CN114010707B - 一种治疗肺心病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗肺心病的药物组合物，由如下重量份数的原料药制成：黄芪20～30份、葶苈子12～18份、补骨脂5～10份、川芎12～18份、泽泻5～10份、桔梗5～10份、大枣1～5份。本发明组合物配伍合理，诸药共奏益气温肾，泻肺平喘之功，对慢性肺心病缓解期肺肾气虚证具有优异疗效，可有效改善慢性肺心病缓解期右心衰，提高血氧分压，降低血浆纤维蛋白原含量，降低血液粘稠度，改善心肌肥厚，强心、利尿并改善肺水肿，改善血管舒缩功能，具有很好的临床应用前景。

Description

一种治疗肺心病的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗肺心病的药物组合物及其制 备方法和用途。
背景技术
慢性肺源性心脏病(Chronic pulmonary heart disease，CPHD，简称慢性 肺心病)是指由肺组织、胸廓或肺动脉系统病变引起的肺动脉高压，伴或不 伴有右心衰竭的一类疾病。临床表现为胸闷、气促、咳嗽痰多、烦躁、心悸、 面色晦暗或口唇紫绀、脘腹胀满、肢体浮肿等，严重者可出现神昏、惊厥、 出血、喘脱等危重证候。CPHD是一种多发的临床工作中比较常见且与呼吸 系统疾病密切相关的心脏疾病，同时亦是一种较为严重的可危及患者生命的 疾病，它好发于中老年人群，且随年龄增长而患病率增高。
肺心病在临床治疗过程中分为急性加重期和慢性缓解期。在目前的西医 治疗中，主要针对肺心病急性发作期的治疗，其临床治疗进展缓慢，新靶点 药物多处在动物实验研究或临床试验阶段，国内临床运用药物靶点治疗的报 道较为少见。针对患者出现的感染、咳喘以及并发呼吸、心力衰竭、心律失 常等症状，西医采取常规的抗感染、止咳、化痰、解痉、平喘、改善循环等 治疗，尚无特殊治疗方式。
中医古代文献中无肺心病这一概念，但早已有类似的记载。如《灵枢·胀 论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳。”《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》篇中提 到：“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿。”《灵枢·水胀》有云：“其颈脉动， 时咳，阴股间寒，足胫肿。腹乃大，其水已成矣。”因此，肺心病属于中医学 “肺胀”“痰饮”“水肿”等范畴。中医学认为肺心病临床多属虚实夹杂，故 治疗需标本兼顾。而肺心病缓解期的中医证候以本虚为主，其次为本虚标实和标实证候；肺心病缓解期主要分为肺脾气虚、肺肾气虚、心肺气虚三个证 型，表现、治法不甚相同。其中，肺脾气虚：症见气短声低，自汗怕风，常 易感冒，倦怠乏力，食少便溏，舌淡苔白，脉细弱。治宜健脾益气，培土生 金。
肺肾气虚：症见呼吸短促难续，动则喘甚，腰酸耳鸣，下肢足跗浮肿。 或兼见五心烦热，口干，舌红少苔，脉细数；或兼见畏寒肢冷，面色苍白， 舌质淡，脉细弱。治以补肺益肾。
心肺气虚：咳喘多年，平日里胸闷气短，咳逆倚息，胸呈桶状，指端粗 大，或兼心痛，舌质淡或紫黯，脉弱。由于病久及心，心气虚无力推动血脉 运行，故出现一系列瘀血症候。治以补益心肺，活血化瘀。
目前中医药对肺心病的防治主要采用传统汤剂、散剂、穴位治疗、中药 注射制剂等方式。然而，现有的中药方剂或为大复方，组成复杂，成本高昂 (例如专利申请CN104189840A公开的治疗慢性肺源性心脏病的药物，由高 达15味原料药复配而成)；或疗效不确切，难以衡量其实际应用价值(例如 专利申请CN100496530C公开了治疗肺心病的组合物，通过复杂的工艺对葶 苈子和川芎进行了提取，但并未公开实际治疗效果)。更重要的是，以上两个 专利均没有明确所治疗肺心病的中医证型。
因此，基于中医基础理论，研发一种配伍合理，中医证型明确，效果优 异的治疗肺心病的新的中药组方，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种配伍合理，疗效确切的治疗肺心病的中药组 方。
本发明提供了一种治疗肺心病的药物组合物，它由如下重量份数的原料 药制成：
黄芪20～30份、葶苈子12～18份、补骨脂5～10份、川芎12～18份、泽 泻5～10份、桔梗5～10份、大枣1～5份。
进一步地，上述药物组合物由如下重量份数的原料药制成：
黄芪24份、葶苈子15份、补骨脂9份、川芎15份、泽泻9份、桔梗6 份、大枣3份。
更进一步地，上述葶苈子是北葶苈子，所述补骨脂为盐补骨脂，所述川 芎为酒川芎，所述泽泻为盐泽泻。
进一步地，上述药物组合物是以所述原料药的原生药粉、水和/或有机溶 剂提取物为活性成分，加上或不加药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
更进一步地，上述制剂为口服制剂。
更进一步地，上述口服制剂为浸膏剂、煎膏剂、汤剂、散剂、丸剂、片 剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)原料药加水煎煮，滤过得煎煮液；
(2)煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加乙醇沉淀，再浓缩上清液；
或，(a)黄芪、川芎用乙醇回流提取滤过得提取液，其余原料药加水煎 煮滤过得煎煮液；
(b)提取液直接浓缩得浓缩膏A；煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加 乙醇沉淀，再浓缩上清液得浓缩膏B，合并浓缩膏A和浓缩膏B
进一步地，步骤(1)和/或步骤(a)所述加水煎煮是：加水煎煮3次， 每次1小时；
步骤(a)所述乙醇回流提取是：加40％～60％乙醇回流提取2次，每次 2小时；
步骤(2)和/或步骤(b)所述煎煮液浓缩后加乙醇沉淀的方法为：浓缩 后的煎煮液加乙醇使乙醇含量达40％～60％，静置沉淀。
本发明还提供了上述药物组合物在治疗肺心病的药物中的用途，优选的， 所述药物是用于慢性肺心病缓解期治疗的药物。
更进一步地，上述药物是改善慢性肺心病缓解期右心衰的药物。
更进一步地，上述药物是治疗肺肾气虚证肺心病的药物。
本发明的有益效果：本发明具有改善肺心病的效果，尤其是对于慢性肺 心病缓解期右心衰有改善作用，可提高血氧分压，降低血浆纤维蛋白原含量， 降低血液粘稠度，改善心肌肥厚，强心、利尿并改善肺水肿，改善血管舒缩 功能；本发明组合物配伍合理，诸药共奏益气温肾，泻肺平喘之功，对慢性 肺心病缓解期肺肾气虚证具有优异疗效，具有很好的临床应用前景。
肺心病为本虚标实之症，缓解期以肺肾气虚为主。肺心病缓解期(肺肾 气虚证)，症见咳嗽气喘，活动后加重，心悸乏力，痰白质稀释，腰酸腿软， 怕冷，或尿少浮肿，舌淡苔白或白腻，脉沉细或沉滑。本发明方中黄芪补气 升阳，利水消肿，重在补肺脾气虚，为君药；葶苈子泻肺平喘，行水消肿， 盐补骨脂其温肾助阳，纳气定喘之力更强，两药共为臣药，共助黄芪利水消 肿，补气升阳；酒川芎活血祛瘀、行气开郁、通络止痛作用更强，盐泽泻更 能入肾，利水消肿，共为佐药，一则助君药补气而不滞，二则助臣药泻肺平 喘；桔梗引药上行，宣肺祛痰兼能活血，大枣补中益气，甘缓和中共为使药。 诸药配合，共奏益气温肾，泻肺平喘之功。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各组大鼠体质量随时间的变化图及生存曲线图。
图2为各组大鼠尿量情况。
图3为各组大鼠的RVHI和LI。
图4为各组大鼠的动脉血气分析指标。
图5为各组大鼠的血流变化指标。
图6为各组大鼠的心肌能量水平。
图7为各组大鼠的血清ET-1、ANP和NO含量。
图8为各组大鼠的肺动脉主干组织切片结果。
图9为各组大鼠的肺脏组织切片结果。
图10为各组大鼠的心肌组织切片结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备除另有说明外均为已知产品，通过购买市售产品 所得。
野百合碱(monocrotaline，MCT)，批号：HR5215W5，购自宝鸡市辰光 生物有限公司；ATP标准品，批号：1001665443，美国Sigma公司；ADP标 准品，批号：101606467，美国Sigma公司；AMP标准品，批号：WXBB0607V， 美国Sigma公司；大鼠内皮素(ET-1)ELISA试剂盒，批号：E-EL-R1458c， 规格96T，伊莱瑞特生物科技有限公司公司生产；一氧化氮(NO)比色法测 试盒，批号：E-BC-K035-M，规格96T，伊莱瑞特生物科技有限公司公司生 产；大鼠心钠素(ANP)ELISA试剂盒，批号：E-EL-R0017c，规格96T， 伊莱瑞特生物科技有限公司公司生产。
实施例1、本发明组合物的制备
原料药：黄芪24g、葶苈子15g、补骨脂9g、川芎15g、泽泻9g、桔 梗6g、大枣3g。
制备方法：以上七味药，第一次加8倍量水，煎煮1.0小时，第二次加8 倍量水煎煮1.0小时，第三次加6倍量水煎煮1.0小时，滤过，滤液合并，浓 缩，即得煎膏剂，1g煎膏含生药2.6g。
实施例2、本发明组合物的制备
原料药：黄芪24g、葶苈子15g、补骨脂9g、川芎15g、泽泻9g、桔 梗6g、大枣3g。
制备方法：以上七味药，加水煎煮三次，每次1小时(第一次加8倍量 水，煎煮1.0小时，第二次加8倍量水煎煮1.0小时，第三次加6倍量水煎煮 1.0小时)，滤过，浓缩至相对密度为1.10～1.20(60℃)，加乙醇使含醇量达 50％，静置，取上清液，减压浓缩，即得煎膏剂，1g煎膏含生药2.6g。
实施例3、本发明组合物的制备
原料药：黄芪24g、葶苈子15g、补骨脂9g、川芎15g、泽泻9g、桔 梗6g、大枣3g。
制备方法：以上七味药，取黄芪、川芎用50％乙醇回流提取二次，每次 2小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，备用。剩余药材加水煎煮三次，每次1 小时(第一次加8倍量水，煎煮1.0小时，第二次加8倍量水煎煮1.0小时， 第三次加6倍量水煎煮1.0小时)，滤过，滤液合并，浓缩，备用。将上述浓 缩膏合并，即得煎膏剂，1g煎膏含生药2.6g。
实施例4、本发明组合物的制备
原料药：黄芪24g、葶苈子15g、补骨脂9g、川芎15g、泽泻9g、桔 梗6g、大枣3g。
制备方法：以上七味药，取黄芪、川芎用50％乙醇回流提取二次，每次 2小时，滤过，滤液合并，减压浓缩，备用。剩余药材加水煎煮三次，每次1 小时(第一次加8倍量水，煎煮1.0小时，第二次加8倍量水煎煮1.0小时， 第三次加6倍量水煎煮1.0小时)，滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.10～ 1.20(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置，取上清液，减压浓缩，备用。 将上述浓缩膏合并，即得煎膏剂，1g煎膏含生药2.6g。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明组合物对肺心病的药理实验
1、实验方法
1.1、实验药物
实施例4制备的煎膏剂，成人每日服用剂量含生药81g，则实验使用剂 量以人与大鼠体表换算系数比值(即大鼠给药剂量为人的7倍)进行换算， 成人1d服用煎膏的剂量浓度为：(81/2.6)g/60kg＝0.52g/kg，则大鼠等效剂量 1d服用煎膏剂量浓度为0.52×7＝3.64g/kg，以此为中剂量，另设1.82g/kg与 7.28g/kg分别为低剂量和高剂量。
补肺活血胶囊，批号：012017，由广东雷允上药业有限公司生产，具有 益气活血，补肺固肾的功效，适用于肺心病(缓解期)属气虚血瘀证；用法 用量：口服，一次4粒，一日3次；药品规格：每粒装0.35g，成人1d的服 用剂量为0.35×4×3＝4.2g，成人1d服用剂量浓度为：4.2g/60kg＝0.07g/kg， 同样按照大鼠与人的体表换算系数进行换算，则大鼠的给药剂量浓度为：0.07 ⅹ7＝0.49g/kg。
1.2、实验动物
健康SD大鼠，全♂，SPF级，体重(180-220g)，70只，购买于湖南 斯莱克景达实验动物有限公司，生产许可证号：SCXK(湘)2019-0004，动物 质量合格证号：No.430727200101380874。所有动物均饲养于国家中医药管理 局成都中医药大学药理三级实验室(成都中医药大学药理三级实验室，编号： TCM2032043)，温度控制在23±1℃，湿度控制为50±5，12小时光暗周期 (8：00-19：00光周期，19：00-8：00暗周期)。根据美国国家卫生研究院 (National Institutes of Health，USA)指南，经成都中医药大学中医脑病药物整合转化研究所动物保护与使用委员会批准(动物伦理批准编号： IBD2020004)，所有动物均受到人道保护。
1.3、实验分组及给药
大鼠适应性饲养5d后，按照体重分层后随机分为6组，即空白对照组 (Cont，n＝10只)、模型对照组(MCT，n＝12只，MCT溶于2∶8无水乙醇 生理盐水，配置成2％溶液)、补肺活血胶囊对照组(BF，n＝12只)、本发明 组合物低剂量组(HT L，n＝12只)、本发明组合物中剂量组(HT M，n＝12 只)、本发明组合物高剂量组(HT H，n＝12只)。除Cont组腹腔注射10ml/kg 生理盐水外，其余5组大鼠腹腔一次注射60mg/kg 2％MCT造模，给药体积 为10ml/kg。造模24h后，除Cont组和MCT组给予20ml/kg的生理盐水， 其余各组灌胃给予相应的药物，给药体积为20ml/kg，每天2次(早上9：00 给药一次，下午17：00给药一次)，连续给药21d。
1.4、大鼠形态及体质量测定
每日观察并记录大鼠的一般状况，包括活动能力，饮水进食状况，皮毛 颜色、亮度及柔顺度，呼吸频率，定期称量体重，记录各组死亡数，死亡大 鼠及时解剖分析死亡原因。
1.5、大鼠尿量的测定
给药19d后的大鼠预先置于代谢笼中适应2d，观察饮水、尿量是否稳定。 实验前禁食不禁水15h，称重，灌胃，给药体积均为20ml/kg，然后将大鼠分 别置于代谢笼中，收集5h累积排尿量。
1.6、右心肥厚指数(RVHI)和肺指数(LI)测定
末次给药后1h，腹主动脉采血结束后，处死大鼠，取出心脏，沿房室沟 剪去心房及大血管根部，沿后室壁间沟将其分离成右心室和左心室加室间隔， 滤纸吸干多余的血，用电子天平称量右心室(right ventricular，RV)及左心室 加心室间隔(left ventricularpus septal，LV+S)的重量，计算右心肥厚指数(right ventricular hypertrophy index，RVHI)。RVHI＝[RV/(LV+S)]×100％。
同时，无菌条件下取肺，用0.9％生理盐水溶液洗净，吸水纸吸干并称肺 湿重(wW)，计算肺指数。按照肺指数值＝肺重(g)/体重(g)×100％。
1.7、大鼠动脉血气分析检测
灌胃给药21d后，大鼠4％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，仰卧固定在操作 台上，无菌条件下游离腹主动脉，采用肝素锂抗凝的一次性动脉血气采血针 采血1.5ml，轻轻上下颠倒摇晃混匀，4℃冰水保存，并在2h内送成都市第 五人民医院采用动脉血气分析仪测定PaO2、PaCO2、HCO3 -、TCO2、SatO2等血气相关指标。
1.8、大鼠血流变相关指标检测
同3.5游离腹主动脉并采集动脉血气分析血样后，取血于含肝素钠抗凝 剂的真空采血管中，轻轻摇晃混匀，为避免凝血，采用双管抗凝，混匀后于 3000r/min离心10min，3h内送成都中医药大学附属医院检验科采用血液流 变仪和凝血仪测定全血粘度、血浆黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞聚集指数、 红细胞刚性指数、红细胞变形指数等血液流变学指标。
1.9、大鼠右心功能测定
1.9.1、大鼠右心肌能量水平测定
将分离的新鲜的右心肌组织置于研钵中，加入液氮快速冷后，再按照1： 10比例加入生理盐水研磨，将充分研碎的组织溶液完全转移至无菌EP管后， 加入等体积的0.5Mol/ml的高氯酸，涡旋混匀后，4℃低温高速离心机 12000rpm，离心10min，取上清液，加入适量5mol/ml的NaOH溶液，调节 PH值为7后，静置30min再次12000rpm，离心10min，取上清液用于HPLC 法检测右心肌中ATP、AMP和ADP含量。并按照公式计算能荷(Energy charge，EC)值：EC＝([ATP]+1/2[ADP])/([ATP]+[ADP]+[AMP])
HPLC法检测右心肌组织ATP、ADP和AMP含量
A对照品配制：称取AMP标准品8.6805mg，溶解并定容于5ml纯水中， 终浓度为5×10-3mol/l；称取ADP标准品8.544mg，溶解并定容于50ml纯水 中，终浓度为4×10-4mol/l；称取ATP标准品2.7557mg，溶解并定容于50ml 纯水中，终浓度为1×10-3mol/l。分别取上述溶液50μl(AMP)、5μl(ADP) 和5μl(ATP)，充分溶解并定容于445μl纯水中，充分混溶配置成混合标 准品溶液，使各自浓度为：AMP＝5×10-4mol/l，ADP＝4×10-6mol/l ATP＝1 ×10- 5mol/l。
B流动相配制：流动相A：0.05mol/L磷酸缓冲盐溶液(pH＝6.5)：称取 K2HPO4·3H2O11.4g和KH2PO4 6.8g，分别用超纯水充分溶解并定容为 1000mL；分别取315mL的K2HPO4溶液和685mL的KH2PO4溶液，置于溶 剂瓶中充分混匀后抽滤，超声10min。流动相B：色谱甲醇500ml。
C色谱条件：流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：20μL；检测 波长：250nmUV；色谱柱：AQ-C18色谱柱；梯度洗脱程序见表1。
表1梯度洗脱程序
Figure BDA0003413690860000091
1.9.2、大鼠血清内皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)、心钠素(ANP)含量测定
大鼠血清中内皮素(ET-1)、心钠素(ANP)含量的测定：腹主动脉采血 2ml，室温静置2小时后，1000x g离心20min，取上清，-80℃保存待测；待 全部标本制备完毕后，严格按照试剂盒说明书，应用ELISA法测定血清中 ET-1、ANP含量，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。
大鼠血清中一氧化氮(NO)测定：腹主动脉取血1ml，25℃条件下静置 30min使血液凝结，使用4℃低温离心机于2000x g离心15min，取上清，-80℃ 保存待测，待全部标本制备完毕后，应用比色法法测定血清中NO含量，具 体操作严格按照试剂盒说明书进行。
1.10、统计学分析
使用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析，计量数据中符合正态 分布的资料以均数±标准误
Figure BDA0003413690860000092
表示，通过方差分析检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1、药物对大鼠一般情况、体质量及生存曲线的影响
各种大鼠体质量均随时间逐渐增加。与Cont组相比，第5d开始，其余 5组大鼠饮水进食有所减少，且体质量增加较缓慢，其中MCT组、BF组、 HT L和HT M组体质量较Cont组明显减轻(P<0.05)，呼吸频率加快，毛发 灰暗，且活动量明显减少；与MCT组相比，BF组、HT L组、HT M组和 HT H组大鼠体质量无较明显减轻，毛发光泽及活动度较MCT组有所改善， 但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；与BF组相比，HT H组体质量在第 5d、9d和13d有明显的增加(P<0.05)，且呼吸频减慢、毛色柔顺，活动量 有所增加，其余4组体质量无统计学意义(P>0.05)。提示：HT H组大鼠体质 量、呼吸频率、毛色光泽及活动量改善较BF组更显著。
实验过程因操作失误，Cont组于第20d死亡1只大鼠，HTM组于第4d 死亡2只大鼠。因造模及个体化差异，MCT组于第8d和20d各死亡1只大 鼠，BF组于第20d死亡2只大鼠，HT H组于第7d和20d各死亡1只大鼠 (见表2，图1)。
表2各组大鼠体质量随时间的变化(
Figure BDA0003413690860000101
g)
Figure BDA0003413690860000102
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比较， &P<0.05。
2.2、药物对模型大鼠尿量的影响
与Cont组相比，其余5组尿量明显减少(P<0.05)；与MCT组相比，HT L组和HT H组尿量显著增加(P<0.05)，BF组和HT M组的尿量有增加， 但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；与BF组相比，HT L组、HT M组和 HT H组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，结果显示HT有显著的利尿作 用(见表3，图2)，能有效提升肺心病小鼠的尿量，利尿效果与市售的治疗 肺心病的补肺活血胶囊相当。
表3药物对模型大鼠尿量的影响
Figure BDA0003413690860000111
Figure BDA0003413690860000112
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比较， &P<0.05。
2.3、药物对大鼠RVHI和LI的影响
与Cont组相比，MCT组RVHI和LI均显著增加(P<0.05)；与MCT组 相比，HT H组RVHI和LI均显著减少(P<0.05)；与BF组相比，RVHI和 LI组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，实验结果显示：HT H组能显著抑制 心肌肥厚和肺脏肿大(见表4，图3)。
表4药物对大鼠RVHI和LI的影响
Figure BDA0003413690860000113
Figure BDA0003413690860000114
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比较， &P<0.05。
2.4、药物对模型大鼠动脉血气分析指标的影响
与Cont组相比，MCT组PaO2显著减少(P<0.05)；与MCT组相比， BF组和HT H组PaO2显著增加(P<0.05)，其余组有增加趋势，但组间比较 差异无统计学意义(P>0.05)；与BF组相比，组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)；其余指标与MCT组相比，各组有变化趋势，组间比较差异无统计 学意义(P>0.05)，结果显示：HT H组能显著提高血氧分压，减缓呼吸频率(见 表5，图4)。
表5药物对模型大鼠动脉血气分析指标的影响
Figure BDA0003413690860000121
Figure BDA0003413690860000122
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比 较，&P<0.05。
2.5、药物对模型大鼠血流变指标的影响
与Cont组相比，MCT组血浆纤维蛋白原显著增加(P<0.05)；与MCT 组相比，HT H组血浆纤维蛋白原显著减少(P<0.05)，其余指标与MCT组 相比，各组有趋势，但变化不明显，提示：HT H组能显著改善血液的粘稠 度(见表6，图5)。
表6药物对模型大鼠血流变指标的影响
Figure BDA0003413690860000123
Figure BDA0003413690860000124
Figure BDA0003413690860000131
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比较，&P<0.05。
2.6、药物对模型大鼠右心功能的影响
2.6.1、药物对模型大鼠心肌能量水平的影响
与Cont组相比，MCT组ATP、ADP、AMP、腺苷酸总值含量及能荷有 所下降，且AMP/ATP有上升趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；与MCT 组相比，BF组、HT L组、HT M组和HT H组ATP、ADP含量及能荷均有 所增加，且AMP/ATP有下降趋势，但组间差异无统计学意义(P>0.05)；与 BF组相比，HT L组、HT M组和HT H组均有不显著的差异变化，但组间 差异无统计学意义(P>0.05)。(见表7，图6)。
表7药物对模型大鼠心肌能量水平的影响
Figure BDA0003413690860000132
Figure BDA0003413690860000133
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比 较，&P<0.05。
2.6.2、药物对模型大鼠血清ET-1、NO和ANP含量的影响
与Cont组相比，MCT组ET-1、ANP含量均显著增加(P<0.05)，NO含 量明显降低(P<0.05)；与MCT组相比，BF组、HT H组ET-1、ANP含量 均显著下降(P<0.05)，NO含量明显增加(P<0.05)，且HT L组的NO含量 显著增加，HT M组ANP的含量明显减少(P<0.05)，实验结果提示：HT H 组对血管内皮有保护作用，能改善内皮舒缩功能(见表8，图7)。
表8药物对模型大鼠血清ET-1、ANP和NO含量的影响
Figure BDA0003413690860000141
Figure BDA0003413690860000142
注：与Cont组比较，#P<0.05，与MCT组比较，*P<0.05，与BF组比 较，&P<0.05。
3、结论
肺心病主要病理变化为肺动脉高压(PAH)和心脏病变(右心肥厚)两方 面，结合文献报道，本发明采用皮下注射野百合碱(MCT)的方式诱导肺心 病，这是目前最常用和比较成熟的方法。
本研究结果显示，造模3周后，与Cont组相比，模型组大鼠饮水进食有 所减少，体质量增加缓慢且明显减轻，呼吸频率加快，毛发灰暗，活动明显 减少且尿量明显减少，另外RVHI、LI、血浆纤维蛋白原、ET-1及ANP含量 均显著增加(P<0.05)，PaO2和NO含量明显降低(P<0.05)，这表明：随着 时间的进展，肺心病模型大鼠逐渐表现出右心衰竭的情况，其RV、wW明显 增大，本发明组合物高剂量组LI和RVHI均显著低于MCT组(P<0.05)；与 MCT组相比，HT H组大鼠虽体质量无较明显减轻，但毛发光泽、呼吸频率 及活动度均有所改善，且尿量显著增加，另外RVHI、LI、血浆纤维蛋白原、ET-1及ANP含量均显著减少，PaO2、NO含量明显增加。以上实验结果显示 本发明组合物高剂量组可以一定程度抑制肺心病模型大鼠右心衰竭，保护内 皮细胞，改善内皮功能，对肺心病具有改善作用。
实验例2、本发明组合物对肺心病的病理实验
1、实验方法
对实验例1中进行不同给药处理的各组小鼠的肺动脉猪肝、肺脏和心肌 组织进行病理切片，染色观察。
2、实验结果
(1)肺动脉主干切片结果如图8所示，从图中可以看出，空白组大鼠肺 动脉血管腔较大、管壁厚薄均匀未见增厚。模型组大鼠肺动脉内皮细胞凋亡 脱落，血管壁明显增厚，平滑基层暴露，平滑肌细胞排列致密紧凑；经中剂 量本发明组合物干预治疗后，形态学上未见明显改善。经补肺活血颗粒和高、 低剂量本发明组合物治疗后，大鼠肺动脉血管壁增厚有一定的改善，其中高 剂量组改善较明显且周围炎性细胞浸润也有一定程度的降低。
(2)肺脏切片结果如图9所示，从图中可以看出，空白对照组大鼠肺泡 结构正常，肺泡完整，肺动脉管腔较大、管壁厚薄均匀未见增厚。模型组大 鼠肺部结构有不同程度的破坏，肺泡结构紊乱，肺泡壁变薄或断裂，肺动脉 管壁平滑肌增生肥厚，管腔狭窄，周围可见炎性细胞浸润，经补肺活血颗粒 和低、中剂量本发明组合物干预治疗后，形态学上未见明显改善。经高剂量 本发明组合物治疗后，大鼠肺动脉管壁增厚显著改善，周围炎性细胞浸润也 有一定程度的降低。
(3)心肌切片结果如图10所示，从图中可以看出，正常对照组大鼠心 肌纤维排列整齐，心肌细胞大小、形态基本一致，结构整齐。与正常对照组 相比，MCT组大鼠右心室心肌细胞肥大，结构紊乱，部分胞核宽大畸形。经 补肺活血颗粒干预治疗后，心肌细胞肥大、核畸形有轻微改善。经不同剂量 本发明组合物干预治疗后，心肌细胞肥大、核畸形均出现不同程度的改善， 其中以高剂量本发明组合物治疗效果最佳。
结果提示高剂量本发明组合物对MCT所致肺心病大鼠具有一定的治疗 作用，尤其是高剂量的治疗效果最佳。
3、结论
上述结果表明本发明组合物对MCT所致肺心病大鼠具有治疗作用，尤 其是在高剂量使用时，疗效显著。
实验例3、本发明组合物对肺心病的临床试验
1、病例数：30例
2、入选标准
(1)符合因慢性肺心脏病所致右心衰的诊断标准；
(2)符合肺肾气虚证辨证标准；
(3)18岁≤年龄≤80岁；
(4)入选前1月内病情稳定，无急性加重者；
(5)NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ级者；
(6)无6分钟步行试验相关禁忌症，基线6分钟步行距离为≥150米且 ≤450米者；
3、排除标准
(1)处于慢性肺源性心脏病的急性加重期者，并出现严重并发症者(如 肺性脑病、酸碱失衡及电解质紊乱、心衰重症、急性心肌梗死、Ⅱ型呼衰和 消化道出血等)；
(2)由矽肺、结核、胸廓畸形、肿瘤、冠心病心衰等其他因素引起的长 期喘咳者；
(3)合并严重气流受限者，即第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百 分比＜50％；
(4)合并有严重的心、脑、肝、肾、内分泌、血液等系统性疾病，以及 精神疾病者；
(5)需长期氧疗(每天氧疗时间＞15h)或机械通气者；
(6)入组前3个月准备生育、妊娠或哺乳期妇女；
(7)入组前1个月内发生严重创伤或重大手术；
(8)入组前3个月内参加过其他药物的临床研究；
(9)对试验用药物已知成分过敏者；
(10)研究者认为不宜入组者。
4、观察周期：服药60天
5、疗效指标
中医证候疗效：基线及治疗终点积分记录、评价。
中医证候积分表如下：
Figure BDA0003413690860000171
6、治疗方案
(一)试验药：本发明实施例4药物
(二)用法用量及疗程
1.常规治疗：
(1)平喘药：B-R激动剂(特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗等)、抗胆 碱能药物(异丙托溴铵等)、茶碱类药物(氨茶碱等)、白三烯受体(孟鲁司 特等)、抗过敏(酮替芬等)、糖皮质激素(布地奈德等)。
(2)祛痰药：乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索等。
2.用量用法
试验组：中药组30例，根据患者的基础情况，符合中医诊断标准，除 给予常规药物治疗。另加服本发明实施例4药物，1次1剂，一日3次，温 水送服。
于2020年1月至2021年6月收集30例人用经验研究数据表明，治疗后 中医症候积分下降80％(30例病人的平均值)，临床症状改善明显优于常规治 疗组患者，提高患者生活质量及疾病控制起到了积极作用。
综上，本发明提供了一种益气温肾，泻肺平喘的组合物，对慢性肺心病 缓解期肺肾气虚证具有优异疗效，可有效改善慢性肺心病缓解期右心衰，提 高血氧分压，降低血浆纤维蛋白原含量，降低血液粘稠度，改善心肌肥厚， 强心、利尿并改善肺水肿，改善血管舒缩功能，具有很好的临床应用前景。

Claims (11)

1.一种治疗肺心病的药物组合物，其特征在于，它由如下重量份数的原料药制成：黄芪24份、葶苈子15份、补骨脂9份、川芎15份、泽泻9份、桔梗6份、大枣3份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述葶苈子是北葶苈子，所述补骨脂为盐补骨脂，所述川芎为酒川芎，所述泽泻为盐泽泻。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是以所述原料药的原生药粉、水和/或有机溶剂提取物为活性成分，加上或不加药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为浸膏剂、酒剂、煎膏剂、汤剂、散剂、丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或合剂。
6.权利要求1～5任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)原料药加水煎煮，滤过得煎煮液；
(2)煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加乙醇沉淀，再浓缩上清液；
或，(a)黄芪、川芎用乙醇回流提取滤过得提取液，其余原料药加水煎煮滤过得煎煮液；
(b)提取液直接浓缩得浓缩膏A；煎煮液直接浓缩，或煎煮液浓缩后加乙醇沉淀，再浓缩上清液得浓缩膏B，合并浓缩膏A和浓缩膏B。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和/或步骤(a)所述加水煎煮是：
加水煎煮3次，每次1小时；
步骤(a)所述乙醇回流提取是：加40％～60％乙醇回流提取2次，每次2小时；
步骤(2)和/或步骤(b)所述煎煮液浓缩后加乙醇沉淀的方法为：浓缩后的煎煮液加乙醇使乙醇含量达40％～60％，静置沉淀。
8.权利要求1～5任一项所述药物组合物在制备治疗肺心病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物是用于慢性肺心病缓解期治疗的药物。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物是改善慢性肺心病缓解期右心衰的药物。
11.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗肺肾气虚证肺心病的药物。
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