CN114047277B - 用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒 - Google Patents

用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒，通过尿液代谢物特征便可对早产进行预测，使得医护人员能够根据预测结果做出相应的措施，以降低早产妈妈和后天新生疾病婴儿的风险，同时采用的试剂盒可以采用受试者的尿液作为检测样本，消除了受试者在采集血样时的不适感。

Description

用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒
技术领域
本发明涉及个性化医学技术领域，具体涉及一种用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒。
背景技术
早产(PTB，Premature Delivery)是围生儿死亡的重要原因之一，发生率为5%～15%。一般将妊娠满28孕周(196天)至37孕周(259天)间分娩的定义为早产，在此期间出生体重为1000～2499g，身体各器官未成熟的新生儿为早产儿。在妊娠的过程中，对早产进行合理预测也是较为重要的，早产是妊娠的病理结果，也是一个主要的全球健康问题，早产婴儿长期患医学和神经发育后遗症的风险较高。
尽管目前对正常、足月和异常怀孕的代谢系统生物学的了解已有所增加，但在临床实践中还没有基于代谢的早产风险预测。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预测早产的尿液代谢物特征及早产预测试剂盒，可以对早产的风险进行预测。
本发明提供一种用于预测早产的尿液代谢物特征，包括如下至少一种质荷比：m/z112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z 159.028、m/z 159.149、m/z162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z 194.997、m/z 206.045、m/z209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z 243.098、m/z 249.153、m/z259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z 307.084、m/z 484.289、m/z557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。
本发明还提供尿液代谢物特征在制备早产预测试剂盒中的用途，所述尿液代谢物特征包括如下至少一种质荷比：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。
本发明还提供一种早产预测试剂盒，包括具有尿液代谢物特征的检测试剂，且所述尿液代谢物特征包括如下至少一种质荷比：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z152.056、m/z 159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z181.028、m/z 194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z242.157、m/z 243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z287.912、m/z 307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。
可选的，所述早产预测试剂盒的检测样本为怀孕受试者的尿液。所述检测样本的收集时间为怀孕受试者在分娩前的怀孕期间。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明技术方案通过尿液代谢物特征便可对早产进行预测，使得医护人员能够根据预测结果做出相应的措施，以降低早产妈妈和新生儿疾病的风险。
本发明技术方案在对早产及进行预测时，采用的试剂盒可以采用受试者的尿液作为检测样本，消除了受试者在采集血样时的不适感。
附图说明
图1为特征m/z 112.040、特征m/z115.087、特征m/z 125.071、特征m/z 145.985、特征m/z146.966、特征m/z 147.030、特征m/z 162.112、特征m/z 166.086及特征m/z169.123的概况；
图2为特征m/z209.067、特征m/z213.113、特征m/z229.006、特征m/z259.028、特征m/z260.143、特征m/z269.088、特征m/z557.532、特征m/z658.508及特征m/z845.023的概况；
图3为特征m/z129.020、特征m/z136.992、特征m/z 144.065、特征m/z 152.056、特征m/z159.028、特征m/z159.149、特征m/z 181.028、特征m/z 194.997及特征m/z206.045的概况；
图4为特征m/z242.157、特征m/z243.098、特征m/z249.153、特征m/z287.912、特征m/z307.084及特征m/z 484.289的概况；
图5为妊娠过程中S地区每个尿液收集周的早产风险预测评分
图6为妊娠过程中A地区每个尿液收集周的早产风险预测评分；
图7为S地区的早产儿预测模型的ROC表现；
图8为A地区的早产儿预测模型的ROC表现；
图9为S地区的早产风险预测图；
图10为A地区的早产风险预测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
鉴于早产及早产婴儿的高发病率和死亡率，因此识别高危妊娠并尽早实施干预措施是非常有必要的，发明人通过长期研究发现，可以采用尿液代谢物特征来进行早产预测。
本发明实施例的尿液代谢物特征包括如下至少一种质荷比：m/z 112.040、m/z115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z 159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z 194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z 243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z 307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z658.508、m/z 845.023。本发明实施例的尿液代谢物特征可以应用于早产预测试剂盒的制备。
本发明实施例还提供一种早产预测试剂盒，包括具有尿液代谢物特征的检测试剂，且所述尿液代谢物特征包括如下至少一种质荷比：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z147.030、m/z 152.056、m/z 159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z169.123、m/z 181.028、m/z 194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z229.006、m/z 242.157、m/z 243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z269.088、m/z 287.912、m/z 307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z845.023。采用本发明实施例的早产预测试剂盒进行预测时，采用的检测样本是怀孕受试者的尿液。与其他生物基质相比，采用尿液作为检测样本，收集时轻松、无创，消除了受试者在采集血样时的不适感。以下详细介绍如何通过尿液代谢物特征进行早产预测。
样本采集
受试者为分娩时年龄在18-45岁之间的女性，包括足月分娩（37周或更晚分娩）和早产（早于37周分娩）。在受试者怀孕期间，每周或每两周采集一次尿液样本。受试者来自两个地方：S地区（19名正常受试者和21名早产受试者）和A地区（12名正常受试者和14名早产受试者）。
质谱分析
从-80℃的冰箱中取出足月和早产受试者的尿液样本以及质量控制（QC）样本，并在冰上解冻。对于50µL的尿液，加标10µL的回收标准工作溶液（100µM 2D5-马尿酸，100µM13C5, 15N-脯氨酸的甲醇溶液）。50µL预冷的提取缓冲液（100µM 2D4-牛磺酸，100µM 13C6-精氨酸，100µM 2D8-苯丙氨酸和10µM 2D9-DHEAS的甲醇溶液作为仪器标准品）进行代谢物提取。将样品剧烈涡旋1分钟，在4℃下以12000g离心10分钟后，收集90μL上清液并保存在-20℃。
质谱分析是通过使用带有ZICHILIC色谱柱（2.1mmx，100mmx，3.5µm）的VanquishUPLC系统和Q Exactive plus质谱仪（Thermo Scientific, San Jose, CA）进行的。将10μL尿液提取物注入UPLC系统，其中梯度流动相包含10mM醋酸铵水溶液（A相）和10mM醋酸铵乙腈溶液（B相），Vanquish UPLC系统的参数设置如表1所示。
表1 Vanquish UPLC系统的参数设置
Figure 773887DEST_PATH_IMAGE001
样本注入通过连接有UPLC C18保护柱(phenomenex, Torrance, CA, US) 的ZICHILIC色谱柱(2.1mmx，100 mmx，3.5µm)进入质谱（柱温25℃），用正负ESI模式下进样。
Q Exactive plus质谱仪的参数设置如下：Full MS模式下进行1次微扫描，扫描范围为70至1000m/z，分辨率为70000 FWHM，喷雾电压为4kV，鞘气（N2）流速为30L/min，辅助气体（N2）流速为10L/min，毛细管温度为325℃，S-lens RF水平为55，辅助气体加热器温度为325℃。
研究过程及结果
每周或每两周采集一次受试者在怀孕期间的尿液样本，并且所有尿液样本都是在分娩前收集的。正常(足月)和早产的孕妇特征见表2。
表2 正常(足月)和早产的孕妇特征
Figure 330770DEST_PATH_IMAGE002
本发明实施例通过质谱分析发现了8232个代谢物指标，其中在ESI正离子模式下测量得到4571个代谢物特征，在ESI负离子模式下测量得到3661个代谢物特征。
选择在妊娠14-36周收集的尿液样本来预测是否会发生早产。首先对代谢物特征进行单变量分析，按照p值<0.05，foldchange<1.2或foldchange>1/1.2筛选出差异表达特征。然后用筛选出的差异表达特征构建XGBoost模型进行早产预测。XGBoost的全称为eXtreme Gradient Boosting，是GBDT(Gradient Boosting Decision Tree)的一种高效实现。GBDT(Gradient Boosting Decision Tree)又叫MART（Multiple Additive RegressionTree)，是一种迭代的决策树算法，该算法由多棵决策树组成，所有树的结论累加起来做最终答案。它在被提出之初就和SVM一起被认为是泛化能力（generalization)较强的算法。GBDT的核心在于，每一棵树学的是之前所有树结论和的残差，这个残差就是一个加预测值后能得真实值的累加量。最终由XGBoost模型分析和确定用于预测早产的代谢物特征有33种质荷比特征，包括：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。每个代谢物特征的Mann-Whitney U检验P值、变化倍数(早产样本与正常样本的中位数比值)以及在预测模型中的权重重要性，见表3。在33个代谢物特征中，有23个代谢物特征在早产样本中有显著的上调或下调（P<0.05）。妊娠过程中各代谢物特征的归一化信号强度值如图1至图4所示，其中Normal为正常受试者，PTB为早产受试者。
表3对早产预测模型中所选代谢物特征进行单变量和多变量分析，获得Mann-Whitney U 检验P值、变化倍数（早产样本与正常样本的中位数之比）和对每个特征计算中预测模型中的权重。
表3 单变量和多变量分析结果-1
Figure 706126DEST_PATH_IMAGE003
表4 单变量和多变量分析结果-2
Figure 905026DEST_PATH_IMAGE004
图5和图6为妊娠过程中每个尿液收集周的早产风险预测评分。图7和图8分别为S地区和A地区的早产儿预测模型的ROC表现，其中S地区的AUC(曲线下面积)为100.0%，95%置信区间为100.0%~100.0%，敏感性为0.993，特异性为0.996。A地区的AUC为95.3%，95%置信区间为93.4%-97.2%，敏感性为0.837，特异性为0.935。因此本发明实施例的检测结果具有较高的准确性。
早产风险分析结果由20周后妊娠过程中未分娩概率图表示，如图9和图10。其中Low Risk代表低风险样本，High Risk代表高风险样本，线条周围的灰色区域代表该概率的95％置信区间。在A地区中，对于低风险组（足月样本），预测96.4%（168个样本中的162个）在36周之前不分娩；而高危组（早产样本），只有33.7%（178个样本中的60个）预测在36周前预测不分娩；即在36周前可以成功预测到66.3%（118个早产儿）。在接近早产定义边界37周时，预测成功率增加到近75%。
预测早产时，将样本的代谢物特征的质谱数据输入XGBoost模型，XGBoost模型会根据学习到的特征权重对该样本进行计算，最后XGBoost模型会自动输出一个介于0到1之间的分数，若该分数高于XGBoost模型的阈值（例如，所述阈值为0.4433929），则判断该样本为高风险样本，预测其为早产。
综上所述，本发明实施例通过尿液代谢物特征可以成功区分早产和正常妊娠，进而对早产的风险进行准确预测。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种用于预测早产的检测试剂，其特征在于，包括如下质荷比：m/z 112.040、m/z115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z 159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z 194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z 243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z 307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z658.508、m/z 845.023。
2.尿液代谢物特征在制备早产预测试剂盒中的用途，其特征在于，所述尿液代谢物特征包括如下质荷比：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z 159.028、m/z159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z 194.997、m/z206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z 243.098、m/z249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z 307.084、m/z484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。
3.一种早产预测试剂盒，其特征在于，包括具有尿液代谢物特征的检测试剂，且所述尿液代谢物特征包括如下质荷比：m/z 112.040、m/z 115.087、m/z 125.071、m/z 129.020、m/z 136.992、m/z 144.065、m/z 145.985、m/z 146.966、m/z 147.030、m/z 152.056、m/z159.028、m/z 159.149、m/z 162.112、m/z 166.086、m/z 169.123、m/z 181.028、m/z194.997、m/z 206.045、m/z 209.067、m/z 213.113、m/z 229.006、m/z 242.157、m/z243.098、m/z 249.153、m/z 259.028、m/z 260.143、m/z 269.088、m/z 287.912、m/z307.084、m/z 484.289、m/z 557.532、m/z 658.508、m/z 845.023。
4.根据权利要求3所述的早产预测试剂盒，其特征在于，所述早产预测试剂盒的检测样本为怀孕受试者的尿液。
5.据权利要求4所述的早产预测试剂盒，其特征在于，所述检测样本的收集时间为怀孕受试者在分娩前的怀孕期间。
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