CN114019165A - 多肽芯片或试剂盒及其在诊断非小细胞肺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了多肽芯片或试剂盒及其在鉴定非小细胞肺癌中的应用，所述芯片包括：基体，探针，所述探针设置在所述基体上，所述探针选自多肽，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~9任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。利用本发明的芯片能够准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌），应用前景好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及多肽芯片或试剂盒及其在鉴定非小细胞肺癌中的应用。
背景技术
肺癌是威胁人类生命健康的重大疾病，其发病率和死亡率位居各类恶性肿瘤之首。无论在中国还是美国，肺癌都呈现出“早诊难、预后差”的状态，大大影响患者的五年生存率。肺癌患者预后较差的主要原因是术后发生复发和转移。据统计非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌患者的85%，其中约75%的患者在确诊时已属晚期，伴随局部或远端转移，5年生存率通常低于15%。如能对肺癌患者进行早诊，对术后肺癌患者进行预后评估和监测，及早提示复发和转移的潜在威胁，将能够大大提高肺癌患者的生存率。
目前，对肺癌的诊断和评估主要依赖影像学、内镜及病理学检查，但以上方法对于肿瘤早期的检测效果有限，难以满足肺癌筛查与早期诊断的实际需要，部分检测方法不仅价格昂贵，且给患者带来较大痛苦。因此，在肿瘤早期阶段开展快速、有效的检测十分必要，不仅可以达到早发现、早治疗的目的，还可以改善患者就医体验。肿瘤标志物检测具有操作便捷、非侵入性、标本易得、价格低廉、便于动态监测等优点，因而对肿瘤筛查、早期诊断与鉴别诊断、辅助分型、预后判断及疗效监测等具有重要意义。
现有单个肺癌标志物的诊断敏感性与特异性不能满足临床需要，临检常用的化学发光或酶联免疫检测试剂盒难以实现多个标志物同步检测。因此，目前的肺癌的诊断方式仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
前期，发明人利用重组表达cDNA血清分析（SEREX）技术筛选NSCLC患者血清得到的阳性克隆序列合成含有595条多肽的肽库，按照“多肽长度设为12个氨基酸，同一克隆内相邻多肽之间重叠9个氨基酸”的方式逐一合成到纤维素膜上，形成检测矩阵芯片。利用四组非小细胞肺癌混合血清对包含595个候选位点的纤维素膜多肽阵列进行检测，筛选出高频位点（如阳性频率≥2）对应的高频多肽27条。进一步地，利用含有这27条高频多肽的芯片分别对健康者、肺部良性疾病患者和非小细胞肺癌患者的血清进行免疫印迹反应，血清中的抗体可与多肽特异性结合，在多肽芯片上形成特异性的识别模式，通过图像模式识别分析绘制血清免疫图谱，基于该血清免疫图谱筛选出了9个多肽可以区分肺癌样本与健康样本，其中的6个多肽可以区分肺癌样本与肺部良性疾病样本，从而能够辅助诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌）。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种芯片。根据本发明的实施例，所述芯片包括：基体，探针，所述探针设置在所述基体上，所述探针选自多肽，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。发明人通过血清学研究，建立了基于上述6条多肽建立的鉴别诊断模型，其在肺癌（尤其是非小细胞肺癌）与肺部良性疾病组间具有较好区分效果，诊断准确性好。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种试剂盒。根据本发明的实施例，所述试剂盒包括前面所述芯片。利用根据本发明实施例的试剂盒可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌）。
在本发明的又一方面，本发明提出了多肽在制备芯片或试剂盒中的用途。根据本发明的实施例，所述芯片或试剂盒用于诊断肺癌，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。利用前述多肽可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌），应用前景好。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种电子设备。根据本发明的实施例，所述电子设备包括：前面所述芯片。由此，利用根据本发明实施例的电子设备可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌）。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的INTAVISSPOT斑点合成检测法工作示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的混合血清筛选非小细胞肺癌高频多肽候选位点示意图；
图3显示了根据本发明一个实施例的高频多肽阵列检测训练集队列样本示意图；
图4显示了根据本发明一个实施例的聚类分析非小细胞肺癌高频多肽诊断效能分析示意图；
图5显示了根据本发明一个实施例的聚类分析非小细胞肺癌高频多肽鉴别诊断效能分析示意图；
图6显示了根据本发明一个实施例的ROC曲线分析9条多肽联合诊断模型（训练集）分析示意图；
图7显示了根据本发明一个实施例的ROC曲线分析6条多肽联合鉴别诊断模型（训练集）分析示意图；
图8显示了根据本发明一个实施例的非小细胞肺癌特征性多肽阵列检测验证集队列样本分析示意图；
图9显示了根据本发明一个实施例的ROC曲线分析9条多肽联合诊断模型（验证集）分析示意图；
图10显示了根据本发明一个实施例的ROC曲线分析6条多肽联合鉴别诊断模型（验证集）分析示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了芯片、试剂盒、多肽在制备芯片或试剂盒中的用途和电子设备，下面将分别对其进行详细描述。
芯片
在本发明的一个方面，本发明提出了一种芯片。根据本发明的实施例，所述芯片包括：基体，探针，所述探针设置在所述基体上，所述探针选自多肽，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。发明人通过血清学研究，建立了基于上述6条多肽建立的鉴别诊断模型，其在肺癌（尤其是非小细胞肺癌）与肺部良性疾病组间具有较好区分效果，诊断准确性好。
表1 6条多肽鉴别诊断模型序列
| 多肽位点 | 氨基酸序列 | SEQ ID NO |
| B5 | HFADIVSESVDA | 1 |
| E3 | LFHPIRELSLPA | 2 |
| A9 | PWDPPQPLPADC | 3 |
| F1 | ARGSEFKREIAN | 4 |
| B9 | VEEFKSIPAKSN | 5 |
| C7 | EWELDPVKDVLI | 6 |
根据本发明的实施例，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~9任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。发明人通过血清学研究，建立了基于上述9条多肽建立的诊断模型，其在肺癌（尤其是非小细胞肺癌）与健康者间具有较好区分效果，诊断准确性好。
表2 9条多肽诊断模型序列
| 多肽位点 | 氨基酸序列 | SEQ ID NO |
| B5 | HFADIVSESVDA | 1 |
| E3 | LFHPIRELSLPA | 2 |
| A9 | PWDPPQPLPADC | 3 |
| F1 | ARGSEFKREIAN | 4 |
| B9 | VEEFKSIPAKSN | 5 |
| C7 | EWELDPVKDVLI | 6 |
| D3 | SSTRPQPAPESY | 7 |
| E7 | PIPSILFSSLFL | 8 |
| A7 | QQRPWDPPQPLP | 9 |
根据本发明的实施例，所述基体为纤维素。在合成多肽时，以纤维素膜自带的N端起始肽键缩合，合成的多肽分子的稳定性相对于蛋白质分子要更高一些。
需要说明的是，本发明对于多肽合成到纤维素膜的具体方法不作严格限定，可以根据实际情况灵活选择。例如，采用SPOT斑点合成法直接将多肽分子合成到纤维素膜上（图1）。
试剂盒
在本发明的另一方面，本发明提出了一种试剂盒。根据本发明的实施例，所述试剂盒包括前面所述芯片。利用根据本发明实施例的试剂盒可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌）。
根据本发明的实施例，所述试剂盒中还包括用于诊断的试剂，例如进行Western印迹检测所需试剂、能够化学发光的、放射性的或包含可检测的同位素的标记物、具有酶促活性的标记物、能够发荧光的标记物等。
需要说明的是，前面针对芯片所描述的特征和优点，同样适用于该试剂盒，在此不再赘述。
多肽在制备芯片或试剂盒中的用途
在本发明的又一方面，本发明提出了多肽在制备芯片或试剂盒中的用途。根据本发明的实施例，所述芯片或试剂盒用于鉴别诊断肺癌，所述多肽的活性片段具有如SEQ IDNO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。利用前述多肽可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌），应用前景好。
根据本发明的实施例，所述多肽用于区分肺癌患者和肺部良性疾病患者。由此，利用上述6条多肽可以鉴别诊断肺癌或肺部良性疾病，其中，6条多肽组合使用，效果更佳。
根据本发明的实施例，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~9任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。
根据本发明的实施例，所述多肽用于区分肺癌患者和健康者。由此，利用上述9条多肽可以诊断出肺癌或者健康者，其中，9条多肽组合使用，效果更佳。
根据本发明的实施例，所述肺癌为非小细胞肺癌。
需要说明的是，本发明对于生物样本来源不做严格限定，可以为血清、全血或血浆。
电子设备
在本发明的又一方面，本发明提出了一种电子设备。根据本发明的实施例，所述电子设备包括：前面所述芯片。由此，利用根据本发明实施例的电子设备可以准确诊断肺癌（尤其是非小细胞肺癌）。
需要说明的是，前面针对芯片所描述的特征和优点，同样适用于该电子设备，在此不再赘述。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
封闭液配方：脱脂奶粉5g、PBS-T100ml，充分混匀。
Buffer A：尿素48g、SDS1g，溶于60ml蒸馏水中，37℃水浴助溶，加水定容至100ml；
Buffer B：冰乙酸10ml、无水乙醇50ml、蒸馏水40ml，充分混匀。
实施例1多肽阵列筛选非小细胞肺癌特征性表位多肽
通过四组（10例/组）非小细胞肺癌混合血清对包含595个候选位点的纤维素膜多肽阵列进行检测（图2），筛选出高频多肽27条，具体步骤如下：
1、利用INTAVIS公司MultiPepRSi高通量平行多肽合成仪，将595条候选多肽合成连接到纤维素膜自带的N端，多肽长度为12个氨基酸，同一克隆内相邻多肽之间重叠9个氨基酸。在12个氨基酸循环中，每增加1个氨基酸，均用乙酸酐封闭未反应的NH2-基团，用哌啶脱去Fmoc-保护基团，暴露被保护的NH2-基团，以便进行下一个循环，直至芯片合成完毕。
2、多肽阵列合成结束后进行溴酚蓝染色，点阵着色均匀，单点圆形无缺失，点与点之间无重叠，视为芯片质量良好，可用于后续实验。
3、水化：依次用100%、75%、50%乙醇和1×PBS溶液将膜水化15min；
4、封闭：封闭液室温封闭3h；
5、混合血清孵育：每组混合血清以封闭液按1:1000比例稀释，4℃孵育过夜；
6、洗膜：1×PBS-T洗4次，15分钟/次；
7、第二抗体孵育：HRP标记的山羊抗人IgG（ThermoFisher公司，货号：62-8420）用封闭液以1:2000比例稀释， 4℃孵育3h；
8、洗膜：1×PBS-T洗4次，15min/次；
9、曝光：将ECL显色剂A、B液按1:1混匀后滴到膜上，反应2min，用滤纸吸掉膜上多余液体，把多肽膜置于保鲜膜上，放入发光成像系统中显色；
10、复性：将曝光完毕的膜用Buffer A室温洗过夜，次日Buffer B室温洗1h；1×PBS洗3次，10min/次，再次封闭后可用于后续检测；
11、分析4组混合血清检测结果，将阳性频率≥2/4的多肽位点定义为高频位点。
实施例2多肽诊断芯片模型的建立
将实施例1筛选出的27条高频多肽按照步骤1合成在纤维素膜上，制成芯片。建立样本检测训练集，收集非小细胞肺癌104例，肺部良性疾病100例，健康人群100例，进行单血清样本检测（图3），步骤如下：
1、重复以上多肽合成步骤，将27条高频多肽依次合成到纤维素膜上；
2、水化：依次用100%、75%、50%乙醇和1×PBS溶液将膜水化15min；
3、封闭：封闭液室温封闭3h；
4、血清孵育：每例血清以封闭液按1:1000比例稀释，4℃孵育过夜；
5、洗膜：1×PBS-T洗4次，15分钟/次；
6、第二抗体孵育：HRP标记的山羊抗人IgG（ThermoFisher公司，货号：62-8420）用封闭液以1:2000比例稀释；HRP标记的FLAG-tag抗体（Abcam公司，ab49763）用封闭液以1:10000比例稀释，4℃孵育3h；
7、洗膜：1×PBS-T洗4次，15min/次；
8、曝光：将ECL显色剂A、B液按1:1混匀后滴到膜上，反应2min，用滤纸吸掉膜上多余液体，把多肽膜置于保鲜膜上，放入发光成像系统中显色；
9、复性：将曝光完毕的膜用Buffer A室温洗过夜，次日Buffer B室温洗1h；1×PBS洗3次，10min/次，再次封闭后可用于后续检测；
10、聚类分析多肽芯片检测数据，如图4所示，9条多肽组合模型（D3, B5, E3, A9,F1, C7, E7, A7, B9）在肺癌与健康组间聚类效果较好，具有NSCLC潜在诊断价值。
11、如图5所示，其中的6条多肽组合模型（B5, E3, A9, F1, B9, C7）在肺癌与肺部良性疾病组间聚类效果较好，具有NSCLC潜在鉴别诊断价值。
12、如图6所示，ROC曲线分析显示，当约登指数最大时，9条多肽联合检测的诊断敏感度为74.04%，特异度为69%，AUC=0.718（95%CI：0.647-0.789）。
13、如图7所示，当约登指数最大时，6条多肽联合检测的鉴别诊断敏感度为81.73%，特异度为67%，AUC=0.785 （95%CI：0.722-0.848）。
实施例3多肽诊断芯片模型的验证
为进一步验证芯片模型的检测效能，合成实施例2中建立的9条多肽诊断及6条多肽鉴别诊断芯片，扩大样本并建立检测验证集，收集检测非小细胞肺癌208例，肺部良性疾病204例，健康人群200例（图8），步骤如下：
1、重复实施例1步骤1的多肽合成方法，将芯片模型9条多肽依次合成到纤维素膜上；
2、水化：依次用100%、75%、50%乙醇和1×PBS溶液将膜水化15min；
3、封闭：封闭液室温封闭3h；
4、血清孵育：每例血清以封闭液按1:1000比例稀释，4℃孵育过夜；
5、洗膜：1×PBS-T洗4次，15分钟/次；
6、第二抗体孵育：HRP标记的山羊抗人IgG（ThermoFisher公司，货号：62-8420）用封闭液以1:2000比例稀释；HRP标记的FLAG-tag抗体（Abcam公司，ab49763）用封闭液以1:10000比例稀释，4℃孵育3h；
7、洗膜：1×PBS-T洗4次，15min/次；
8、曝光：将ECL显色剂A、B液按1:1混匀后滴到膜上，反应2min，用滤纸吸掉膜上多余液体，把多肽膜置于保鲜膜上，放入发光成像系统中显色；
9、复性：将曝光完毕的膜用Buffer A室温洗过夜，次日Buffer B室温洗1h；1×PBS洗3次，10min/次，再次封闭后可用于后续检测；
10、检测分析结果如图9显示，当约登指数最大时，9条多肽芯片模型诊断敏感度为94.2%，特异度为99%，AUC=0.988（95%CI：0.980-0.997）；
11、如图10所示，当约登指数最大时，6条多肽芯片模型鉴别诊断敏感度为90.4%，特异度为98%，AUC=0.972（95%CI：0.957-0.988）。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、 “示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
SEQUENCE LISTING
<110> 首都医科大学附属北京妇产医院
<120> 多肽芯片或试剂盒及其在诊断非小细胞肺癌中的应用
<130> BI3211738
<160> 9
<170> PatentIn version 3.3
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Claims (10)
1.一种芯片，其特征在于，包括：
基体，
探针，所述探针设置在所述基体上，所述探针选自多肽，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。
2.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~9任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。
3.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述基体为纤维素。
4.一种试剂盒，其特征在于，包括权利要求1~3任一项所述芯片。
5.多肽在制备芯片或试剂盒中的用途，其特征在于，所述芯片或试剂盒用于诊断肺癌，
所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~6任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述多肽用于区分肺癌患者和肺部良性疾病患者。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述多肽的活性片段具有如SEQ ID NO：1~9任一氨基酸序列或其经氨基酸残基的修饰、取代、缺失或添加而形成的氨基酸衍生序列。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述多肽用于区分肺癌患者和健康者。
9.根据权利要求5~8任一项所述的用途，其特征在于，所述肺癌为非小细胞肺癌。
10.一种电子设备，其特征在于，包括：权利要求1~3任一项所述芯片。
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2022
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| CN114019165B (zh) | 2022-04-01 |
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