CN114059350A - 一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医用材料领域，具体为一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法。缝合线包括内芯层和包裹在内芯层外部的外包层；内芯层为芯线，外包层为壳线，芯线和壳线均经过抗菌抗炎涂层溶液的复合涂层处理。缝合线制备方法包括如下步骤：S1、对蚕丝进行脱胶处理；S2、采用立锭式编织机将蚕丝编织成缝合线；S3、制备丝素蛋白溶液；S4、制备内层长效层溶液和外层功能层溶液；S5、采用浸渍法依次使用内层长效层溶液和外层功能层溶液对缝合线进行复合涂层处理。本发明所述蚕丝缝合线具有抗菌和抗炎作用。

Description

一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别是涉及一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法。
背景技术
手术缝合线是在外科手术中常用于连结组织、缝合伤口，结扎血管的一种医疗器械。缝合线需要具备一定的力学性能，包括断裂强力，打结拉伸强度，弯曲刚度和耐摩擦性能等；此外，缝合线还应具有良好的生物相容性，不易引发手术部位感染和炎症。缝合线根据编织类型可分为单丝型和复丝型，单丝指由单根纤维制备而成，通常强力较低，一般材料难以达到缝合材料要求；复丝由多股单丝并合或加捻而成，通常有一定的强力，但编织结构存在缝隙，容易藏匿细菌，同时毛羽的存在会增加摩擦阻力，造成缝合过程中组织的拖拽，加剧患者痛苦。普通手术缝合材料无抑菌作用，而细菌增殖会引发感染，导致手术部位溃疡、流脓，发生炎症，危及患者健康。蚕丝纤维力学性能优异，强力高于羊肠线，打结方便，持结效果好；具有出色生物相容性，被血液浸润后能慢慢地膨胀并充满针眼，减少血液从缝合处渗出，手术缝合质量好；是FDA批准的可用于人体内的生物医用材料。丝素和丝胶是蚕丝的主要部分，其中丝素约占蚕丝质量的75％，其余为丝胶、蜡质、脂肪、色素和无机物等少量杂质。丝素蛋白可降解为人体所需的氨基酸，大部分经新陈代谢吸收，能提供人体所需的养料，不引发免疫反应。丝素蛋白可经过溶解、透析被制备成溶液，丝素蛋白溶液可以作为药物缓释的载体。
采用涂层的方法可以减少编织缝合线的间隙和毛羽，在涂层溶液中加入生物活性成分或抗菌剂可制备载药或抗菌缝合线。无机抗菌剂的如银、铜、锌已被广泛使用，但其抗菌效果与剂量存在相关性，较多的剂量往往存在更高的毒性，易对人体造成危害，如甲酸添加银盐处理的抗菌丝素蛋白纤维(中国专利公开号CN106835688A)；抗生素类药物如三氯生、盐酸四环素等大量使用会引起细菌的耐药性，如搭载左氧氟沙星的喹诺酮类药物的缝合线，抗生素滥用会导致生物安全问题(如中国专利公开号CN204275113U)；采用传统中药天然成分与丝素蛋白溶液结合，可以制备抗菌缝合线(如中国专利公开号CN101584878A)，具有很好的缓释效果。此方法选用了黄连素、姜黄素、甲壳素等抗菌性较好的中药或物质，但仅对抗菌效果进行了研究，未提及抗炎效果；采用胶原和壳聚糖制备的抗菌缝合线(中国专利公开号CN109078215A)提到了配以仙人掌提取液，具有抗菌消炎效果，但对仙人掌提取液抗炎的机理没有研究。目前的抗菌缝合线在长效抗炎方面效果不显著、载药往往单一，搭载多种生物活性成分的抗菌缝合线对抗炎作用研究不够，各种成分之间比例、工艺复杂，需要进一步寻求简单、方便的天然长效载药方法和技术路线，提高抗菌和抗炎作用。
发明内容
本发明目的是针对背景技术中存在的问题，提出一种具有抗菌和抗炎作用的天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法。
一方面，本发明提出一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线，包括内芯层和包裹在内芯层外部的外包层；
内芯层为芯线，外包层为壳线，芯线和壳线均经过抗菌抗炎涂层溶液的复合涂层处理。
优选的，抗菌抗炎涂层溶液包括依次使用的内层长效层溶液和外层功能层溶液。
另一方面，本发明提出一种上述天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，制备方法包括如下步骤：
S1、对蚕丝进行脱胶处理；
S2、采用8-64锭编织机将蚕丝编织成缝合线；
S3、制备丝素蛋白溶液；
S4、制备内层长效层溶液和外层功能层溶液；
S5、采用浸渍法依次使用内层长效层溶液和外层功能层溶液对缝合线进行复合涂层处理。
优选的，S1中，脱胶处理方法如下：把蚕丝放入煮沸的碳酸钠溶液中进行脱胶，30分钟后取出，用去离子水多次冲洗，直至丝胶被彻底洗去，留下丝素蛋白纤维，将丝素蛋白纤维放置通风柜中，自然风干。
优选的，S2中，编织机的编织参数：齿轮比为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或几种组合，编织速度为60-120rpm，缝合线的线体部分用两股原丝制成，用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线；缝合线的线径为0.001-1.299mm。。
优选的，丝素蛋白溶液的制备方法如下：首先将生丝于沸腾的浓度为0.02mol/L的Na2CO3水溶液中脱胶30分钟，然后用去离子水冲洗多次，将洗净的丝素蛋白纤维置于通风柜内过夜自然风干；称取烘干后的家蚕丝溶于体积为100mL、浓度为9.3mol/L溴化锂溶液中，并在60℃烘箱中溶解4小时；将自然冷却后的溶液倒入分子量为3500D的透析袋中去离子水中透析36小时；最后使用高速离心机进行两次离心去除杂质，参数为9000rpm，20分钟；得到澄清的丝素蛋白溶液，置于4℃冰箱备用。
优选的，内层长效层溶液的制备方法如下：将抗菌药物溶解于去离子水中并搅拌至完全溶解得到第一溶液；将抗炎药物溶于聚乙二醇400、600或800溶液中得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到内层长效层溶液。
优选的，外层功能层溶液的制备方法如下：将抗菌药物溶解于去离子水中并搅拌至完全溶解得到第一溶液；将抗炎药物溶于聚乙二醇溶液中得到第二溶液；使用去离子水将丝素蛋白溶液稀释或浓缩至质量分数为0.05-0.08，得到第三溶液；将第一溶液、第二溶液和第三溶液以质量比为10～2∶1～8∶1～8的比例均匀混合得到外层功能层溶液。
优选的，抗菌药物为甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、姜黄素或黄连素；抗炎药物为青蒿素。
优选的，复合涂层处理方法如下：首先将缝合线采用浸渍法浸入内层长效层溶液，浸渍3次，每次20分钟，且在每次浸渍完成后用去离子水进行冲洗烘干后再进行下一次浸渍；内层涂层完毕烘干后进行外层功能层溶液浸渍，浸渍1次，60分钟，完成后用去离子水进行冲洗并烘干；再将涂层后的缝合线进行水蒸气处理，温度60℃，时间1-12小时，完成后得到缝合线成品。
与现有技术相比，本发明具有如下有益的技术效果：
本发明将传统中药抗菌活性成分与青蒿素结合并优化比例，制备涂层溶液。缝合线采用编织结构，包括芯线和包裹在芯线外层的壳线，将载双药后的丝素蛋白溶液作为缝合线芯线和外层壳线的涂层，涂层中利用丝素蛋白溶液和聚乙二醇(PEG)提高药物溶解性，通过稀释和调整药物浓度优化配方。将药物涂层与缝合线结合，填补缝合线的间隔与孔隙，同时具备长效抗菌与抗炎功能，该缝合线具有良好的力学性能、药物缓释性能、生物相容性、抗菌与抗炎性能，可用于减少手术部位感染。
附图说明
图1为本发明经过涂层处理的一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线与未涂层处理的缝合线的表面形貌对比图，其中，a和a1为未涂层处理的缝合线；b和b1为经过黄连素和青蒿素抗菌溶液涂层的缝合线，c和c1为经过丝素蛋白、青蒿素结合后并经过处理的缝合线。
图2为本发明一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线载药药物缓释效果，其中a为黄连素的药物释放速率；b为青蒿素的药物释放速率。
图3为本发明一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法在实施例1中抗菌缝合线的缝合线降解结果图，其中a为缝合线降解的强力保持率；b为实施例1制备的缝合线质量损失率。
图4为本发明一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法在实施例1中血小板黏附情况和溶血率，其中a和a1为未涂层处理的缝合线的血小板黏附电镜图；b和b1为经过黄连素和青蒿素和丝素蛋白抗菌抗炎溶液涂层的缝合线的血小板黏附情况，c和c1为市场上常见的商业缝合线的黏附情况。
图5为采用不同涂层参数涂层后的天然长效抗菌抗炎缝合线的性能测试对比，其中A为抗菌能力，B显示了抑菌带宽度(Zone of inhibiton)，C代表抗菌持续天数(Antibacterial lasting time)。
图6和图7为未经处理的编织丝线(SF)、经由涂层处理的抗菌抗炎缝合线(BB/A-SF)、商业用不可吸收蚕丝缝合线(COM-SF)三组样品在第3天、7天和14天时的CD31、CD68免疫荧光染色，反映天然长效抗菌抗炎缝合线具有很好的抗炎效果。
具体实施方式
实施例1
本实施例提出一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及其制备方法，其中，天然传统中药抗菌成分为黄连素，天然中药成分青蒿素作为抗炎成分。制备方法为：
(1)在进行织造前对蚕丝进行脱胶，去除蚕丝表面因含有灰分、杂质等易对人体内造成炎性反应的丝胶蛋白：把准确称重过的蚕丝放入煮沸的浓度为0.02mol/L的碳酸钠(Na2CO3)溶液中进行脱胶，30分钟后取出，用去离子水多次冲洗直至丝胶被彻底洗去，放置通风柜中，自然风干。
(2)采用16-64锭编织机对不同壳芯线比例的纤维进行编织。编织参数：齿轮比为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或几种组合，编织速度为60-120rpm，缝合线的线体部分用两股原丝制成，用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线；缝合线的线径为0.001-1.299mm。
(3)丝素蛋白溶液的制备：首先将生丝于沸腾的浓度为0.02mol/L的Na2CO3水溶液中脱胶30分钟，然后用去离子水冲洗多次，将洗净的丝素蛋白纤维置于通风柜内过夜自然风干。称取烘干后的家蚕丝溶于100mL溴化锂(LiBr，9.3mol/L)溶液中，并在60℃烘箱中溶解4小时(h)。将自然冷却后的蚕丝溶液倒入分子量为3500D的透析袋中在去离子水中透析36小时。最后使用高速离心机进行两次离心去除杂质，参数为9000rpm，20分钟。得到澄清的丝素蛋白溶液，置于4℃冰箱备用。
(4)抗菌抗炎涂层溶液的制备：抗菌抗炎涂层溶液分为内层长效层和外层功能层。
内层溶液长效层(AB)：将中药物黄连素与青蒿素按不同配比混合成为溶液。将一定量黄连素粉末溶解于60℃去离子水中且搅拌至完全溶解得到黄连素溶液，溶液浓度为4mg/mL。将一定量的青蒿素溶于50％的聚乙二醇(PEG)400、600或800溶液中，溶液浓度为10mg/mL。经过前期优化得出配比范围，将青蒿素与黄连素按照1:1、1:2、2:1和0:1的比例混合后，得到内层溶液。
外层溶液功能层(AB-S)：精确称取黄连素粉末溶解于去离子水中，使用磁力搅拌器加热搅拌直至完全溶解，溶液浓度为4mg/mL。将一定量的青蒿素溶于50％的聚乙二醇(PEG)400、600或800溶液中，使溶液浓度为10mg/mL。使用去离子水将丝素蛋白溶液稀释或浓缩至5-8％(w/v)。将三者以质量比为10～2∶1～8∶1～8均匀混合得到外层溶液。
(5)涂层设计：采用复合涂层方法，包含多层涂层结构，其中内层为药物层，即黄连素青蒿素混合溶液(AB)，药物层的作用是加大两种中药在缝合线上的载药量，使药物长效释放；外层为功能层，采用丝素蛋白为基底的抗菌抗炎涂层材料，即丝素蛋白和黄连素和青蒿素溶液(AB-S)，作用是起到提高缝合线的载药量，使药物释放时间可控延长及提高生物相容性的作用。首先将脱胶后的编织缝线采用浸渍法浸入内层溶液，浸渍3次，每次20分钟，且在每次浸渍完成后用去离子水进行冲洗烘干后再进行下一次浸渍。内层涂层完毕烘干后进行外层的丝素蛋白药物混合溶液浸渍，浸渍1次，60分钟，完成后用去离子水进行冲洗并烘干。再将涂层后的缝合线进行水蒸气处理，温度60℃，时间3-12小时，完成后得到缝合线样品。
请参阅图1，图1为本发明所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线与未涂层处理的普通蚕丝缝合线的表面形貌对比图，其中，a和a1为未涂层处理的缝合线；b和b1为经过黄连素和青蒿素抗菌溶液涂层的缝合线，c和c1为经过丝素蛋白、青蒿素结合后并经过处理的缝合线，未涂层的缝合线表面有很多毛羽，在涂层黄连素和青蒿素后缝合线表面有大小不均匀的药物颗粒，说明药物未能有效溶解，而经过丝素蛋白结合并优化配方处理后，缝合线表面均匀、无毛羽出现，药物更好的溶解，在缝合线表面形成均匀的涂层，赋予缝合线良好的外观和特性。
实施例2
本实施例展示一种具有一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及制备方法，其中，天然抗菌药物为甲壳素，天然长效抗炎药物为传统中药成分青蒿素。制备方法为：
(1)对于内层溶液长效功能层，采用天然抗菌药物甲壳素，配备甲壳素溶液，溶剂为去离子水，浓度为5-8mg/mL，将青蒿素溶解在40-80％(w/v)的聚乙二醇400、600或800中，浓度为4-7mg/mL，并和5-8％丝素蛋白溶液相结合，丝素蛋白与甲壳素与青蒿素溶液质量比为10～2∶1～8∶1～8作为内层芯线涂层配方。
(2)对于外层溶液功能层，采用甲壳素，将甲壳素溶于1％的乙酸、盐酸或柠檬酸溶液中，添加到5-8％(w/v)的丝素蛋白溶液中，用于外层编织层的抗菌抗炎涂层。
(3)涂层的方式有两种：一是在室温条件下，将编织的芯线与外层的编织线直接浸泡在对应的内外层功能性溶液30-60分钟后，在真空干燥箱或烘箱中60℃条件下热定型90-120分钟，或者在100℃条件下水蒸气熏蒸30-60分钟。另一种是先对内层芯线进行内层溶液涂层处理，后处理与如上所述，再与未涂层的外层编织线进行编织，随后将编织好的缝合线进行外层功能溶液浸泡涂层，这样可以是外层溶液渗透到内部，更好的结合。本实施例中，经过两种涂层方式处理过的缝合线均经过水蒸气熏蒸，随后在60℃条件下放入丙三醇(甘油)溶液中浸泡30分钟，拿出后用吹风机吹干，随后用去离子水冲洗，重复上述操作三次，达到甘油修饰的效果。
采用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线编织制备缝合线，在抗菌抗炎涂层溶液(丝素蛋白/甲壳素/青蒿素混合溶液)浸泡20-25分钟后，将蚕丝在抗菌涂层溶液中浸泡10-15分钟，热定型处理，甘油修饰。本实施例中获得的蚕丝编织缝合线拉伸强度大于300N/mm2、断裂强度大于500MPa、断裂伸长小于30％。
采用编织方法制备缝合线的外层，本实施例中，编织工艺使用8-64锭立式编织机，采用齿轮比(大齿轮/小齿轮)为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或几种组合，转速设置为60-120rpm。
实施例3
本实施案例展示一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及制备方法，其中天然抗菌药物为壳聚糖，天然抗炎成分为青蒿素。对于内层抗菌抗炎涂层溶液配方为脱乙酰度60％、75％、80％的壳聚糖，壳聚糖溶液浓度为5-7mg/mL，丝素蛋白溶液浓度为5-8％(w/v),本实施例中，无论内层长效层还是外层功能层，均加入浓度为30％的丙三醇(甘油)，在60℃恒温水浴锅中磁力搅拌30-60分钟，混合均匀。
采用8-64锭编织机对不同壳芯线比例的纤维进行编织。编织参数：齿轮比为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或几种组合，编织速度为60-120rpm，缝合线的线体部分用两股原丝制成，用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线；缝合线的线径为0.001-1.299mm。。
采用复合涂层方法，首先将脱胶后的编织缝线采用浸渍法浸入内层溶液，浸渍3次，每次20分钟，且在每次浸渍完成后用去离子水进行冲洗烘干后再进行下一次浸渍。内层涂层完毕烘干后进行外层的丝素蛋白药物混合溶液浸渍，浸渍1次，60分钟，完成后用去离子水进行冲洗并烘干。再将涂层后的缝合线进行水蒸气处理，温度60℃，时间3-12小时，完成后得到缝合线样品。本实施例中获得的中空纤维长丝编织线拉伸强度大于400N/mm2、断裂强度大于600MPa、断裂伸长小于40％。
实施例4
本实施案例展示一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及制备方法，其中天然抗菌药物为羧甲基壳聚糖，天然抗炎成分为青蒿素。对于内层抗菌抗炎涂层溶液配方为羧甲基壳聚糖，将羧甲基壳聚糖溶于乙酸，配得溶液浓度为5-7mg/mL，丝素蛋白溶液浓度为5-8％(w/v),将青蒿素溶解在40-80％的聚乙二醇400、600或800中，浓度为4-7mg/mL，并和3-8％(w/v)丝素蛋白溶液相结合，丝素蛋白与甲壳素与青蒿素溶液质量比为10～2∶1～8∶1～8作为内层芯线涂层配方。
采用8-64锭编织机对不同壳芯线比例的纤维进行编织。编织参数：齿轮比为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或者几种组合，编织速度为80-120rpm，缝合线的线体部分用两股原丝制成，用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线；缝合线的线径为0.001-1.299mm。。
采用复合涂层方法，首先将脱胶后的编织缝线采用浸渍法浸入内层溶液，浸渍3次，每次20分钟，且在每次浸渍完成后用去离子水进行冲洗烘干后再进行下一次浸渍。内层涂层完毕烘干后进行外层的丝素蛋白药物混合溶液浸渍，浸渍1次，60分钟，完成后用去离子水进行冲洗并烘干。再将涂层后的缝合线进行水蒸气处理，温度60℃，时间2-12小时，完成后得到缝合线样品。本实施例中获得的中空纤维长丝编织线拉伸强度大于500N/mm2、断裂强度大于700MPa、断裂伸长小于50％。本实施例的缝合线最后均经过灭菌：将缝合线置于环氧乙烷灭菌柜中，灭菌浓度为400-500mg/L,环氧乙烷灭菌时间为6-8小时，所得到无菌型缝合线产品。
实施例5
本实施案例展示具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及制备方法，其中天然抗菌药物为姜黄素，天然抗炎成分为青蒿素。对于内层抗菌抗炎涂层溶液配方为姜黄素浓度为3-6mg/mL，丝素蛋白溶液浓度为5-8％(w/v),将青蒿素溶解在40-80％(w/v)的聚乙二醇(PEG)400、600或800中，浓度为5-8mg/mL，并和丝素蛋白溶液相结合，丝素蛋白与甲壳素与青蒿素溶液质量比为10～2∶1～8∶1～8作为内层芯线涂层配方。对复合结构缝合线的外层编织线涂层配方为黄连素溶液浓度为3-6mg/mL，丝素蛋白水溶液浓度到5-10％(w/v)。对复合结构的外层抗菌涂料配方为两种：一是药物直接涂层，黄连素溶液浓度为3-6mg/mL,青蒿素溶液浓度为5-10mg/mL，使用去离子水将丝素蛋白溶液溶解至5-8％(w/v)；二是黄连素溶液浓度为3-6mg/mL，青蒿素溶液浓度为5-10mg/mL，用去离水稀释丝素蛋白溶液浓度到8-10％(w/v)，向丝素蛋白溶液中加入甘油，甘油质量占丝素蛋白质量比为30-50％，混合均匀。
由上述五个实施例所制成的具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线样品的测试性能与分析可参阅表1、表2、图2、图3、图4、图5、图6。
表1：不同黄连素与青蒿素的载药配方
Figure BDA0003362937970000111
Figure BDA0003362937970000121
表2：溶血实验吸光度及溶血率
Figure BDA0003362937970000122
如图2所示，黄连素在不同涂层处理的缝合线AB组、BB-SB组、AB-S-1组、AB-S-2组和AB-S-3组中24小时内的释放率分别为69.6±1.5％、59.8±1.8％、63.4±0.9％，63.7±1.2％和60.5±1.7％(黄连素与青蒿素涂层的缝合线(AB)、黄连素与丝素蛋白涂层的缝合线(BB-SB)、不同比例黄连素、青蒿素、丝素蛋白涂层处理的抗菌抗炎缝合线(AB-S-1、-2、-3))，青蒿素在以上组中24小时内的释放率分别为86.3±2.3％，75.7±1.7％，73.7±1.5％，78.5±3.6％，从中可以看出青蒿素的释放率在24小时内高于黄连素，这是由于黄连素溶于水中形成带正电的粒子，与蚕丝分子链上带负电荷的羧基经过静电结合因此更为紧密。同时，黄连素分子链上的双酮和两个酚羟基也使黄连素在缝合线上的吸附力更强，因此，释放效果更缓慢。总体来说，对于药物青蒿素的释放效率高于黄连素，这可能是由于青蒿素在缝合线上的吸附主要为物理吸附，在丝素蛋白层的降解后青蒿素释放较快，与缝线的结合相对没有黄连素紧密。而在释放过程中，不经过丝素蛋白涂层的AB组释放药物效率最快，由此可以看出经过丝素蛋白功能涂层可以延缓药物在缝线上的释放，使得药物释放的速率与不同需要的伤口恢复速率进行匹配。
图3a中展示了不同组缝合线的强力保留率，从图中可以看出经过丝素蛋白涂层的AB-S-1组、AB-S-2组和AB-S-3组在最开始的7天内强力保留率为91.1％、92.8％和94.1％，(未经处理的编织蚕丝缝合线(SF)、不同比例黄连素、青蒿素、丝素蛋白涂层处理的缝合线(AB-S-1、-2、-3)、黄连素与青蒿素涂层的缝合线(AB)、黄连素与丝素蛋白涂层的缝合线(BB-SF))相对于未涂层的缝合线较低，但在42天后的强力保持率要高于涂层缝线。同时，所有缝线的强力保持在42天后都维持在89％以上。以上结果表明，样品组缝线在模仿体内环境的条件下仍能保持大部分强力，且降解速率较慢，证明缝合线在体内的强力维持能力较强。图3b中结果为不同组缝合线的重量损失率，从图中可以看出，SF组的重量损失在所有组中最低，在42天时为4.3±0.5％，其余BB-S组、AB-S-1组、AB-S-2组和AB-S-3组的重量损失率分别为7.6±0.7％、10.3±1.1％、9.1±0.8％、9.5±0.6％和8.8±0.6％，大体维持在10％以下。未经过丝素蛋白涂层的SF组缝线重量损失率最低，而经过涂层的缝合线组重量损失都相对较大。这可能是由于药物的释放会损失一定重量，也有可能是涂层程序对于缝线表面有一定侵蚀作用。同时丝素蛋白膜也会出现降解情况，从而导致降解重量加大。
表2所示去离子水中的血液吸光度为阳性对照，设为100％；0.9％NaCl溶液中的血液吸光度记为阴性对照，设为0％。在三组样品的溶血率对比下(图4)，BB/A-SF组的溶血率为2.4±0.8％，明显低于SF组的6.4±0.8％和商业用组缝线COM-SF组的4.7±2.1％(未经处理的编织丝线(SF)、经由涂层处理的抗菌抗炎缝合线(BB/A-SF)、商业用不可吸收蚕丝缝合线(COM-SF))，且符合ISO10993-4标准中规定的5％，可以被认定为本项材料不会引起溶血现象，符合缝合线材料对于血液相容性的要求。对具有血液接触应用的生物材料表面粘附血小板的检测是血液相容性中的重要组成部分，是评估其血液凝结能力的主要测试方法之一，这是由于材料进入血液环境中，血液中的血小板黏附于材料表面时易激化其他凝血因子，容易形成聚集状态甚至引发血栓。因此，材料本身的性质对于血小板粘附情况尤为重要。通过使用扫描电镜拍摄了不同缝线表面的血小板粘附情况，由图4e中可以看出，三组缝线样品上都有血小板粘附情况，COM-SF组的血小板有部分呈聚集状态，其余两组分布较为均匀。图中的血小板形态为类圆形，可以看出有部分伪足伸出，整体呈棘状。这种状态说明此时的血小板是活化状态，易产生凝血反应。BB/A-SF组的血小板密度显著低于SF组，证明经过涂层后，对血小板粘附状态已有改善。对比同类型缝合线材料中的聚乳酸(PGA)缝线表面的血小板粘附密度较低，这可能是因为经过水蒸气处理后的丝素蛋白材料血液相容性高于聚乳酸材料，更利于抗血小板粘附。如图4d中展示的三组缝线的血小板粘附密度统计图。SF为未涂层的蚕丝缝合线，BB/A-SF为经过黄连素/青蒿素浸渍涂层后的抗菌抗炎涂层缝合线，COM-SF为商业用蚕丝缝线。三组样品的血小板粘附密度分别为1684±258、803±109和1058±379个/mm2，经过涂层载药后的缝线组血小板粘附密度小于未涂层缝线组，存在显著差异，同时低于商业组缝线。同时，从图4a和a1、b和b1、c和c1的血小板粘附电镜照片中也可以看出BB/A-SF组中的血小板粘附密度明显低于其他两组，这可能是因为丝素涂层材料经过涂层水蒸气处理后在丝素膜的包裹下使血小板粘附程度降低。丝素蛋白材料在经过改性后抗凝血性提高且血小板粘附减少，与该结果情况一致。也有可能是涂层载药缝合线中的药物黄连素释放，减少血小板粘附数量，中药黄连素具有抗血栓功能和防止血小板聚集现象，因此经过涂层的缝线组BB/A-SF能够减少血小板粘附，有良好的血液相容性。
图5显示了对于缝合线的抗菌效果采用ISO 20645：2004中的抗菌标准进行评价，抑菌宽度大于1mm时证明样品具有抗菌效果。如图5中所示，经过涂层后的所有样品对于金黄色葡萄球菌与大肠杆菌都有抗菌效果，且样品对金黄色葡萄球菌的抑菌效果大于对大肠杆菌的抑菌效果。在所有涂层样品中AB涂层组的抗菌效果最佳，半定量结果对于金黄色葡萄球菌的抑菌带宽度达到了10.83±0.52mm，对于大肠杆菌的抑菌带宽度达到了3.45±0.44mm，远超过标准值规定的1mm，同时也大于黄连素涂层的BBS组的9.24±0.32mm，这证明了搭载药物青蒿素后的缝合线抗菌效果更佳。对于抗菌抑制效果的持续测试结果如图5，5组样品的抗菌效果持续整体维持在前3天内，未经过丝素蛋白涂层的AB组缝线样品抗菌维持效果在第1天时与其它组基本接近，但在第2、3和4天都在5组样品中处于最低位置。以上结果证明经过丝素蛋白功能层涂层后，抗菌效果维持相对更久，这是由于丝素蛋白的加入对于药物的释放起到了缓释的效果。
图6显示了经过涂层后的缝合线符合伤口愈合生成较多血管促进组织愈合。血小板-内皮细胞粘附分子(Platelet endothelial cell adhesion molecule-1，CD31)通常存在于内皮细胞中，在植入材料周边作为新血管生成标记物评估血管生成情况。在图6中可以看出未经处理的编织丝线(SF)、经由涂层处理的抗菌抗炎缝合线(BB/A-SF)、商业用不可吸收蚕丝缝合线(COM-SF)三组缝合线3天时都有部分血管生成(图6)，并很好地分布在细胞质内和细胞间连接处。而在7天时的图像中可以发现，BB/A-SF组的整体密度更大，这可能是由于释放出的药物黄连素有着促进血管生成的作用。而在第14天时伤口愈合，三组样品的血管生成现象都逐渐减少。
图7为未经处理的编织丝线(SF)、经由涂层处理的抗菌抗炎缝合线(BB/A-SF)、商业用不可吸收蚕丝缝合线(COM-SF)3组缝合线样品周边组织的CD68免疫荧光染色照片。CD68为巨噬细胞特异性标记物。由图7可得，SF组缝合线在植入体内3天时有较多的CD68阳性表达(图7)，这是由于材料植入后在机体内发生应激反应，3-7天时巨噬细胞的逐渐增多，有一定炎症反应。而经过涂层后的BB/A-SF组的阳性表达数量较少，接近对照组。7天后炎症反应都呈减弱趋势且涂层后的BB/A-SF阳性表达明显少于其余两组，证明本材料的植入不会引起强烈炎症反应，生物相容性优良，与前文的HE染色结果相对应。
综上所述，本发明公开了一种具有天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线及制备方法，增加天然抗菌剂所不足的药物缓释量，降低病患手术部位感染的风险，同时将抗炎剂应用于医用缝合线，减少伤口处感染发炎，达到更好的抗菌及抗炎效果。通过将传统中药抗菌活性成分与青蒿素结合并优化比例，制备涂层溶液。缝合线采用编织结构，包括芯线和包裹在芯线外层的壳线，将载双药后的丝素蛋白溶液作为缝合线芯线和外层壳线的涂层，涂层中利用丝素蛋白溶液和聚乙二醇(PEG)提高药物溶解性，通过稀释和浓缩调整药物浓度优化配方，运用不同比例配合以达到最佳抗菌效果。将药物涂层与缝合线结合，填补缝合线的间隔与孔隙，有效的增加了抗菌缝合线的药物缓释量，该缝合线具有良好的力学性能、生物相容性、抗菌与抗炎性能，载药量更高，更有效防止伤口感染，可吸收医用丝素蛋白缓释效率符合伤口愈合要求，开发出抗菌抗炎效果的医用手术外科缝合线具有重要意义。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于此，在所属技术领域的技术人员所具备的知识范围内，在不脱离本发明宗旨的前提下还可以作出各种变化。

Claims (10)

1.一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线，其特征在于，包括内芯层和包裹在内芯层外部的外包层；
内芯层为芯线，外包层为壳线，芯线和壳线均经过抗菌抗炎涂层溶液的复合涂层处理。
2.根据权利要求1所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线，其特征在于，抗菌抗炎涂层溶液包括依次使用的内层长效层溶液和外层功能层溶液。
3.一种根据权利要求2所述的天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、对蚕丝进行脱胶处理；
S2、采用8-64锭编织机将蚕丝编织成缝合线；
S3、制备丝素蛋白溶液；
S4、制备内层长效层溶液和外层功能层溶液；
S5、采用浸渍法依次使用内层长效层溶液和外层功能层溶液对缝合线进行复合涂层处理。
4.根据权利要求3所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，S1中，脱胶处理方法如下：把蚕丝放入煮沸的碳酸钠溶液中进行脱胶，30分钟后取出，用去离子水多次冲洗，直至丝胶被彻底洗去，留下丝素蛋白纤维，将丝素蛋白纤维放置通风柜中，自然风干。
5.根据权利要求4所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，S2中，编织机的编织参数：齿轮比为81/44(44#)、81/28(28#)、81/36(36#)中的一种或多种组合，编织速度为60-120rpm，缝合线的线体部分用两股原丝制成，用细度为1-10Tex的蚕丝作为壳线，用细度为5-60Tex的蚕丝作为芯线；缝合线的线径为0.001-1.299mm。
6.根据权利要求5所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，丝素蛋白溶液的制备方法如下：首先将生丝于浓度为0.02mol/L沸腾的Na2CO3水溶液中脱胶30分钟，然后用去离子水冲洗多次，将洗净的丝素蛋白纤维置于通风柜内过夜自然风干；称取烘干后的家蚕丝溶于体积为100mL、浓度为9.3mol/L的溴化锂溶液中，并在60℃烘箱中溶解4小时；将自然冷却后的溶液倒入分子量为3500D的透析袋中去离子水中透析36小时；最后使用高速离心机进行两次离心去除杂质，参数为9000rpm，20分钟；得到澄清的丝素蛋白溶液，置于4℃冰箱备用。
7.根据权利要求6所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，内层长效层溶液的制备方法如下：将抗菌药物溶解于去离子水中并搅拌至完全溶解得到第一溶液；将抗炎药物溶于聚乙二醇溶液中得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到内层长效层溶液。
8.根据权利要求7所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，外层功能层溶液的制备方法如下：将抗菌药物溶解于去离子水中并搅拌至完全溶解得到第一溶液；将抗炎药物溶于聚乙二醇400、600或800溶液中得到第二溶液；使用去离子水将丝素蛋白溶液稀释或浓缩至质量分数为0.05-0.08，得到第三溶液；将第一溶液、第二溶液和第三溶液以质量比为10～2∶1～8∶1～8的比例均匀混合得到外层功能层溶液。
9.根据权利要求8所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，抗菌药物为甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、姜黄素或黄连素；抗炎药物为青蒿素。
10.根据权利要求8所述的一种天然长效抗菌抗炎蚕丝缝合线的制备方法，其特征在于，复合涂层处理方法如下：首先将缝合线采用浸渍法浸入内层长效层溶液，浸渍3次，每次20分钟，且在每次浸渍完成后用去离子水进行冲洗烘干后再进行下一次浸渍；内层涂层完毕烘干后进行外层功能层溶液浸渍，浸渍1次，60分钟，完成后用去离子水进行冲洗并烘干；再将涂层后的缝合线进行水蒸气处理，温度60℃，时间1-12小时，完成后得到缝合线成品。
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