CN114075276A - 一种长效松弛素2类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，公开了一种长效松弛素2类似物。本发明所述一种长效松弛素2类似物，所述类似物用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物用于各类疾病的治疗，所述各类疾病包括所述疾病包括各类心力衰竭、各类炎症病症。

Description

一种长效松弛素2类似物
技术领域
本发明涉及一种长效松弛素2类似物及其用途。
背景技术
松弛素2于1926年Frederick等在研究妊娠期间骨盆带变化时首先发现，是一种天然肽类激素，因引起孕妇耻骨韧带明显松弛得名，可影响非妊娠动物的血管结构和功能，心脏和血管是松弛素的靶器官。
心脏可产生松弛素2，并通过局部受体发挥心脏保护和细胞外基质调节作用，人心房/心室存在松弛素2受体mRNA表达，且密度较子宫肌层高，心力衰竭患者心房和心室肌中，松弛素2表达持续高，与心衰严重程度相关，松弛素2在急性心衰治疗中的作用为扩张体循环血管，扩张肾脏血管，增加动脉顺应性。
松弛素2参与血流动力学调节，维持循环稳态，诱导NO生成，降低血管张力，拮抗血管对ET-1、AngⅡ和儿茶酚胺的收缩反应，增加心、肾血流量；影响摄水及对肾功能的调节维持容量平衡；参与脉管系统的重塑，改善动脉弹性；刺激心房肽合成与释放，抑制成纤维细胞活化、增殖，抑制心肌肥大；抗心肌缺血/再灌注损伤，减少心律失常；参与心梗后的修复和心肌再生；促进胶原降解，防止或逆转心脏纤维化。
松弛素2临床上主要用于心力衰竭患者的治疗，同时也用于各种炎症疾病，但由于松弛素2半衰期短，需要患者每天给药，无法达到每周一次的给药一次。本发明的目的为提供一种半衰期更长的长效松弛素2类似物。
发明内容
本发明提供了一种长效松弛素2类似物及其用途。
为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。
Figure BDA0002636568080000021
结构I中的X1为S时，X2为S，或为CH2；
结构I中的X1为CH2时，X2为S，或为CH2；
结构I中的X1为NH，X2为CO；
结构I中的X1为CO时，X2为NH；
结构I中的AA1为除Cys和Glu以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸；
结构I中的AA2为Asp，或为Asn，或为Glu，或为Gln，或为Gln，或为Ser，或为Thr；
结构I中的AA3为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA4为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA5为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA6为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA7为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA8为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA9为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA10为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；
结构I中的AA11为NH2，或为OH；
结构I中的R为丁二酸胆固醇单酯,或为2-胆固醇乙酸,或为2-胆固醇丙酸,或为3-胆固醇丙酸,或2-胆固醇丁酸,或为2-胆固醇异丁酸,或为3-胆固醇丁酸,或为3-胆固醇异丁酸,4-胆固醇丁酸,或为2-胆固醇戊酸,或为2-胆固醇异戊酸,或为3-胆固醇戊酸,或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7-胆固醇庚酸,或为2-胆固醇辛酸，或为8-胆固醇辛酸，或为HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-；
其中：n1为10至20的整数；
n2为1至5的整数；
n3为1至30的整数；
n4为1至5的整数；
n5为1至5的整数；
结构I中的AA11为OH、X1为S、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CH2、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CH2、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为NH、X2为CO时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CO、X2为NH时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为S、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为S、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CH2、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CH2、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为NH、X2为CO时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CO、X2为NH时，R可以为不存在。
本发明还提供了包括根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于用于制备治疗疾病的药物组合物。
本发明所述药物组合物用于治疗各类疾病的用途，所述各类疾病包括心力衰竭、各类炎症病症。
进一步地，所述各类心力衰竭包括急性充血性心力衰竭、代偿性心力衰竭等。
进一步地，所述各类炎症病症，主要包括嗜酸性气道高反应性、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊柱炎、炎性肠炎、痛风、肌炎、系统性红斑狼疮、血管炎、败血症、创伤、伤口愈合、湿疹、皮炎、硬皮病、痤疮、荨麻疹、牛皮癣和过敏性反应等。
本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。
本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
结构式I的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式I的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。
本发明所述化合物包含但不限于，结构式I所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。
具体实施方式
本发明公开了一种长效松弛素2类似物及其用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进相关参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明中涉及的英文缩写所对应的中文名称见下表所示：
英文缩写 中文名称 英文缩写 中文名称
Fmoc 9-芴甲氧羰基 OtBu 叔丁氧基
tBu 叔丁基 Boc 叔丁氧羰酰基
Trt 三苯甲基 Pbf (2，3-二氢-2，2，4，6，7-五甲基苯并呋喃-5-基)磺酰基
Ala 丙氨酸 Leu 亮氨酸
Arg 精氨酸 Lys 赖氨酸
Asn 天冬酰胺 Met 甲硫氨酸
Asp 天冬氨酸 Phe 苯丙氨酸
Cys 半胱氨酸 Pro 脯氨酸
Gln 谷酰胺 Ser 丝氨酸
Glu 谷氨酸 Thr 苏氨酸
Gly 甘氨酸 Trp 色氨酸
His 组氨酸 Tyr 酪氨酸
Ile 异亮氨酸 Val 缬氨酸
Dap 2,3-二氨基丙酸 Dab 2,4-二氨基丁酸
Orn 鸟氨酸 Dah 2,7-二氨基庚酸
Acm S-乙酰基 DAS (S,S)-2,7-二氨基辛二酸
Glp 焦谷氨酸 Mtt 4-甲基三苯甲基
实施例1化合物1的制备
Figure BDA0002636568080000061
制备方法，包括：采用固相多肽合成法制备肽树脂，肽树脂再经酸解得到粗品，最后粗品经过纯化得到纯品；其中固相多肽合成法制备肽树脂的步骤为在载体树脂上通过固相偶联合成法依次接入下列序列中相对应的保护氨基酸或片段，制备肽树脂：
上述制备方法中，所述的Fmoc-保护氨基酸的用量为所投料树脂总摩尔数的1.2～6倍；优选为2.5～3.5倍。
上述制备方法中，所述的载体树脂取代值为0.2～1.0mmol/g树脂，优选的取代值为0.3～0.5mmol/g树脂。
作为本发明优选的方案，所述固相偶联合成法为：前一步反应得到的保护氨基酸-树脂脱去Fmoc保护基后再与下一个保护氨基酸偶联反应。所述的去Fmoc保护的脱保护时间为10～60分钟，优选的为15～25分钟。所述的偶联反应时间为60～300分钟，优选的为100～140分钟。
所述的偶联反应需添加缩合试剂，缩合试剂选自DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)、N,N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种；优选的为N,N-二异丙基碳二亚胺。所述缩合试剂的摩尔用量为氨基树脂中氨基总摩尔数的1.2～6倍，优选为2.5～3.5倍。
所述的偶联反应需添加活化试剂，活化试剂选自1-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑，优选的为1-羟基苯并三唑。活化试剂的用量为氨基树脂中氨基总摩尔数的1.2～6倍，优选的为2.5～3.5倍。
作为本发明优选的方案，所述的脱去Fmoc保护的试剂为PIP/DMF(哌啶/N,N-二甲基甲酰胺)混合溶液，混合溶液中含哌啶为10～30％(V)。去Fmoc保护试剂的用量为每克氨基树脂5～15mL，优选的为每克氨基树脂8～12mL。
优选的，肽树脂经酸解同时脱去树脂及侧链保护基得到粗品：
进一步优选的，所述肽树脂酸解时采用的酸解剂为三氟醋酸(TFA)、1,2-乙二硫醇(EDT)和水的混合溶剂，混合溶剂的体积配比为：TFA为80～95％，EDT为1～10％，余量为水。
更进一步优选的，混合溶剂的体积配比为：TFA为89～91％、EDT为4～6％，余量为水。最优的，混合溶剂的体积配比为：TFA为90％、EDT为5％，余量为水。
所述酸解剂用量为每克肽树脂需要4～15mL酸解剂；优选的，每克肽树脂需要7～10mL酸解剂。
使用酸解剂裂解的时间为室温条件下1～6小时，优选的为3～4小时。
进一步的，粗品经高效液相色谱纯化、冻干得到纯品。
1、肽树脂的合成
使用Rink Amide BHHA树脂为载体树脂，通过去Fmoc保护和偶联反应，依次与下表所示的保护氨基酸偶联，制得肽树脂。本实施例使用的保护氨基酸相对应的保护氨基酸如下所示：
Figure BDA0002636568080000071
Figure BDA0002636568080000081
Figure BDA0002636568080000091
(1)接入主链第1个保护氨基酸
取0.03mol第1个保护氨基酸和0.03mol HOBt，用适量DMF溶解；另取0.03mol DIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液，备用。
取0.01mol的Rink amide MBHA树脂(取代值约0.3mmol/g)，采用20％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤得到去Fmoc的树脂。
将活化后的第1个保护氨基酸溶液加入到已去Fmoc的树脂中，偶联反应60～300分钟，过滤洗涤，得含1个保护氨基酸的树脂。
(2)接入主链第2～29个保护氨基酸
采用上述接入主链第1个保护氨基酸同样方法，依次接入上述对应的第2～29个保护氨基酸，得含主链29个氨基酸的树脂。
(3)接入侧链第1个保护氨基酸
采用50％HFIP/DCM溶液去侧链保护，重复5次，每次35分钟，过滤洗涤，得到去Mtt保护的树脂，备用。
取0.3mol 2,2'-二硫二吡啶，用适量DMF溶解，加入到上述已去Mtt保护的树脂中，搅拌反应3小时，过滤洗涤，得到SH活化的树脂，备用。
取0.03mol侧链第1个保护氨基酸(Fmoc-Cys-Asn(Trt)-OtBu)，用适量DMF溶解，加入到上述SH活化的树脂中，加入2mlDIPEA，搅拌反应3小时，过滤洗涤，完成侧链第一个氨基酸的接入。
(4)接入侧链第2个保护氨基酸
取0.03mol侧链第2个保护氨基酸和0.03mol HOBt，用适量DMF溶解；另取0.03molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液。
采用20％PIP/DMF溶液去保护25分钟，洗涤过滤，将活化后的侧链第2个保护氨基酸溶液加入到已去Fmoc的树脂中，偶联反应60～300分钟，过滤洗涤，得含侧链第2个保护氨基酸的树脂。
(5)接入侧链第3～20个保护氨基酸
采用上述接入主链第1个保护氨基酸同样方法，依次接入侧链对应的第3～20个保护氨基酸，得到肽树脂。
2、粗品的制备
取上述肽树脂，加入体积比为TFA︰Tis︰水＝95︰5︰5的裂解试剂(裂解试剂10mL/克树脂)，搅拌均匀，室温搅拌反应3小时，反应混合物使用砂芯漏斗过滤，收集滤液，树脂再用少量TFA洗涤3次，合并滤液后减压浓缩，加入无水乙醚沉淀，再用无水乙醚洗沉淀3次，抽干得类白色粉末。
所得类白色粉末用20％DMSO水溶液溶解，用氨水调PH7.5，搅拌反应10小时，再加入冰醋酸至醋酸20％，搅拌下滴加碘/乙醇饱和溶液至完全环化，35～40℃减压浓缩，得粗品浓缩溶液。
3、纯品的制备
取上述粗品浓缩溶液，用0.45μm混合微孔滤膜过滤，纯化备用；
采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，30mm*250mm的色谱柱流速为20mL/min，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得纯化中间体浓缩液；
纯化中间体浓缩液用0.45μm滤膜滤过备用，采用高效液相色谱法进行换盐，流动相系统为1％醋酸/水溶液-乙腈，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，30mm*250mm的色谱柱流速为20mL/min(可根据不同规格的色谱柱，调整相应的流速)；采用梯度洗脱，循环上样方法，上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，采集图谱，观测吸收度的变化，收集换盐主峰并用分析液相检测纯度，合并换盐主峰溶液，减压浓缩，得到纯品醋酸水溶液，冷冻干燥，得纯品3.9g，纯度为98.0％，总收率为5.7％。分子量为6806.1(100％M+H)。
实施例2化合物2的制备
Figure BDA0002636568080000111
制备方法同实施例1，使用的保护氨基酸如下表:
Figure BDA0002636568080000112
Figure BDA0002636568080000121
Figure BDA0002636568080000131
得纯品4.2g，纯度为98.7％，总收率为6.4％。分子量为6558.9(100％M+H)。
实施例3化合物3的制备
Figure BDA0002636568080000132
(1)制备方法除接侧连1外不同外，其他同实施例1。
(2)接入侧链第1个保护氨基酸
取0.03mol侧链第1个保护氨基酸和0.03mol HOBt，用适量DMF溶解；另取0.03molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液。
采用50％HFIP/DCM溶液去侧链保护，重复5次，每次35分钟，洗涤过滤，将活化后的侧链第1个保护氨基酸溶液加入到已去Mtt保护的树脂中，偶联反应60～300分钟，过滤洗涤，得含侧链第1个保护氨基酸的树脂。
使用的保护氨基酸如下表:
Figure BDA0002636568080000141
Figure BDA0002636568080000151
得纯品5.0g，纯度为97.5％，总收率为7.4％。分子量为6785.1(100％M+H)。
实施例4化合物4的制备
Figure BDA0002636568080000161
制备方法同实施例3，使用的保护氨基酸如下表:
Figure BDA0002636568080000162
Figure BDA0002636568080000171
Figure BDA0002636568080000181
得纯品6.3g，纯度为97.1％，总收率为9.6％。分子量为6537.8(100％M+H)。
实施例5化合物5的制备
Figure BDA0002636568080000182
(1)制备方法除接侧连1外不同外，其他同实施例1。
(2)接入侧链第1个保护氨基酸
采用50％HFIP/DCM溶液去侧链保护，重复5次，每次35分钟，过滤洗涤，得到去Mtt保护的树脂，备用。
取0.03mol侧链第1个保护氨基酸，用适量DMF溶解，加入到已去Mtt保护的树脂中，搅拌均匀后加入0.03molN-甲基吗啉和0.03mol的氯化锂，搅拌反应6小时，过滤洗涤，得含侧链第1个保护氨基酸的树脂。
使用的保护氨基酸如下表：
Figure BDA0002636568080000191
Figure BDA0002636568080000201
得纯品7.5g，纯度为98.3％，总收率为11.0％。分子量为6788.1(100％M+H)。
实施例6化合物6的制备
Figure BDA0002636568080000211
制备方法同实施例5。使用的保护氨基酸如下表：
Figure BDA0002636568080000212
Figure BDA0002636568080000221
Figure BDA0002636568080000231
得纯品5.5g，纯度为98.7％，总收率为8.4％。分子量为6540.9(100％M+H)。
实施例7化合物7的制备
Figure BDA0002636568080000232
(1)制备方法除接侧连1外不同外，其他同实施例1。
(2)接入侧链第1个保护氨基酸
取0.03mol侧链第1个保护氨基酸和0.03mol HOBt，用适量DMF溶解；另取0.03molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液
采用2％水合肼/DMF溶液去侧链保护，重复3次，每次10分钟，洗涤过滤，将活化后的侧链第1个保护氨基酸溶液加入到已去Dde的树脂中，偶联反应60～300分钟，过滤洗涤，得含侧链第1个保护氨基酸的树脂。
使用的保护氨基酸如下表：
Figure BDA0002636568080000241
Figure BDA0002636568080000251
得纯品8.2g，纯度为98.1％，总收率为12.1％。分子量为6770.1(100％M+H)。
实施例8化合物8的制备
Figure BDA0002636568080000261
制备方法同实施例7。使用的保护氨基酸如下表：
Figure BDA0002636568080000262
Figure BDA0002636568080000271
Figure BDA0002636568080000281
得纯品7.6g，纯度为97.9％，总收率为11.7％。分子量为6522.9(100％M+H)。
实施例9初步药代特性的测定
将每个化合物分两个给药组：SD大鼠，每组雄各4只，共8只。
尾静脉静注组：剂量为1mg/kg，分别于药前(0h)、以及给药后30min、1h、2h、4h、8h、24h、48h、96h、144h大鼠眼眶静脉取血，离心分离血浆样本。
皮下给药组：剂量为1mg/kg，分别于药前(0h)、以及给药后1h、2h、3h、4h、8h、24h、48h、96h、144h大鼠眼眶静脉取血，离心分离血浆样本。
用液质联用法分别测定SD大鼠血浆样本中相应化合物的血药浓度，静脉和皮下给药后，化合物SD大鼠皮下(SC)给药半衰期见下表：
化合物 t<sub>1/2</sub>(h)
化合物1 8.6
化合物2 11.2
化合物3 8.2
化合物4 9.9
化合物5 9.0
化合物6 10.3
化合物7 10.5
化合物8 12.9

Claims (6)

1.具有结构式Ⅰ的一种长效的松弛素2类似物：
Figure FDA0002636568070000011
结构I中的X1为S时，X2为S，或为CH2；
结构I中的X1为CH2时，X2为S，或为CH2；
结构I中的X1为NH，X2为CO；
结构I中的X1为CO时，X2为NH；
结构I中的AA1为除Cys和Glu以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸；
结构I中的AA2为Asp，或为Asn，或为Glu，或为Gln，或为Gln，或为Ser，或为Thr；
结构I中的AA3为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA4为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA5为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA6为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA7为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA8为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA9为除Cys以外的任何可编码的氨基酸，或为不含SH基的任何非可编码的氨基酸，或为不存在；
结构I中的AA10为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；
结构I中的AA11为NH2，或为OH；
结构I中的R为丁二酸胆固醇单酯,或为2-胆固醇乙酸,或为2-胆固醇丙酸,或为3-胆固醇丙酸,或2-胆固醇丁酸,或为2-胆固醇异丁酸,或为3-胆固醇丁酸,或为3-胆固醇异丁酸,4-胆固醇丁酸,或为2-胆固醇戊酸,或为2-胆固醇异戊酸,或为3-胆固醇戊酸,或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7-胆固醇庚酸,或为2-胆固醇辛酸，或为8-胆固醇辛酸，或为HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-；
其中：n1为10至20的整数；
n2为1至5的整数；
n3为1至30的整数；
n4为1至5的整数；
n5为1至5的整数；
结构I中的AA11为OH、X1为S、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CH2、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CH2、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为NH、X2为CO时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为OH、X1为CO、X2为NH时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为S、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为S、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CH2、X2为S时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CH2、X2为CH2时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为NH、X2为CO时，R可以为不存在；
结构I中的AA11为NH2、X1为CO、X2为NH时，R可以为不存在。
2.根据权利要求1所述的一种长效的松弛素2类似物，包含该类似物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。
3.根据权利要求1-2所述的一种松弛素2类似物，用于制备治疗疾病的药物组合物。
4.根据权利要求3所述药物组合物用于治疗各类疾病的用途，所述各类疾病包括各类心力衰竭、各类炎症病症。
5.根据权利要求4所述各类心力衰竭包括急性充血性心力衰竭、代偿性心力衰竭等。
6.根据权利要求4所述各类炎症病症，主要包括嗜酸性气道高反应性、哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊柱炎、炎性肠炎、痛风、肌炎、系统性红斑狼疮、血管炎、败血症、创伤、伤口愈合、湿疹、皮炎、硬皮病、痤疮、荨麻疹、牛皮癣和过敏性反应等。
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