRBC-UMALS-SD可以在具有或不具有其他细胞分析参数如WBC和/或MDW的情况下使用，以在护理标准未导致明确诊断时提供对患者败血症状态的额外洞察。例如，在败血症-2标准下，例如使用血液培养无法明确识别感染，或无法等待测试以确认感染，例如如果患者的病情太虚弱而无法等待若干天的血液培养结果，NNRBC-UMALS-SD可以让临床医生有信心通过确认败血症或发展为败血症的其他指标而开始预防性治疗或加强患者监测(如入院接受专业监测)。
不应将本文公开的尺寸和值理解为严格限于所列举的精确数值。相反，除非另有说明，否则每个这样的尺寸都旨在表示所列举的值和围绕该值的功能等效范围，以至少包括由于使用本文所述的测试方法或行业标准测试方法(如果没有明确公开测试方法)进行的测量的再现性而产生的可变性。
除非明确排除或以其他方式限制，否则本文引用的每个文件，包括任何交叉引用或相关的专利或申请，均通过引用整体并入本文。对任何文件的引用并不承认它是关于本文公开或要求保护的任何发明的现有技术，或者它——单独或与任何其他参考文献的任何组合——教导、建议或公开任何这样的发明。此外，在本文件中的术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义相冲突的情况下，则应以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。
虽然已经示出和描述了本发明的特定实施方式，但是对本领域技术人员而言将明显的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种其他的改变或修改。因此，旨在在所附权利要求书中覆盖本发明的范围内的所有这样的改变和修改。

Claims (15)

1.一种用于表征对感染的炎症反应的方法，所述方法包括：
a.使体液样本流过流通池；
b.照射所述流通池中的体液样本中的多个细胞；
c.测量来自所述多个细胞中的单个细胞的光散射，所述光散射至少包括UMALS光散射；
d.至少部分地基于光散射测量来识别所述多个细胞内的单个细胞；以及
e.将UMALS光散射测量作为细胞群体参数进行分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述体液样本是全血。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，针对来自所述多个细胞的被分类为NNRBC的细胞来分析细胞群体参数。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述细胞群体参数是NNRBC-UMALS-SD。
5.根据权利要求4所述的方法，还包括：将NNRBC-UMALS-SD参数与NNRBC-UMALS-SD参考范围进行比较，其中，如果NNRBC-UMALS-SD在所述NNRBC-UMALS-SD参考范围之外，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，还包括：确定针对所述体液样本内单核细胞群体的测量体积的分布宽度(MDW)是否在MDW参考范围内。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述方法包括：如果NNRBC-UMALS-SD在所述NNRBC-UMALS-SD参考范围之外并且MDW在所述MDW参考范围之外，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43并且单核细胞体积的分布宽度大于19个通道，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
10.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，还包括：确定所述体液样本中白细胞计数(WBC)是否在正常参考范围内。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，如果NNRBC-UMALS-SD小于43并且WBC小于4,000个细胞/mm3或大于12,000个细胞/mm3，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括：
a.确定NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC；
b.将NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC中的每个与各自的参考范围进行比较；
c.基于至少NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC的组合来表征所述对感染的炎症反应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，如果NNRBC-UMALS-SD在所述NNRBC-UMALS-SD参考范围之外、MDW在所述MDW参考范围之外并且WBC在WBC参考范围之外，则将所述对感染的炎症反应表征为异常。
14.根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其中，如果NNRBC-UMALS-SD、MDW和WBC并非都在它们各自的参考范围内或并非都在它们各自的参考范围之外，则应用局部决策规则来表征所述对感染的炎症反应。
15.一种系统，包括：
a.换能器模块，用于测量通过权利要求1至14中任一项所述的方法中的流通池的细胞引起的至少UMALS光散射；以及
b.处理器，其被配置有非暂态计算机可读介质上的用于执行权利要求1至14中任一项所述的方法的指令。
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