CN114026425A - 用于在流体样本中的内毒素的可视化的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
所例示的方法和系统便于对从流体样本中的内毒素的测量结果导出的数据的呈现。特别是，所例示的方法和系统便于这样的测量结果在图形用户界面中和/或在流体样本中的内毒素浓度的报告中的呈现。该呈现便于在单个交互式界面和/或报告内呈现统一且直观的图形可视化。
Description
相关申请
本PCT申请要求2019年3月8日提交的标题为“Method and System forVisualization of Endotoxins in a Fluid sample”的第62/815,716号美国临时专利申请、2019年3月29日提交的标题为“Method and System for Visualization ofEndotoxins in a Fluid sample”的第62/826,253号美国临时专利申请和2019年3月29日提交的标题为“Method and System for Visualization of Endotoxins in a Fluidsample”的第62/826,355号美国临时专利申请的优先权和权益，以上美国临时专利申请中的每一个都通过引用被全部并入本文。
背景
微生物污染(例如革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、酵母和真菌)可能导致人类引起严重的疾病和甚至死亡。当人受革兰氏阴性细菌感染时，细菌可能产生致热细菌内毒素。内毒素对人类可能是危险的且甚至致命的。内毒素分子是革兰氏阴性细菌的细胞壁的脂多糖成分，其可存在于药物制剂和医疗设备的表面中，而与微生物污染无关。即使系统通过无菌测试，内毒素污染也可能发生，这就是为什么独立的内毒素测试也是需要的。
目前，多种测试被开发以使用来自马蹄蟹的血细胞溶菌产物(hemocyte lysates)来检测在被测试的样本中或其上的内毒素的存在。当血细胞溶菌产物暴露于内毒素时，将出现凝血。血细胞溶菌产物是从各种马蹄蟹(包括鲎(Limulus)、鲎属(Tachypleus)和蝎属)的血淋巴产生的变形细胞溶菌产物。常用的变形细胞溶菌产物从鲎或鲎属的血淋巴产生的，被称为鲎变形细胞溶菌产物(“LAL”)。使用LAL的例行测试包括凝胶凝块试验、终点浊度分析试验、动力学浊度分析试验、终点显色试验和动力学显色试验。使用LAL的测试也可以被用于对特定类型的葡聚糖、针对真菌污染的标志物进行测试。
关于LAL试验和所使用的标准的更多信息可以在美国药典(United StatesPharmacopeia)(“USP”)第85章“Bacterial Endotoxins Test”(“BET”)、日本药典4.01(Japanese Pharmacopeia 4.01)“Bacterial Endotoxin Test”、欧洲药典2.6.14(European Pharmacopoeia 2.6.14)“Bacterial Endotoxins”和其他同等的国家药典中找到。国际统一药典补充信息可以在ICH Q4B附件14“Bacterial Endotoxin Test GeneralChapter”中找到。对于在医疗设备中的内毒素测试，可在USP第161章“Transfusion andInfusion Assemblies and Similar Medical Devices”和ANSI/AAMI ST72“Bacterialendotoxins—Test methods,routine monitoring,and alternatives to batchtesting”中找到信息。这些标准和程序可以通常被称为药典(compendia)。
制药、医疗设备和食品工业的制造商必须满足特定标准以确保他们的产品不包含微生物或内毒素污染。这些工业需要对内毒素的存在进行频繁、准确和敏感的测试，以满足各种安全标准，例如由美国食品药品监督管理局或环境保护署设定的标准。这些机构接受许多药典程序标准。因此，如果制造商想要获得政府批准以向市场发布新产品，在产品符合在上面列出的药典中的方法和标准的情况下，那么FDA要求中的很多可能也被满足。这可以大大降低制造商获得新产品的FDA批准的成本。
当测试结果显示坏的结果或内毒素浓度在预期范围之外时，这些机构也有严格的报告要求。这样的不合规的结果必须进行彻底的调查以找到根本原因，并被解释给监管机构。这是费时和昂贵的。如果制造商可以证明不合规的结果是由于在测试本身中的异常而不是由于实际上在样本中或样本上的内毒素的存在而发生的，那么对机构的许多报告要求就可能被满足。这可能减少履行这样的报告义务而引起的时间和成本。迄今为止，还没有能够区分开在测试本身中的异常或错误和在样本中的异常的已知的方法或装置。
在各种药典中，这些试验需要包括用作标准的包括已知内毒素浓度的水溶液。这些水溶液一般是不稳定；因此，它们通常刚好在测试之前在测试地点处由粉末状毒素制成。LAL试剂通常也以粉末形式出现，且在使用之前必须在水溶液中被复原(reconstituted)。
由于关键生物分子的缓慢溶剂化以及它们在混合期间粘到表面并且然后在表面上凝结的倾向，内毒素和LAL粉末的制备是困难的。LAL试剂在复原时也开始缓慢地起反应，并且保质期非常短。虽然最佳实践是在使用之前立即混合这些，但是工作流程一般规定在过程开始时混合它们。而且，制备过程容易受到在环境中普遍存在的内毒素的污染。
机构还需要一系列校准测试以确保所使用的装备和试剂正确地发挥作用。校准测试和样本测量也必须被进行多于一次。符合BET和其他药典的当前实验室方法是非常详细的，并且需要对用于在没有污染的情况下分配到微板(microplate)或诸如此类的多个入口中的流体体积进行重复和高度精确的测量。
执行LAL分析的最常见的方法是使用微孔板和读取器(a microwell plate andreader)。在顶部处打开并在底部上具有透明窗口的反应孔的矩阵被放置在用于多个同时试验的加热的分光光度读取器中。存在许多缺点，包括准备板花费很长的时间、它的成本高、发生错误和污染的机会以及需要专门培训和指定针对该任务的技术人员来完成该工作。
高度熟练的操作员被持续地监视以确保测量和测试的适当技术和准确性，并且操作员根据需要被再培训，以便确保重复动作的准确性。典型的方法可能具有多达248个缓慢且耗时的移液步骤，使该方法由于其复杂性而成为容易出错的方法并且由于其操纵长度和次数而变得容易受污染。
方法和设备被开发来减少在内毒素测试中的步骤的数量或使一些或全部步骤自动化。一些方法包括使一个或更多个移液或等分步骤自动化、样本的自动混合或在只允许进行非常有限数量的测试的测试基板(test substrates)中预加载试剂。然而，所有已开发的方法或设备缺失下面的方面中的一个或更多个：向基板内设计的低成本自动化、确保清洁度的一次性清洁基板、在每个基板上的药典测试合规性、内置的单独测试测量验证以及测量操作的简单性。
存在其他微流控方法来使试验过程部分地自动化，但是由于它们的有限尺寸和它们对所存储的校准而不是对在同一时间在使用相同试剂和标准的同一装置中运行的校准的依赖，这些方法与药典方法不完全相容。它还需要精确的样本测量；没有等分试样由仪器或装置本身生成。
其他自动化方法依赖于机器人来在微板中测量和分配样本和试剂。一旦被制备，板就可以手动地或使用另一个机器人被装载到读取器中。该机器人通常是基于移液管的分配系统，其将样本和试剂从小瓶架准确地转移到板，更换移液管顶端以防止交叉污染。
这是昂贵的系统，其对于每次运行需要频繁验证它的机器人操作和多个一次性用品(移液器顶端、多壁板、稀释管、移液管填充托盘、取样瓶等)。它还按顺序制备孔，且与和手工制备一样，不能同时开始所有反应。污染仍然是一个问题，且因为该过程通常未被监视，而根据法定事由不存在拒绝受污染的样本的合法方式。
还开发了基于流动注射或顺序注射的自动化系统。其使用不需要清洁且不容易受到污染的一次性微流体。这是相当大的改进，因为它同时进行分析，且因此更快，且按药典规定。
然而迄今为止，还没有便于对从测试和分析在流体样本中的内毒素浓度得到的数据的呈现的已知的方法或系统。
对内毒素测试的测试进展的改进的可视化也具有益处。
概述
所例示的方法和系统便于对从在流体样本中的内毒素的测量得到的数据的呈现。特别是，所例示的方法和系统便于在图形用户界面中和/或在针对流体样本中的内毒素浓度的报告中对这样的测量结果的呈现。该呈现便于在单个交互式界面和/或报告中呈现的统一且直观的图形可视化。
在一些实施例中，公开了一种用于测试在可注射药物产品或水中的内毒素的系统。该系统包括处理器和存储器，存储器具有存储在其上的指令，其中由处理器对指令的执行使处理器在对多孔微板的测量结果的获取期间持续地获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中每个测量结果与i)在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去与ii)一种或更多种测试试剂(例如，其中可注射药物产品或水包括与药物混合或与测试药物或水样本混合的一种或更多种试剂)的内毒素反应的被测水平(例如，光学特性(例如吸光度、亮度和/或荧光等)的相关变化)相关联，其中数据集包括对于多孔微板的每个孔的内毒素反应的当前被测水平，其中多孔微板包括至少96个孔。指令当由处理器执行时使处理器在图形用户界面的窗格中根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中多个视觉元素中的每个视觉元素与多孔微板的至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，其中多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为显示跨越在最小值和最大值之间的范围的数据值的垂直定向条，其中最小值和最大值中的每一者与相应的第一水平线和第二水平线对齐。该显示还包括包含第三水平线的视觉元素，该第三水平线处于指示对于多孔微板的至少96个孔中的每一个孔或在孔组当中的内毒素反应的起始阈值的值处。多孔微板的至少96个孔的并排图形提供在多孔微板的至少96个孔中或孔组当中的内毒素反应的进展的同时比较，以测试在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素。
在一个方面中，公开了用于格式化显示(例如图形用户界面或报告)以呈现在流体样本中的内毒素浓度的可视化的计算机实现的方法，该方法包括由处理器根据标识包括多个光学孔的微板的光密度(OD)读数的数据集为要在固定或移动计算设备上显示的图形用户界面或报告生成图形可视化，每个光学孔包含流体样本，所述图形可视化包括具有多个垂直条的垂直定向条形图，对于微板的每个光学孔有至少一个垂直定向条形图，其中，当在微板的光学孔中发生在鲎变形细胞溶菌产物(LAL)和细菌内毒素之间的反应时，处理器使对应于微板的光学孔的垂直定向条形图随着时间的过去垂直地增加，其中在光学孔中存在的内毒素的数量越大(不管是否与样本、内毒素标准或阳性产品对照相关)，与LAL试剂的反应就发生得越快，且随后处理器使相关的垂直定向条形图在图形可视化上增加得越快。
在一些实施例中，该方法还包括由处理器在图形可视化上生成表示阈值OD或起始OD的水平线，其中对应于光学孔的垂直定向条形图到达或越过水平线时的时间被称为对应于到达或越过水平线的垂直定向条形图的在光学孔中的流体样品的“起始时间”或“反应时间”。
在一些实施例中，一旦垂直定向条形图到达水平线，处理器就使垂直定向条形图的颜色从第一颜色改变为第二颜色。
在一些实施例中，第一颜色是蓝色，以及第二颜色是绿色。
在一些实施例中，该方法还包括由处理器生成表示内毒素标准和阴性对照的垂直定向条形图，该垂直定向条形图也显示在图形可视化上。
在一些实施例中，表示内毒素标准的垂直定向条形图由处理器用第一颜色来标记，表示阴性对照的垂直定向条形图由处理器用第二颜色来标记，以及对应于微板的光学孔的垂直定向条形图由处理器用第三颜色来标记。
在一些实施例中，表示内毒素标准的垂直定向条形图由处理器用较暗的绿色来标记，表示阴性对照的垂直定向条形图由处理器用红色来标记，以及对应于微板的光学孔的垂直定向条形图由处理器用蓝色来标记。
在一些实施例中，表示内毒素标准的垂直定向条形图由处理器用较暗的绿色来标记，表示阴性对照的垂直定向条形图由处理器用红色来标记，以及对应于微板的光学孔的垂直定向条形图由处理器用较浅的绿色来标记。
在一些实施例中，表示内毒素标准的垂直定向条形图由处理器用较暗的绿色来标记，表示阴性对照的垂直定向条形图由处理器用红色来标记，以及对应于微板的光学孔的垂直定向条形图由处理器用蓝色来标记，直到对应于微板的光学孔的垂直定向条形图到达由处理器在图形可视化上生成的表示阈值OD或起始OD的水平线为止，此时对应于微板的光学孔的垂直定向条形图由处理器转变为绿色。
在一些实施例中，该方法还包括由处理器在图形可视化上生成表示阳性产品对照的垂直定向条形图。
在一些实施例中，一旦对应于微板的光学孔的垂直定向条形图到达由处理器在图形可视化上生成的水平线，表示阳性产品对照的垂直定向条形图就由处理器使用与由处理器使用来标记对应于微板的光学孔的垂直定向条形图的相同颜色来标记，其中水平线表示阈值OD或起始OD。
在一些实施例中，表示阳性产品对照的垂直定向条形图由处理器使用绿色来标记。
在一些实施例中，阳性产品对照由处理器根据下式进行计算：(PPC中的内毒素浓度-样本中的内毒素浓度)÷0.5EU/mL标准的实际内毒素浓度。
在另一方面中，公开了一种可以执行上述方法中的任一个方法的系统。
在另一方面中，公开了一种包括计算机可执行指令的非暂时性计算机可读介质，其中当被执行时，计算机可执行指令使处理器执行上述方法中的任一个方法。
在另一方面中，公开了根据上述方法生成的报告(例如非暂时性报告)。
在另一方面中，公开了一种用于测试可注射药物产品或水中的内毒素的系统，该系统包括：处理器；以及存储器，存储器具有存储在其上的指令，其中由处理器对指令的执行使处理器在对多孔微板的测量结果的获取期间持续地获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中每个测量结果与i)在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去与ii)一种或更多种测试试剂(例如，其中可注射药物产品或水包括与药物混合或与测试药物或水样本混合的一种或更多种试剂)的内毒素反应的被测水平(例如，光学特性(例如吸光度、亮度和/或荧光等)的相关变化)相关联，以及其中数据集包括对于多孔微板的每个孔的内毒素反应的当前被测水平，其中多孔微板包括至少96个孔；以及在图形用户界面的窗格中根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中多个视觉元素中的每个视觉元素与多孔微板的至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，其中多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为显示跨越在最小值和最大值之间的范围的数据值的垂直定向条，其中最小值和最大值中的每一者与相应的第一水平线和第二水平线对齐，其中显示还包括包含第三水平线的视觉元素，该第三水平线处于指示对于多孔微板的至少96个孔中的每一个孔或孔组当中的内毒素反应的起始阈值的值处，以及其中多孔微板的至少96个孔的并排图形提供在多孔微板的至少96个孔中或孔组当中的内毒素反应的进展的同时比较，以测试在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素。
在一些实施例中，多孔微板的至少96个孔的并排图形提供不正确地配置的孔的指示，并且其中，该指示被用于在后续测试中重新测试在不正确地配置的孔中的可注射药物产品或水的样本或评估样本的重新测试。
在一些实施例中，与具有至少96个孔的多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集以至少一秒一次的预定间隔(例如，每5秒)持续地被获得和显示，其中该间隔被固定以提供对至少96个孔或96个孔的一部分中的内毒素反应的速率的观察。
在一些实施例中，指令当由处理器执行时使处理器从输入设备接收输入，其中所述输入与显示的光标相关联；在图形用户界面的窗格中，确定光标被放置在针对由(例如，通过鼠标点击或通过键盘点击)对视觉元素的选择组成的组中的至少一个选择的在多个视觉元素中的一个视觉元素上或(例如，通过悬停动作)持续预定时间段；以及在图形用户界面的窗格或第二窗格中显示：i)对于光标被放置的一个或更多个孔的内毒素反应的被测水平随着时间变化的图形，或者ii)与光标被放置的一个或更多个孔相关联的测量参数。
在一些实施例中，内毒素反应的被测水平随着时间变化的图形被呈现，以及其中，该图形包括选定孔在一段反应时间内的一条或更多条动力学曲线。
在一些实施例中，该系统还包括显示器，该显示器具有大于多孔微板的孔的数量的两倍的水平像素元素(例如，以提供具有大于2的像素宽度的条)。
在一些实施例中，显示器具有一组垂直像素元素，以及其中多个视觉元素中的每一个视觉元素跨越该组垂直像素元素的至少80％。
在一些实施例中，多孔微板的至少96个孔中的一部分包括一组一个或更多个标准孔，该一组一个或更多个标准孔包括第一标准孔和第二标准孔，其中与第一孔和第二孔相关联的视觉元素具有不同于多孔微板的至少96个孔中的剩余部分的颜色。
在一些实施例中，该方法还包括传感器系统，该传感器系统被配置为针对多孔微板中的内毒素反应的被测水平的测量结果询问(interrogate)多孔微板的至少96个孔，其中该传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
在一些实施例中，传感器系统被配置为96孔微板。
在一些实施例中，传感器系统被配置为104孔微板。
在一些实施例中，内毒素反应的被测水平包括与和一种或更多种测试试剂的反应相关联的可注射药物产品或水的所获取的样本的透明度的被测变化相关联的值。
在一些实施例中，被测水平包括与和一种或更多种测试试剂的反应相关联的可注射药物产品或水的所获取的样本的光学特性的被测变化相关联的值，该光学特性选自由吸光度、亮度、荧光及其组合组成的组。
在一些实施例中，多个视觉元素包括与标准孔相关联的第一组视觉元素、与标准孔相关联的第二组视觉元素、与标准孔相关联的第三组视觉元素、与标准孔相关联的第四组视觉元素、与标准孔相关联的第五组视觉元素以及与标准孔相关联的第六组视觉元素，其中第一组视觉元素具有50-EU/ml标准，其中第二组视觉元素具有5-EU/ml标准，其中第三组视觉元素具有0.5-EU/ml标准，其中第四组视觉元素具有0.05-EU/ml标准，其中第五组视觉元素具有0.005-EU/ml标准，以及其中第六组视觉元素具有阴性对照标准。
在一些实施例中，指示起始阈值的值是用户可选择的。
在一些实施例中，指令当由处理器执行时使处理器从输入设备接收输入(例如，在GUI元素上的鼠标点击、在键盘上的快捷键等)，其中输入与多孔微板的测量参数的选择相关联，所述测量参数选自由下列项组成的组：被测起始时间、被测内毒素浓度、被测阳性产品对照(PPC)回收率和所确定的基质效应；获得与选定参数相关联的一个或更多个第二数据集；以及在图形用户界面的窗格或第二窗格中显示与选定参数相关联的第二多个视觉元素，其中第二多个视觉元素具有对应于至少96个孔或该至少96个孔中的一部分的数量。
在另一方面中，公开了一种监视在可注射药物产品或水中的内毒素的测试的方法，该方法包括由处理器获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中每个测量结果与可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去的被测水平相关联，其中数据集包括多孔微板的每个孔的当前被测水平，其中多孔微板包括至少96个孔；以及由处理器在图形用户界面的窗格中根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中多个视觉元素中的每个视觉元素与多孔微板的至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，其中多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为跨越范围在最小值和最大值之间的数据值的垂直定向条，其中最小值和最大值中的每一者与第一水平线和第二水平线一致，其中显示还包括包含第三水平线的视觉元素，该第三水平线处于指示在对于多孔微板的至少96个孔中的每一个孔的起始阈值的被测值处，以及其中多孔微板的至少96个孔的并排图形提供在多孔微板的至少96个孔中或孔组当中的反应的速度的同时比较，以监视在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素的测试。
在一些实施例中，该方法还包括针对在多孔微板中的内毒素反应的被测水平的获取，询问多孔微板的至少96个孔，其中传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
在另一方面中，公开了一种非暂时性计算机可读介质，该非暂时性计算机可读介质具有存储在其上的指令，其中由处理器对指令的执行使处理器获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中每个测量结果与可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去的被测水平相关联，其中数据集包括多孔微板的每个孔的当前被测水平，其中多孔微板包括至少96个孔；以及在图形用户界面的窗格中根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中多个视觉元素中的每个视觉元素与多孔微板的至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，其中多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为跨越范围在最小值和最大值之间的数据值的垂直定向条，其中最小值和最大值中的每一者与第一水平线和第二水平线一致，其中，该显示还包括包含第三水平线的视觉元素，该第三水平线处于指示在对于多孔微板的至少96个孔中的每一个孔的起始阈值的被侧值处，以及其中多孔微板的至少96个孔的并排图形提供在多孔微板的至少96个孔中或孔组当中的反应的速度的同时比较，以监视在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素的测试。
在一些实施例中，指令当由处理器执行时还使处理器控制传感器系统，该传感器系统被配置为针对在多孔微板中的内毒素反应的被测水平的测量结果，询问和获取多孔微板的至少96个孔的测量结果，其中传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
在考察下列附图和详细描述时，其他系统、方法、特征和优点将或可以对本领域中的技术人员变得明显。所有这样的附加系统、方法、特征和/或优点被视为被包括在本描述中，并且受在本申请或主张对本申请的优先权的任何申请中的任何附随的权利要求保护。
附图简述
被合并在本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了实施例，并与说明书一起用来解释方法和系统的原理。附图中的部件不一定相对于彼此按比例缩放。相似的参考数字在所有几个视图中指定相对应的部分。专利或申请文件包含用彩色完成的至少一个附图。具有彩色附图的本专利或专利申请出版物的副本将在请求且支付必要费用情况下由官方(Office)提供：
图1是用于针对内毒素分析流体样本的示例性系统的框图；
图2A-2K是本文描述的分析软件的实施例的示例性图形用户界面(GUI)的屏幕截图；
图3A和图3B均示出了包括当使用本文所述的分析软件执行内毒素分析时发生的动力学反应的垂直定向条形图形式的视觉表示的图形用户界面；
图4A、图4B和图4C均根据说明性实施例示出了可以如何从即时可视化(instantvisualization)察看反应速率、反应的进展和反应的相对进展；
图5A和图5B是关于96孔微板的LAL测试的市场上可获得的可视化的示例；
图6A示出了被布置成提供对LAL测试的进展的评估的更直观的回顾(review)的104孔微板的时间序列动力学反应曲线图。图6B和图6C示出了在不同察看比例水平下的相同情况；
图7、图8、图9、图10、图11、图12、图13均示出了根据一个实施例的可以以并排垂直定向方式显示的微板中的孔或孔组的示例参数的示例视图；以及
图14示出了具有可用于执行本文描述的分析软件的处理器的示例性计算机。
详细描述
除非另有规定，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。可在本公开的实践或测试中使用与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料。如在说明书中和在权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数所指对象，除非上下文另有明确规定。如本文使用的术语“包括(comprising)”及其变体与术语“包括(including)”及其变体同义地被使用，并且是开放的非限制性术语。词“包括(comprise)”以及该词的变体例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指“包括但不限于”，并且并不意欲排除例如其他添加物、成分、整体或步骤。“示例性”意指“示例”，且并不意欲传达优选或理想实施例的指示。“例如”不是在限制性的意义上而是为了解释的目的被使用。本文使用的术语“可选的”或“可选地”意味着随后描述的特征、事件或情况可以或可以不出现，以及该描述包括所述特征、事件或情况出现的实例和其不出现的实例。
在当前的方法和系统被公开和描述之前，应该理解，方法和系统不限于特定的合成方法、特定的部件或特定的组成。还应理解，本文使用的术语仅为了描述特定实施例的目的，且并没有被规定为限制性的。
范围可以在本文被表示为从“大约”一个特定值和/或到“大约”另一个特定值。当这样的范围被表示时，另一个实施例包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“大约”将值表示为近似值时，要理解的是，特定值形成另一个实施例。还要理解的是，每个范围的终点相对于另一个终点和独立于另一个终点都是重要的。
公开了可用于执行所公开的方法和系统的部件。这些和其他部件在本文被公开，并且应当理解的是，当这些部件的组合、子集、交互作用、组等被公开时，虽然各种单独和共同的组合中的每个和这些的置换的特定引用可能未被明确公开，但是对于所有的方法和系统，每个都在本文被特别设想和描述。这适用于本申请的所有方面，包括但不限于在所公开的方法中的步骤。因此，如果有可以被执行的多种附加步骤，应当理解的是，这些附加步骤中的每一个布置都可以用所公开的方法的任何特定实施例或实施例的组合来执行。
如本领域中的技术人员将认识到的，方法和系统可以采取完全硬件实施例、完全软件实施例或组合软件和硬件方面的实施例的形式。此外，方法和系统可以采取在计算机可读存储介质上的计算机程序产品的形式，该计算机可读存储介质具有在该存储介质中体现的计算机可读程序指令(例如计算机软件)。更特别地，当前的方法和系统可以采取web实现的计算机软件的形式。可以利用任何合适的计算机可读存储介质，包括硬盘、CD-ROM、光存储设备或磁存储设备。
下面参考方法、系统、装置和计算机程序产品的框图和流程图图示描述方法和系统的实施例。要理解的是，框图和流程图图示中的每个方框以及在框图和流程图图示中的方框的组合可以分别由计算机程序指令实现。这些计算机程序指令可被加载到通用计算机、专用计算机或生产机器的其他可编程数据处理装置上，使得在计算机或其他可编程数据处理装置上执行的指令创建用于实现在一个或多个流程图方框中指定的功能的模块。
这些计算机程序指令还可存储在计算机可读存储器中，所述指令可引导计算机或其他可编程数据处理装置以特定方式起作用，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生包括用于实现在一个或多个流程图方框中指定的功能的计算机可读指令的制造物品。计算机程序指令也可以被加载到计算机或其他可编程数据处理装置上，以使一系列操作步骤在计算机或其他可编程装置上被执行，从而产生计算机实现的过程，使得在计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现在一个或多个流程图方框中指定的功能的步骤。
因此，框图和流程图图示的方框支持用于执行指定功能的模块的组合、用于执行指定功能的步骤的组合以及用于执行指定功能的程序指令模块。还要理解的是，框图和/或流程图图示的每个方框以及在框图和/或流程图图示中的方框的组合可以由执行指定功能或步骤的基于专用硬件的系统或专用硬件和计算机指令的组合来实现。
通过参考优选实施例的下面的详细描述和其中包括的示例以及参考附图和它们的前面和后面的描述可以更容易地理解本方法和系统。
应当理解，在整个这个说明书中，标识符“第一”、“第二”、“第三”、“第四”、“第五”、“第六”等仅用于帮助区分所公开的主题的各种部件和步骤。标识符“第一”、“第二”、“第三”、“第四”、“第五”、“第六”等并不意欲暗示由这些术语修改的部件或步骤的任何特定顺序、次序、数量、偏好或重要性。
图1是用于执行流体样本102的内毒素分析的示例性系统的框图。在图1中，分析器104接收流体样本102。可使用的分析器的非限制性示例包括如从SUEZ WaterTechnologies&Solutions(科罗拉多州波尔德)可得到的SieversTM总有机碳(TOC)分析器和仪器。分析器104执行流体样本102的分析，并提供原始数据106，该原始数据106可被进一步分析以确定样本102中的细菌内毒素浓度(细菌内毒素测试(BET))。用于执行流体样本102的分析的示例性系统和方法在2017年6月13日发布的美国专利9,678,079中被示出和描述，该专利通过引用被全部并入。
原始数据106被提供到使用分析软件110分析原始数据106的数据分析处理器108。应当理解的是，数据分析处理器108可以集成到分析器104中并且是分析器104的一部分，或者它可以是单独的处理器，例如独立计算机或分析设备。
为了检测内毒素的目的，分析软件108插入来自分析器104的原始数据106以检测光密度随着时间的过去的变化。分析软件108的实施例可用于分析来自其他类型的分析器(例如基于光学特性(例如吸光度、亮度、荧光等)的变化提供测量结果的那些分析器)的原始数据。
分析软件108的一个实施例利用SQL服务器，并且可以独立安装(数据库驻留在实验室PC本身上)或作为客户端/服务器被安装(SQL数据库驻留在远程服务器上，客户端应用安装在实验室PC上)。软件应用108是高度可定制的，并且允许每个组织根据他们的质量管理系统来分配用户角色和许可。程序跟踪产品、附件、分析员、eclipse微板批次、LAL批次、试验性能(％CV、R值、PPC回收率等)以及对于正在进行的趋势的更多项。
图2A-2K是本文描述的分析软件的一个实施例的示例性图形用户界面(GUI)的图。如图2A-2K所示，分析软件108包括在菜单导航内的一个独特的“药典”项(section)——该项包含与法规要求和/或验证和例行维护直接联系的那些测试的测试设置和测试结果(例如分析员资格、1:1比率验证和溶菌产物鉴定)。“诊断”项还允许客户实现固件升级或运行温度验证或光学验证测试。在登录时，分析软件108中的导航菜单可以被最小化或放大，并且菜单的任何子类别可以被快速访问。最后，分析软件108通过提供富有色彩和描述性的GUI或报告112来区分开本身与传统的BET软件，如在图3A和图3B中所示和下面所述。
内毒素反应可视化
在试验中(例如与测试试剂)的内毒素反应期间，有用的信息是反应在达到起始阈值时的进展(例如，反应多么快地达到起始阈值；在反应达到起始阈值之前多长时间；以及反应相对于同一测试组的相关反应进展如何等)。即时可视化的一个实施例为每个反应室(测试孔)生成条形图，以显示所测量的反应到起始阈值的进展。例如所有孔的所测量的反应被同时呈现以提供关于微板测试的内毒素反应的所有状态的同时视图。即时可视化便于针对给定板的内毒素反应的起始阈值的各种进展(例如单独孔的进展、单独孔相对于组的进展、标准孔的进展等)的可视化。例如，即时可视化可以便于识别具有更快或更慢反应的孔或者一组孔的反应是否符合预期。
即时可视化的实施例可以与分析软件一起使用以分析和/或察看来自各种分析器的原始数据，包括基于光学特性(例如吸光度、亮度、荧光等)的变化提供测量结果以用于内毒素反应进展可视化的那些分析器。
实际上，如图3A和图3B所示，GUI或报告112包括例如由执行分析软件108的数据分析处理器108生成的图形可视化300，其具有在运行例如
微板(SUEZTechnologies&Solutions，科罗拉多州波尔德)(但是具有光学孔的不同制造厂的微板被设想在本文描述的实施例的范围内)时发生的104个动力学反应的并排垂直定向条形图的形式。如图3A和图3B所示，并排条形图的每个垂直条302表示微板的每个相关光学孔的内毒素反应进展(例如，其可以与光密度(OD)读数、光学特性的变化等相关联)。标准微板通常具有96个孔或更多。即时GUI 112具有104个孔的图形可视化，但是所公开的可视化实施例可以适合于96个孔或更多孔。
仍然参考图3A和图3B，样本的光学孔由水平地横跨GUI或报告112的底部示出的样本段号303标识。当一种或更多种测试试剂(例如鲎变形细胞溶菌产物(LAL)或它的合成替代物(例如重组因子C(rFC)、鲎凝血因子C、鲎凝血酶等))和细菌内毒素之间的反应在每个孔中发生时，垂直条302随着时间的过去而增加。事实上，在光学孔中存在的内毒素越多(不管是否与样本、内毒素标准或阳性产品对照相关)，与测试试剂的反应就发生得越快，且随后相关条增加得越快。在图形可视化上的水平线304(被标记为“起始阈值”304)表示阈值OD或起始OD。任何给定反应越过该阈值时的时间被称为“起始时间”或“反应时间”。在一些实施例中，与内毒素标准(306)和阴性对照(308)相关联的垂直条在达到起始阈值之前在每个试验中用一种颜色(例如红色)标记，而表示样本302的垂直条可以在达到起始阈值之前用不同的颜色(例如蓝色)标记。一旦垂直条302达到起始阈值(例如线304)，在一些实施例中且如图3A和图3B所示，GUI被配置为调整图形可视化300的条302的颜色(例如，从红色或蓝色到绿色)以指示给定的孔已经达到起始阈值状态。
GUI或报告112向用户提供在示例性微板(例如96孔微板、104孔微板等)的所有孔中发生的动力学反应的进展的全面和全局视图。
图4A、图4B和图4C均示出了根据说明性实施例示出了可以如何从即时可视化察看反应速率、反应的进展和反应的相对进展。在图4A、图4B和图4C中，在同一测试的三个不同时间时刻提供GUI 112的可视化。在图4A中，可视化示出了在运行时间1459秒时的测试的快照；图4B示出了在运行时间1579秒时的测试的快照；以及图4C示出了在运行时间2124秒时的测试的快照。如在图4A和图4B中可以观察到的，标准孔用红色表示，并(当测量接近起始阈值时)转变为较暗的红色，且然后在越过阈值时转变为绿色。类似地，测试孔用蓝色表示，并(当测量接近起始阈值时)转变为较暗的蓝色，且然后在越过阈值时转变为绿色。而且，如在图4A和图4B之间可以观察到的，当被测水平接近起始阈值时，特定孔的垂直条从红色和蓝色转变为暗红色和暗蓝色。图4C示出了这些孔的垂直条在越过起始阈值线时转变为绿色。
如上面所指示的，在标准曲线中内毒素浓度越高应反应越快，且使用动态视图，用户能够快速识别在标准曲线中的可能误差(例如，5.0-EU/mL标准比50-EU/mL标准反应更快)或阴性对照308，以及如果允许，可能由于无效的试验而中止试验以加速重新测试过程。此外，阳性产品对照(PPC)310是在已知数量的内毒素被添加到产品样本的情况下的产品样本(常常被称为“穗(spiked)”或“产品穗(product spikes)”)，并且这是在内毒素浓度处于标准曲线范围的中间(例如0.5EU/mL)的情况下完成的。可选地，阳性产品对照310可以被计算为在PPC中的内毒素浓度和在样本中的内毒素浓度之间的差值，且该差值除以0.5EU/mL标准的实际内毒素浓度。在另一个实施例中，而不是在每个试验或每次试验中除以实际计算值，阳性产品对照310被计算为在PPC中的内毒素浓度和在样本中的内毒素浓度之间的差值，并且该差值除以恒定的标称0.5浓度。利用所示GUI的功能，最终用户可以观察所有样本PPC(例如，21个样本PPC)的反应速率、反应的进展和反应的相对进展，同时观察在相同浓度(例如0.5EU/mL)下的内毒素标准的反应速率、反应的进展和反应的相对进展。在这个全面和全局的角度的情况下，执行测试的分析员或技术人员可以快速识别样本PPC是否正确地表现，以回收所添加的内毒素的所需的50-200％。如果分析员或技术人员怀疑样本将不通过，他们能够迅速行动以根据他们的质量管理体系(QMS)来准备下面的步骤和动作。
目前，用于LAL测试和诸如此类的软件应用显示在样本中的内毒素在一段反应时间内的动力学反应曲线。在一些实施例中，这些软件以矩阵形式显示结果，其不提供关于内毒素反应速率、内毒素反应的进展和内毒素反应的相对进展的相同的快速和全面的信息。图5A是96孔微板的LAL测试中的动力学测试的进展的示例可视化。图5B是一旦测试完成的该进展的可视化示例。
在可注射药物产品或水中的内毒素测量一般在96孔微板中被执行。现有系统通常以图形的形式(例如图5A和图5B)显示被测水平(例如吸光度水平)，其难以评估或比较不同孔的反应速度。此外，这些图形不便于识别意外反应(例如，孔是否太慢或太快地起反应，或者孔是否与同一组中的其他孔一致地起反应(即，与其他孔对齐)。对比而言，并排垂直定向条形图可以更容易和更直观地便于这样的识别。
在另一方面中，微板可以被布置在例如特定分组中以提供评估LAL测试的进展的更直观的视图。图6A示出了被布置成提供对LAL试验的进展的评估的更直观的回顾的104孔微板的时间序列动力学反应图。图6B和图6C示出了在不同察看比例水平下的相同情况。如所示，垂直轴被按比例缩放以适应被测量的样本。此外，x轴针对HD显示器(较高的分辨率)被按比例缩放。
在另一方面中，当(例如经由光标或键盘)选择孔时，即时可视化可以提供给定孔的详细信息。图4A示出了关于样本(402)的详细信息，例如试验名称(404)、试验类型(406)、光密度阈值(408)、产品样本标识符(409)和稀释比(410)。
在另一方面中，包括并排垂直定向条形图的即时可视化可用于察看与测量结果或分析相关联的其他参数。在一些实施例中，即时可视化用于以并排垂直定向方式察看微板中的每个孔的被测值(例如，光学特性(例如吸光度、荧光、冷光)连同本文公开的其他特性的变化)。在一些实施例中，即时可视化用于以并排垂直定向方式察看微板中的每个孔的所确定的起始时间值。在一些实施例中，即时可视化被用于以并排垂直定向方式察看微板中的每个孔的所测量的内毒素浓度值。在一些实施例中，即时可视化被用于以并排垂直定向方式察看微板中的每个孔的所测量的PPC回收率值。在一些实施例中，即时可视化被用于以并排垂直定向方式察看微板中的每个孔的所评估的矩阵效应值。
图7、图8、图9、图10、图11、图12、图13均示出了根据一个实施例的可以以并排垂直定向方式显示的微板中的孔或孔组的示例参数的示例视图。
图7示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的所测量的吸光度水平(例如，以AU为单位)的示例视图。图8示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的所评估的起始时间(例如，以秒为单位)的示例视图。图9示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的两点变化系数值(例如，按百分比)的示例视图。图10示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的所测量的内毒素浓度值(例如，以EU/ml为单位)的示例视图。图11示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的给定样本的所测量的内毒素浓度值(例如，以EU/ml为单位)(例如，作为给定组的孔的平均值)的示例视图。图12示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的所测量的PPC回收率值(例如，以EU/ml为单位)的示例视图。图13示出了以并排垂直定向方式显示的在微板中的孔的所计算的矩阵效应值(例如，无单位)的示例视图。
计算环境
系统在上面被描述为由单元组成。本领域中的技术人员将认识到，这是功能描述，以及相应功能可以由软件、硬件或软件和硬件的组合执行。单元可以是软件、硬件或软件和硬件的组合。单元可以包括用于针对内毒素分析流体样本的软件。在一个示例性方面中，单元可以包括分析器和/或数据分析计算机，该数据分析计算机包括一个或更多个计算设备，每个计算设备包括如在图14中所示和在下面所述的处理器1421。如在本文所使用的，处理器指执行编码指令的物理硬件设备，编码指令用于对输入起作用并产生输出。
图14示出了可用于执行用于针对内毒素分析流体样本的软件的示例性计算机。如在本文使用的，“计算机”可以包括多个计算机。计算机可以包括一个或更多个硬件部件，例如处理器1421、随机存取存储器(RAM)模块1422、只读存储器(ROM)模块1423、存储设备1424、数据库1425、一个或更多个输入/输出(I/O)设备1426和接口1427。可选地和/或附加地，计算机可以包括一个或更多个软件部件，例如包括用于执行与示例性实施例相关联的方法的计算机可执行指令的计算机可读介质。设想上面列出的一个或更多个硬件部件可以使用软件来实现。例如，存储设备1424可以包括与一个或更多个其他硬件部件相关联的软件分区。应当理解的是，上面列出的部件仅仅是示例性的，且没有被规定为限制性的。
处理器1421可以包括一个或更多个处理器，每个处理器被配置为执行指令和处理数据以执行与计算机相关联的用于执行软件的一个或更多个功能，以针对内毒素执行对流体样本的分析。处理器1421可以通信地耦合到RAM 1422、ROM 1423、存储设备1424、数据库1425、I/O设备1426和接口1427。处理器1421可以被配置为执行计算机程序指令的序列以执行各种过程。计算机程序指令可以被加载到RAM 1422中以用于由处理器1421执行。
RAM 1422和ROM 1423均可以包括用于存储与处理器1421的操作相关联的信息的一个或更多个设备。例如，ROM 1423可以包括被配置为访问和存储与计算机相关联的信息(包括用于识别、初始化和监视一个或更多个部件和子系统的操作的信息)的存储器设备。RAM 1422可以包括用于存储与处理器1421的一个或更多个操作相关联的数据的存储器设备。例如，ROM 1423可以将指令加载到RAM 1422中以用于由处理器1421执行。
存储设备1424可以包括被配置为存储处理器1421可能需要来执行与所公开的实施例一致的过程的信息的任何类型的大容量存储设备。例如，存储设备1424可以包括一个或更多个磁盘和/或光盘设备，例如硬盘驱动器、CD-ROM、DVD-ROM或任何其他类型的大容量介质设备。
数据库1425可以包括协作来存储、组织、分类、过滤和/或排列由计算机和/或处理器1421使用的数据的一个或更多个软件和/或硬件部件。例如，数据库1425可以存储与分析软件相关的数据。数据库还可以包含与计算机可执行指令相关联的数据和指令，以用于针对内毒素执行对流体样本的分析并为分析的结果创建GUI和/或报告。设想了数据库425可以存储附加信息和/或与上面列出的信息不同的信息。
I/O设备1426可以包括被配置为与计算机相关联的用户传递信息的一个或更多个部件。例如，I/O设备可以包括具有集成键盘和鼠标的控制台以允许用户维护流体样本和内毒素信息和诸如此类的数据库。I/O设备1426还可以包括显示器，该显示器包括用于在监视器上输出信息的图形用户界面(GUI)。I/O设备1426还可以包括外围设备，例如打印机、用户可访问的磁盘驱动器(例如USB端口、软盘、CD-ROM或DVD-ROM驱动器等)以允许用户输入存储在便携式介质设备、麦克风、扬声器系统或任何其他合适类型的接口设备上的数据。
接口1427可以包括被配置为经由通信网络(例如互联网、局域网、工作站对等网络、直接链路网络、无线网络或任何其他合适的通信平台)来传输和接收数据的一个或更多个部件。例如，接口1427可以包括一个或更多个调制器、解调器、多路复用器、去复用器、网络通信设备、无线设备、天线、调制解调器以及被配置为实现经由通信网络的数据通信的任何其他类型的设备。
附图示出了根据本发明的各种实现方式的系统、方法和计算机程序产品的可能的实现方式的架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图的每个方框可表示代码的模块、段或部分，其包括用于实现指定的逻辑功能的一个或更多个可执行指令。还应当注意的是，在某些可选择的实现方式中，在方框中提到的功能可以不以图中提到的顺序发生。例如，连续地显示的两个方框事实上可以基本上同时执行，或者方框有时可以以相反的顺序执行，这取决于所涉及的功能。还应当指出的是，框图和/或流程图说明中的每个方框，以及框图和/或流程图说明中的方框的组合，可以由执行指定功能或动作的基于专用硬件的系统或专用硬件和计算机指令的组合来实施。
以下的权利要求中的对应结构、材料、操作以及所有功能性限定的装置或步骤的等同替换，旨在包括任何用于与在权利要求中具体指出的其它元素相组合地执行该功能的结构、材料或动作。本发明的描述为了说明和描述的目的而被呈现，但没有被规定为穷尽的或被限制到以所公开的形式的本发明。在不偏离本发明的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域中的普通技术人员将是明显的。实现方式被选择和描述，以便最好地解释本发明的原理和实际应用并使本领域中的普通技术人员能够针对具有如适合于所设想的特定用途的各种修改的各种实现方式来理解本发明。
一个或更多个计算机可读介质的任何组合可以用于实现在上文中所述的系统和方法。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。计算机可读存储介质可以是例如但不限于电子、磁性、光学、电磁、红外或半导体系统、装置或设备或前述项的任何合适的组合。计算机可读介质的更多特定示例(非详尽列表)可包括下列项：具有一个或更多个电线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光学存储设备、磁存储设备或前述项的任何合适的组合。在本文档的上下文中，计算机可读存储介质可以是能够包含或存储用于由指令执行系统、装置或设备或结合指令执行系统、装置或设备来使用的程序的任何有形介质。
计算机可读信号介质可以包括所传播的数据信号，计算机可读程序代码体现在所传播的数据信号中，例如在基带中或作为载波的一部分。这样的所传播的信号可以采取多种形式中的任一种，包括但不限于电磁、光学或它们的任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是任何计算机可读介质，其不是计算机可读存储介质，并且可以传递、传播或传送由指令执行系统、装置或设备或结合指令执行系统、装置或设备来使用的程序。
可以使用任何适当的介质，包括但不限于无线、有线线路、光纤电缆、RF等或前述项的任何合适的组合，来传输体现在计算机可读介质上的程序代码。
可以用一种或更多种编程语言(包括面向对象的编程语言(例如Java、Smalltalk、C++或诸如此类)以及常规过程编程语言(例如“C”编程语言或类似的编程语言))的任何组合来编写用于执行本发明的方面的操作的计算机程序代码。程序代码可完全在用户的计算机上执行、作为单机软件包执行、部分在用户的计算机上执行且部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机上或服务器上执行。在后者的方案中，远程计算机可通过任何类型的网络(包括局域网(LAN)或广域网(WAN))连接到用户的计算机，或者(例如，通过使用互联网服务提供商的互联网)可连接到外部计算机。
在本文参考根据本发明的实现方式的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图图示和/或框图描述了本发明的方面。要理解的是，可通过计算机程序指令实施流程图说明和/或方框图的每个方框，以及流程图说明和/或方框图中的方框的组合。这些计算机程序指令可被提供到通用计算机的、专用计算机的或用于生产机器的其他可编程数据处理装置的处理器，使得经由计算机的或其他可编程数据处理装置的处理器执行的指令创建用于实现在流程图中和/或在框图的一个或更多个框中所指定的功能/动作。
这些计算机程序指令还可存储在计算机可读介质中，所述指令可引导计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备以特定方式起作用，使得存储在计算机可读介质中的指令产生包括实现在流程图和/或框图的一个或更多个方框中指定的功能/动作的指令的制造物品。
计算机程序指令还可被下载到计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备上，以使将在计算机、其他可编程装置或其他设备上执行的一系列操作步骤产生计算机实现的过程，使得在计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现在流程图和/或框图的一个或更多个方框中指定的功能/动作的过程。
尽管用结构特征和/或方法动作所特有的语言描述了主题，但应理解，在所附权利要求中限定的主题不一定被限制到上面所述的特定特征或动作。更确切地，上面所述的特定特征和动作被公开为实现权利要求的示例形式。
对所公开的实施例的各种改变和修改将对本领域中的技术人员明显。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以做出这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代物、衍生物、中间物、合成物、组合物、制剂或使用方法相关的改变和修改。
虽然结合优选实施例和特定示例描述了方法和系统，但是意图并不是范围被限制到所阐述的特定实施例，因为本文的实施例被规定为在所有方面中是说明性的而不是限制性的。
除非另有明确规定，否则意图决不是在本文阐述的任何方法被解释为要求它的步骤以特定顺序被执行。因此，在方法权利要求实际上没有叙述它的步骤要遵循的顺序或者否则在权利要求或描述中没有特别规定步骤应被限制到特定顺序的场合，意图决不是顺序在任何方面中被推断。这适用于任何可能的非明示基础用于解释，包括关于步骤的排列或操作流程的逻辑问题；从语法组织或标点符号导出的显明含义；在说明书中描述的实施例的数量或类型。
在整个本申请中，可能参考了各种出版物。这些出版物的公开内容特此通过引用被全部并入本申请中，以便更全面地描述方法和系统所属的目前技术水平，并说明在所主张的发明中优于目前技术水平的改进。
为了解释的目的，前面的描述使用特定的术语来提供对所描述的实施例的透彻理解。然而，对本领域中的技术人员将明显的是，为了实践所描述的实施例，特定的细节并不是需要的。因此，本文描述的特定实施例的前述描述是为了说明和描述的目的而被呈现的。它们并没有被规定为穷尽的或将本公开限制到所公开的精确形式。对本领域中的普通技术人员将明显，鉴于上面的教导，许多修改和变化是可能的。
对本领域中的技术人员将明显的是，在不偏离范围或精神的情况下，各种修改和变化可以被做出。从在本文公开的说明书和实践的考虑中，其他实施例将对本领域中的技术人员明显。意图是说明书和示例仅被考虑为示例性的，真实的范围和精神由随附的权利要求指示。
Claims (35)
1.一种生成在流体样本中的内毒素浓度的可视化的计算机实现的方法，所述方法包括：
由处理器根据标识包括多个光学孔的微板的光密度(OD)读数的数据集为要在固定或移动计算设备上显示的图形用户界面或报告生成图形可视化，每个光学孔包含流体样本，所述图形可视化包括具有多个垂直条的垂直定向条形图，对于所述微板的每个光学孔有至少一个垂直定向条形图，
其中，当在所述微板的所述光学孔中发生在鲎变形细胞溶菌产物(LAL)和细菌内毒素之间的反应时，所述处理器使对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图随着时间的过去垂直地增加，
其中，在所述光学孔中存在的内毒素的数量越大，与LAL试剂的反应就发生得越快，且随后所述处理器使相关的垂直定向条形图在所述图形可视化上增加得越快。
2.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，还包括由所述处理器在所述图形可视化上生成表示阈值OD或起始OD的水平线，其中，对应于光学孔的垂直定向条形图到达或越过所述水平线时的时间被称为对应于到达或越过所述水平线的所述垂直定向条形图的所述光学孔中的所述流体样本的“起始时间”或“反应时间”。
3.根据权利要求1或2所述的计算机实现的方法，其中，一旦所述垂直定向条形图到达所述水平线，所述处理器就使所述垂直定向条形图的颜色从第一颜色改变为第二颜色。
4.根据权利要求3所述的计算机实现的方法，其中，所述第一颜色是蓝色，以及所述第二颜色是绿色。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的计算机实现的方法，还包括由所述处理器生成也显示在所述图形可视化上的表示内毒素标准和阴性对照的垂直定向条形图。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，表示内毒素标准的所述垂直定向条形图由所述处理器用第一颜色来标记，表示阴性对照的垂直定向条形图由所述处理器用第二颜色来标记，以及对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图由所述处理器用第三颜色来标记。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，表示内毒素标准的所述垂直定向条形图由所述处理器用较暗的绿色来标记，表示阴性对照的所述垂直定向条形图由所述处理器用红色来标记，以及对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图由所述处理器用蓝色或较浅的绿色来标记。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，表示内毒素标准的所述垂直定向条形图由所述处理器用较暗的绿色来标记，表示阴性对照的所述垂直定向条形图由所述处理器用红色来标记，以及对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图由所述处理器用蓝色来标记，直到对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图到达由所述处理器在所述图形可视化上生成的表示阈值OD或起始OD的水平线为止，在对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图到达由所述处理器在所述图形可视化上生成的表示阈值OD或起始OD的水平线时对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图由所述处理器转变为绿色。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的计算机实现的方法，还包括由所述处理器在所述图形可视化上生成表示阳性产品对照的垂直定向条形图。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，一旦对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图到达由所述处理器在所述图形可视化上生成的水平线，表示阳性产品对照的所述垂直定向条形图就由所述处理器使用与由所述处理器使用来标记对应于所述微板的所述光学孔的所述垂直定向条形图的相同颜色来标记，其中，所述水平线表示阈值OD或起始OD。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，表示阳性产品对照的所述垂直定向条形图由所述处理器使用绿色来标记。
12.根据权利要求10-11中的任一项所述的计算机实现的方法，其中，所述阳性产品对照由所述处理器根据以下操作计算出：PPC中的内毒素浓度减去样本中的内毒素浓度以及然后除以0.5EU/mL标准的实际内毒素浓度。
13.一种执行根据权利要求1-12中的任一项所述的计算机实现的方法的系统。
14.一种包括计算机可执行指令的非暂时性计算机可读介质，其中，当被执行时，所述计算机可执行指令使所述处理器执行根据权利要求1-12中的任一项所述的计算机实现的方法。
15.一种根据权利要求1-12中的任一项所述的计算机实现的方法生成的报告。
16.一种用于测试可注射药物产品或水中的内毒素的系统，所述系统包括：
处理器；以及
存储器，所述存储器具有存储在所述存储器上的指令，其中由所述处理器对所述指令的执行使所述处理器：
在对多孔微板的测量结果的获取期间持续地获得与所述多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中，每个测量结果与i)在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去与ii)一种或更多种测试试剂的内毒素反应的被测水平相关联，以及其中，所述数据集包括关于所述多孔微板的每个孔的内毒素反应的当前被测水平，其中，所述多孔微板包括至少96个孔；以及
在图形用户界面的窗格中，根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素与所述多孔微板的所述至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，
其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为显示跨越在最小值和最大值之间的范围的数据值的垂直定向条，其中，所述最小值和最大值中的每一者与相应的第一水平线和第二水平线对齐，
其中，所述显示还包括包含第三水平线的视觉元素，所述第三水平线处于指示对于所述多孔微板的所述至少96个孔中的每一个孔或孔组当中的内毒素反应的起始阈值的值处，以及
其中，所述多孔微板的所述至少96个孔的所述并排图形提供在所述多孔微板的所述至少96个孔中或孔组当中的内毒素反应的进展的同时比较，以测试在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素。
17.根据权利要求16所述的系统，其中，所述多孔微板的所述至少96个孔的所述并排图形提供不正确地配置的孔的指示，并且其中，所述指示被用于在后续测试中重新测试在所述不正确地配置的孔中的可注射药物产品或水的所述样本或评估所述样本的重新测试。
18.根据权利要求16或17所述的系统，其中，与具有所述至少96个孔的所述多孔微板的测量结果相关联的所述一个或更多个数据集以至少一秒一次的预定间隔持续地被获得和显示，其中，所述间隔被固定以提供对所述至少96个孔或所述至少96个孔的一部分中的内毒素反应的速率的观察。
19.根据权利要求16-18中的任一项所述的系统，其中，所述指令当由所述处理器执行时使所述处理器：
从输入设备接收输入，其中，所述输入与所述显示的光标相关联；
在所述图形用户界面的所述窗格中，确定所述光标被放置在针对由对视觉元素的选择组成的组中的至少一个选择的在所述多个视觉元素中的一个视觉元素上或所述光标被放置在所述多个视觉元素中的一个视觉元素上持续预定时间段；以及
在所述图形用户界面的所述窗格或第二窗格中显示i)对于所述光标被放置的一个或更多个孔的内毒素反应的被测水平随着时间的变化的图形或者ii)与所述光标被放置的所述一个或更多个孔相关联的测量参数。
20.根据权利要求19所述的系统，其中，内毒素反应的所述被测水平随着时间的变化的图形被呈现，以及其中，所述图形包括关于选定孔在一段反应时间内的一条或更多条动力学曲线。
21.根据权利要求16-20中的任一项所述的系统，还包括：
显示器，所述显示器具有大于所述多孔微板的孔的数量的两倍的水平像素元素。
22.根据权利要求16-21中的任一项所述的系统，其中，所述显示器具有一组垂直像素元素，以及其中，所述多个视觉元素中的每一个视觉元素跨越所述一组垂直像素元素的至少80％。
23.根据权利要求16-22中的任一项所述的系统，其中，所述多孔微板的所述至少96个孔的一部分包括一组一个或更多个标准孔，所述一组一个或更多个标准孔包括第一标准孔和第二标准孔，其中，与所述第一孔和第二孔相关联的所述视觉元素具有不同于所述多孔微板的所述至少96个孔的剩余部分的颜色。
24.根据权利要求16-23中的任一项所述的系统，还包括：
传感器系统，所述传感器系统被配置为针对所述多孔微板中的内毒素反应的被测水平的测量结果，询问所述多孔微板的所述至少96个孔，其中，所述传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
25.根据权利要求16-24中的任一项所述的系统，其中，所述传感器系统被配置96孔微板。
26.根据权利要求16-25中的任一项所述的系统，其中，所述传感器系统被配置104孔微板。
27.根据权利要求16-26中的任一项所述的系统，其中，内毒素反应的被测水平包括与和所述一种或更多种测试试剂的反应相关联的可注射药物产品或水的所获取的样本的透明度的被测变化相关联的值。
28.根据权利要求16-27中的任一项所述的系统，其中，所述被测水平包括与和所述一种或更多种测试试剂的反应相关联的可注射药物产品或水的所获取的样本的光学特性的被测变化相关联的值，所述光学特性选自由吸光度、亮度、荧光及所述吸光度、所述亮度、所述荧光的组合组成的组。
29.根据权利要求16-28中的任一项所述的系统，其中，所述多个视觉元素包括与标准孔相关联的第一组视觉元素、与标准孔相关联的第二组视觉元素、与标准孔相关联的第三组视觉元素、与标准孔相关联的第四组视觉元素、与标准孔相关联的第五组视觉元素以及与标准孔相关联的第六组视觉元素，
其中，所述第一组视觉元素具有50-EU/ml标准，
其中，所述第二组视觉元素具有5-EU/ml标准，
其中，所述第三组视觉元素具有0.5-EU/ml标准，
其中，所述第四组视觉元素具有0.05-EU/ml标准，
其中，所述第五组视觉元素具有0.005-EU/ml标准，以及
其中，所述第六组视觉元素具有阴性对照标准。
30.根据权利要求16-29中的任一项所述的系统，其中，指示起始阈值的值是用户可选择的。
31.根据权利要求16-30中的任一项所述的系统，其中，所述指令当由所述处理器执行时使所述处理器：
从输入设备接收输入，其中，所述输入与对所述多孔微板的测量参数的选择相关联，所述测量参数选自由下列项组成的组：被测起始时间、被测内毒素浓度、被测阳性产品对照(PPC)回收率和所确定的基质效应；
获得与选定参数相关联的一个或更多个第二数据集；以及
在所述图形用户界面的所述窗格或第二窗格中，显示与所述选定参数相关联的第二多个视觉元素，其中，所述第二多个视觉元素具有对应于所述至少96个孔或所述至少96个孔的一部分的数量。
32.一种监视在可注射药物产品或水中的内毒素的测试的方法，所述方法包括：
由处理器获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中，每个测量结果与可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去的被测水平相关联，其中，所述数据集包括所述多孔微板的每个孔的当前被测水平，其中，所述多孔微板包括至少96个孔；以及
由所述处理器在图形用户界面的窗格中根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素与所述多孔微板的所述至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，
其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为跨越范围在最小值和最大值之间的数据值的垂直定向条，其中，所述最小值和最大值中的每一者与第一水平线和第二水平线一致，
其中，所述显示还包括包含第三水平线的视觉元素，所述第三水平线处于指示对于所述多孔微板的所述至少96个孔中的每个孔的起始阈值的被测值处，以及
其中，所述多孔微板的所述至少96个孔的所述并排图形提供在所述多孔微板的所述至少96个孔中或孔组当中的反应的速度的同时比较，以监视在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素的测试。
33.根据权利要求32所述的方法，还包括：
针对在所述多孔微板中的内毒素反应的被测水平的获取，询问所述多孔微板的所述至少96个孔，其中，所述传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
34.一种非暂时性计算机可读介质，其具有在其上存储的指令，其中由处理器对所述指令的执行使所述处理器：
获得与多孔微板的测量结果相关联的一个或更多个数据集，其中，每个测量结果与可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素随着时间的过去的被测水平相关联，其中，所述数据集包括所述多孔微板的每个孔的当前被测水平，其中，所述多孔微板包括至少96个孔；以及
在图形用户界面的窗格中，根据所获得的数据集专门地显示包括多个视觉元素的并排图形，其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素与所述多孔微板的所述至少96个孔中的每个孔的当前被测水平相关联，
其中，所述多个视觉元素中的每个视觉元素包括被配置为跨越范围在最小值和最大值之间的数据值的垂直定向条，其中，所述最小值和最大值中的每一者与第一水平线和第二水平线一致，
其中，所述显示还包括包含第三水平线的视觉元素，所述第三水平线处于指示对于所述多孔微板的所述至少96个孔中的每个孔的起始阈值的被测值处，以及
其中，所述多孔微板的所述至少96个孔的所述并排图形提供在所述多孔微板的所述至少96个孔中或孔组当中的反应的速度的同时比较，以监视在可注射药物产品或水的所获取的样本中的内毒素的测试。
35.根据权利要求34所述的非暂时性计算机可读介质，其中，所述指令当由所述处理器执行时还使所述处理器：
控制传感器系统，所述传感器系统被配置为针对在所述多孔微板中的内毒素反应的所述被测水平的测量结果，询问和获取对所述多孔微板的所述至少96个孔的测量结果，其中，所述传感器系统包括选自由吸光度传感器、荧光传感器和冷光传感器组成的组的一个或更多个传感器。
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