CN114042065A - 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法，涉及复方甲苯咪唑透皮溶液剂制备技术领域，所述溶液剂包括以下药物成分：甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α‑烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸。本发明依据甲苯咪唑不溶于水，溶于甲酸的理化性质，经过筛选多种溶剂系统，以高效渗透促进剂氮酮、α‑烯基磺酸钠、N‑甲基吡咯烷酮、氮酮为促进剂，进行最佳的溶剂组合，采用透皮吸收理论和生产工艺等研制而成的复方甲苯咪唑透皮溶液剂，使该产品具有使用方便、安全、有效成分生物利用度更高、分散性更好的特点，可更有效治疗水产养殖鱼类的指环虫、伪指环虫、三代虫等单殖吸虫病。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂，特别涉及一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法。
背景技术
水产养殖鱼类的指环虫、伪指环虫、三代虫等单殖吸虫病是水产养殖中常见的一类危害严重的寄生虫病，单殖吸虫主要宿主是鱼，通常以后固着器上的钩插入寄生部位，或破坏组织结构，或吮吸寄主营养，刺激宿主分泌大量粘液，引起细菌等病原微生物的入侵，造成组织发炎，病变。其传播范围广，严重感染可引起鱼大批死亡；
甲苯咪唑与寄生虫β-微管蛋白结合，破坏微管蛋白和微管之间的动态平衡，进而在细胞水平上导致与微管结构有关的所有功能发生改变，最终使蠕虫因饥饿而死亡，对水产养殖鱼类的指环虫、伪指环虫、三代虫等单殖吸虫病有效果，但由于常年的使用且没有别的药物可以替代产生了一定的耐药性；目前这个药物有两种剂型，一种是单方的甲苯咪唑溶液，是一般的外用液体制剂剂型，分散性不太好且存在耐药性；一种是复方甲苯咪唑粉的粉剂内服剂型，主药为甲苯咪唑加盐酸左旋咪唑；左旋咪唑也是一种广谱驱虫药，是一种合成噻唑类化合物的衍生物，与甲苯咪唑作用机理不同，其选择性地作用于线虫肌肉细胞上位于突触和外突触部位的烟碱型胆碱受体，使敏感线虫肌肉持续收缩而致使虫体麻痹；在较高剂量下，左旋咪唑还可通过阻断延胡索酸还原和琥珀酸氧化，干扰线虫的糖代谢；这些作用最终对线虫产生麻痹作用，继而使虫体被排除体外；这种复方制剂，增加了复配成分，通过不同的作用机理增强了药物的效果，但由于甲苯咪唑不溶于水，粉剂剂型使用不方便，吸收利用度不高，效果也不太理想；与传统的内服给药方式相比，透皮给药的剂型具有方便、药物生物利用度高的优点，以甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑为主药的复方透皮溶液剂型还未见报道，因此本发明提供了一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的目前的复方制剂，增加了复配成分，通过不同的作用机理增强了药物的效果，但由于甲苯咪唑不溶于水，粉剂剂型使用不方便，吸收利用度不高，效果也不太理想的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂，所述溶液剂包括以下药物成分：甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸。
作为本发明的一种优选技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
S1、对制剂的溶剂进行筛选，选取药物包括甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸，同时选取试验小白鼠；
S2、然后采用正交设计法，以甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑复方制剂为模型药物，通过离体鼠皮体外渗透试验，以12h单位面积累积渗透量(Q)和透皮速率常数(j)为指标筛选处方组合；
S3、进行温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验对筛选出的优化溶剂比例以及相同溶剂比例下不同浓度药物组方的稳定性进行考察；
S4、用高效液相色谱仪对甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑的含量进行检测，通过标准曲线的绘制、精密度试验以及回收率试验验证此方法的准确性；
S5、最后制定出复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S1步骤中甲苯咪唑为5-15g，盐酸左旋咪唑为2.5-10g，烷基糖苷为2-10g，α-烯基磺酸钠为1-10g，N-甲基吡咯烷酮为1-5ml，氮酮为3-20ml，甲酸为100ml。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S1步骤中试验小白鼠的体重为18-22g。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S1步骤中甲苯咪唑对照品的HPLC≥98％，所述S1步骤中盐酸左旋咪唑的HPLC≥99％。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S3步骤中温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验中均采用5个不同浓度的样品进行实验。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S3步骤中累积渗透量(Q)的公式为
作为本发明的一种优选技术方案，所述S5步骤中复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法包括以下步骤：
a1：称取处方量的盐酸左旋咪唑，然后加入1倍量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液a；
a2：称取处方量的甲苯咪唑，然后加入剩余处方量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液b；
a3：将混合液a加入到混合液b中，搅拌均匀得到混合液c；
a4：向混合液c中加入处方量的烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、N-甲基吡咯烷酮、月桂氮卓酮，搅拌均匀得到复方甲苯咪唑透皮溶液剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过在每升的复方甲苯咪唑透皮溶液剂中加入以下组分：甲苯咪唑5-15g，盐酸左旋咪唑2.5-10g，烷基糖苷2-10g，α-烯基磺酸钠1-10g，N-甲基吡咯烷酮1-5ml，氮酮3-20ml，甲酸加至100ml，依据甲苯咪唑不溶于水，不溶于甲酸的理化性质，经过筛选多种溶剂系统，以高效渗透促进剂氮酮、α-烯基磺酸钠、N-甲基吡咯烷酮、氮酮为促进剂，进行最佳的溶剂组合，采用透皮吸收理论和生产工艺等研制而成的复方甲苯咪唑透皮溶液剂，使该产品具有使用方便、安全、有效成分生物利用度更高、分散性更好的特点，可更有效治疗水产养殖鱼类的指环虫、伪指环虫、三代虫等单殖吸虫病。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种技术方案：一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂，其特征在于：所述溶液剂包括以下药物成分：甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸。
制备方法包括以下步骤：
S1、对制剂的溶剂进行筛选，选取药物包括甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸，同时选取试验小白鼠；
S2、然后采用正交设计法，以甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑复方制剂为模型药物，通过离体鼠皮体外渗透试验，以12h单位面积累积渗透量(Q)和透皮速率常数(j)为指标筛选处方组合；
S3、进行温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验对筛选出的优化溶剂比例以及相同溶剂比例下不同浓度药物组方的稳定性进行考察；
S4、用高效液相色谱仪对甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑的含量进行检测，通过标准曲线的绘制、精密度试验以及回收率试验验证此方法的准确性；
S5、最后制定出复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法。
S1步骤中甲苯咪唑为5-15g，盐酸左旋咪唑为2.5-10g，烷基糖苷为2-10g，α-烯基磺酸钠为1-10g，N-甲基吡咯烷酮为1-5ml，氮酮为3-20ml，甲酸为100ml。
S1步骤中试验小白鼠的体重为18-22g。
S1步骤中甲苯咪唑对照品的HPLC≥98％，S1步骤中盐酸左旋咪唑的HPLC≥99％。
S3步骤中温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验中均采用5个不同浓度的样品进行实验。
S3步骤中累积渗透量(Q)的公式为
S5步骤中复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法包括以下步骤：
a1：称取处方量的盐酸左旋咪唑，然后加入1倍量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液a；
a2：称取处方量的甲苯咪唑，然后加入剩余处方量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液b；
a3：将混合液a加入到混合液b中，搅拌均匀得到混合液c；
a4：向混合液c中加入处方量的烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、N-甲基吡咯烷酮、月桂氮卓酮，搅拌均匀得到复方甲苯咪唑透皮溶液剂。
实施例
S1、材料准备
S1.1、选取仪器设备包括高效液相色谱仪、智能透皮扩散试验仪、电子分析天平；
S1.2、选取药物包括甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、甲苯咪唑对照品：HPLC≥98％、盐酸左旋咪唑：HPLC≥99％、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸，且烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸均为化学纯；
S1.3、选取试验小白鼠，体重为18-22g；
S2、制备方法
S2.1、体外透皮试验：取新鲜小白鼠的皮肤，用8％硫化钠溶液去毛，剥离皮下脂肪及黏液组织，选取完整皮肤用生理盐水洗净并浸于生理盐水中，在4℃冰箱短期保存，备用；
将经预处理的小白鼠的皮肤固定在渗透扩散装置的扩散池与接受池之间，皮肤内层面向接受池，然后将复方甲苯咪唑溶液透皮剂样品充满整个扩散池，在接受池中充满无水乙醇作接受液并密闭封存，接受液温度维持在(32±0.5)℃；开动电磁搅拌器和恒温水浴，保持200r/min恒速搅拌和恒温中，在设定时间取样5ml置具塞试管中，每次取样后均补加相同体积的新鲜接受液并排除接受池中的气泡，样液用高效液相色谱仪出相应药物浓度，并按下式计算累积渗透量(Q)：
然后以单位面积累积渗透量Q对时间t进行线性回归所得Higuchi方程，所得斜率(K)为透皮速率常数[单位为μg/(cm2·h)]；
S2.2、药物含量检测：
标准曲线的制备，采用高效液相色谱法测定甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑的含量，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(40:60)为流动性，检测波长230nm，进样量20μl，理论塔板数按左旋咪唑鱼甲苯咪唑计算均不低于2500，左旋咪唑峰与甲苯咪唑峰的分离度应符合要求；
标准品曲线的绘制，精密称取甲苯咪唑标准品204.08mg，盐酸左旋咪唑202.02mg，置于200ml容量瓶中，加甲酸溶解并稀释至刻度，摇匀，即得1000μg/ml对照品储备溶液，精确量取0.1、0.2、0.2、2.0、10.0ml，分别置于5个10ml的容量瓶中，用甲酸稀释至刻度，摇匀，得浓度分别为0.1、20、50、200、1000μg/ml的系列溶液，分别进样20μg，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标作图，分别绘制标准曲线；
得到：甲苯咪唑在0.1-1000μg/mL的线性范围内，药物浓度与峰面积线性关系良好；标准曲线回归方程为：y1＝534425.53X1+18.36，相关系数R2＝0.9996；盐酸左旋咪唑在0.1-1000μg/mL的线性范围内，药物浓度与峰面积线性关系良好；标准曲线回归方程为：y2＝273524.45X2+13.25，相关系数R2＝0.9997；以1000、200、20μg/ml3个添加浓度(n＝3)测定伊维菌素的回收率分别为100.3％、102.1％、99.5％，日内变异系数分别为1.12％、1.34％和1.25％，日间变异系数分别为2.12％、1.52％和2.36％。说明所建立的测定方法准确度和精密度均良好，满足试验要求；
S2.3、正交试验设计：
结合预试验，以10％甲苯咪唑、5％盐酸左旋咪唑及适量助溶剂为处方基础，选择烷基糖苷(A)、α-烯基磺酸钠(B)、月桂氮卓酮(C)、N-甲基吡咯烷酮(D)四种溶剂为可变因素，采用L9(43)正交试验筛选透皮溶液剂处方，因素水平见表1；按2.1中要求进行体外透皮试验，于1，2，4，8，12小时取样，用高效液相色谱仪检测甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑含量，计算12h单位面积累积渗透量和透皮速率常数，并以此为指标进行处方筛选；
表1正交设计因素水平表
S2.4、工艺验证：
按照优化选定的配比制备3批样品，进行体外透皮试验，测定其12h单位面积累积渗透量和透皮速率常数；
S3、处方含量的筛选
按照正交试验筛选的结果，设定了复方甲苯咪唑透皮溶液剂的初工艺，拟定了多个不同浓度的处方进行筛选，依据正交试验的结果，溶剂等比例配制，制备5个不同浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液剂样品，筛选出稳定性最好的浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液；
S3.1、初步稳定性试验：
温度加速试验：取5个不同浓度的样品置于温度为(40±2)℃、相对湿度为(75±5)％的密闭避光的容器中3个月，分别于试验前和1，2，3月末抽样检测1次，对性状、含量、澄明度、分散性(1:100倍兑水稀释)等指标进行检测并记录；
光照加速试验：将5个不同浓度的样品置于光照箱中照射，定时翻动样品，在温度为(25±2)℃、光照强度为(4500±500)lx的条件下放置10d，于第5天和第10天分别取出部分样品，对性状、含量、澄明度、分散性(1:100倍兑水稀释)等指标进行检测并记录；
低温冷藏试验：取5个不同浓度的样品置于4℃冰箱中冷藏3个月，每月末抽样检测1次，对性状、含量、澄明度、分散性(1:100倍兑水稀释)等指标进行检测并记录，重点观察溶液是否澄清透明有无结晶析出；
S4、结果与分析
S4.1、正交试验(见表2)：
由直观极差分析可知:以12h单位面积累积渗透量的极差R为评价指标，各种因素的影响大小为C＞B＞A＞D；以透皮速率常数的极差R’为评价指标，各种因素的影响大小为C＞B＞D＞A；综合极差R和R’，各种因素的影响大小为C＞B＞A＞D。综合考虑单位面积累积渗透和透皮速率常数这两项指标，确定最佳工艺处方为A1B1C2D2，即烷基糖苷2％、α-烯基磺酸钠1％、月桂氮卓酮10％、N-甲基吡咯烷酮3％；
表2正交试验结果
S4.2、工艺验证：
按照优化选定的处方制备3批样品，进行体外透皮试验，12h单位面积累积渗透量平均值为1350.2μg·cm-2，透皮速率常数平均值为58.8μg·(cm-2·h-1)，均明显优于样品；
S4.3、处方含量的筛选：
按照4.1正交试验筛选的结果，设定了复方甲苯咪唑透皮溶液剂的初工艺，拟定了多个处方进行筛选，依据正交试验的结果，溶剂等比例配制，制备5个不同浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液剂样品，筛选出稳定性最好的浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液；5个不同浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液剂见表3；
表3不同浓度的复方甲苯咪唑透皮溶液剂配比表
S4.4、初步稳定性试验：
温度加速试验：
编号1-4的样品3个月温度加速试验后性状、澄明度、分散性均合格，含量分别下降了1.2％、0.9％、0.3％、0.6％，差异＜5％，稳定性均良好；样品5温度加速试验后有结晶析出，含量下降了9.4％，稳定性不合格；
考虑是处方中甲苯咪唑含量较高，在溶剂甲酸中溶解度过饱和导致的；结果见表4：
表4温度加速试验
光照加速试验：
编号1-4的样品第10d光照加速试验后性状、澄明度、分散性均合格，含量分别下降了0.6％、0.3％、0.7％、0.7％，差异＜5％，稳定性均良好；样品5第10d光照加速试验后有结晶析出，含量下降了5.2％，稳定性不合格；
考虑是处方中甲苯咪唑含量较高，在溶剂甲酸中溶解度过饱和导致的，结果见表5；
表5光照加速试验
低温冷藏试验：
编号1-5的样品3个月低温冷藏试验后性状、澄明度、分散性均合格，含量分别下降了0.9％、1.1％、0.5％、0.4％，差异＜5％，稳定性均良好；样品5温度加速试验后有结晶析出，含量下降了10.2％，稳定性不合格；
考虑是处方中甲苯咪唑含量较高，在溶剂甲酸中溶解度过饱和导致的，结果见表6；
表6低温冷藏试验
综合温度加速试验、光照加速试验、低温冷藏试验结果编号1-5的稳定性均合格，编号5的稳定性不合格，结果证明复方甲苯咪唑透皮溶液中甲苯咪唑浓度不能高于15％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂，其特征在于：所述溶液剂包括以下药物成分：甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1、对制剂的溶剂进行筛选，选取药物包括甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑、烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、月桂氮卓酮、甲基吡咯烷酮、甲酸，同时选取试验小白鼠；
S2、然后采用正交设计法，以甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑复方制剂为模型药物，通过离体鼠皮体外渗透试验，以12h单位面积累积渗透量(Q)和透皮速率常数(j)为指标筛选处方组合；
S3、进行温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验对筛选出的优化溶剂比例以及相同溶剂比例下不同浓度药物组方的稳定性进行考察；
S4、用高效液相色谱仪对甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑的含量进行检测，通过标准曲线的绘制、精密度试验以及回收率试验验证此方法的准确性；
S5、最后制定出复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法。
3.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中甲苯咪唑为5-15g，盐酸左旋咪唑为2.5-10g，烷基糖苷为2-10g，α-烯基磺酸钠为1-10g，N-甲基吡咯烷酮为1-5ml，氮酮为3-20ml，甲酸为100ml。
4.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中试验小白鼠的体重为18-22g。
5.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中甲苯咪唑对照品的HPLC≥98％，所述S1步骤中盐酸左旋咪唑的HPLC≥99％。
6.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中温度加速试验、光照加速试验以及低温冷藏试验中均采用5个不同浓度的样品进行实验。
7.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中累积渗透量(Q)的公式为
8.根据权利要求2所述的一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法，其特征在于：所述S5步骤中复方甲苯咪唑透皮溶液剂的制备方法包括以下步骤：
a1：称取处方量的盐酸左旋咪唑，然后加入1倍量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液a；
a2：称取处方量的甲苯咪唑，然后加入剩余处方量的甲酸，搅拌至完全溶解后得混合液b；
a3：将混合液a加入到混合液b中，搅拌均匀得到混合液c；
a4：向混合液c中加入处方量的烷基糖苷、α-烯基磺酸钠、N-甲基吡咯烷酮、月桂氮卓酮，搅拌均匀得到复方甲苯咪唑透皮溶液剂。
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|---|---|
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Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032402A (en) * | 1988-10-27 | 1991-07-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and use as transdermal enhancer |
| US5773422A (en) * | 1996-01-29 | 1998-06-30 | Komer; Gene | Avermectin formulation |
| WO2004026310A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CN101137357A (zh) * | 2005-03-10 | 2008-03-05 | 3M创新有限公司 | 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物 |
| US20080319092A1 (en) * | 2005-08-05 | 2008-12-25 | Nuvo Research Inc. | Transdermal Drug Delivery Formulation |
| US20110245191A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Rosentel Jr Joseph K | Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof |
| CN104306388A (zh) * | 2014-09-23 | 2015-01-28 | 江西新天地药业有限公司 | 一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法 |
| CN105030671A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-11-11 | 哈尔滨医科大学 | 甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法和应用 |
| CN106474120A (zh) * | 2011-09-12 | 2017-03-08 | 梅里亚有限公司 | 包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途 |
| CN107041869A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-15 | 河南农业大学 | 一种伊维菌素长效透皮吸收剂及其制备方法 |
| CN113209012A (zh) * | 2021-06-04 | 2021-08-06 | 湖南伟达科技有限公司 | 一种阿维菌素透皮溶液及其制备方法 |
-
2021
- 2021-11-26 CN CN202111428636.2A patent/CN114042065B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032402A (en) * | 1988-10-27 | 1991-07-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and use as transdermal enhancer |
| US5773422A (en) * | 1996-01-29 | 1998-06-30 | Komer; Gene | Avermectin formulation |
| WO2004026310A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| CN101137357A (zh) * | 2005-03-10 | 2008-03-05 | 3M创新有限公司 | 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物 |
| US20080319092A1 (en) * | 2005-08-05 | 2008-12-25 | Nuvo Research Inc. | Transdermal Drug Delivery Formulation |
| US20110245191A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Rosentel Jr Joseph K | Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof |
| CN106474120A (zh) * | 2011-09-12 | 2017-03-08 | 梅里亚有限公司 | 包含异噁唑啉活性剂的杀寄生物组合物，其方法和用途 |
| CN104306388A (zh) * | 2014-09-23 | 2015-01-28 | 江西新天地药业有限公司 | 一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法 |
| CN105030671A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-11-11 | 哈尔滨医科大学 | 甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法和应用 |
| CN107041869A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-15 | 河南农业大学 | 一种伊维菌素长效透皮吸收剂及其制备方法 |
| CN113209012A (zh) * | 2021-06-04 | 2021-08-06 | 湖南伟达科技有限公司 | 一种阿维菌素透皮溶液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵维娟 等: "月桂氮酮促甲巯咪唑透皮吸收作用", 《中国医院药学杂志》, no. 11, pages 502 - 503 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114042065B (zh) | 2024-03-15 |
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