CN114010691B - 一种青余利咽口含片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种青余利咽口含片及其制备方法，该制备方法通过提取工艺、精制浓缩干燥以及成型工艺，将青果、余甘子、金银花、薄荷和佛手五味药材首次进行结合，为研究清咽复方的最佳活性部位，确定适宜的提取方法，将水提液和醇提液合并除杂精制后，进一步对提取液进行浓缩、干燥，减少服用剂量以及增加了制剂的稳定性，最后通过干浸膏粉与辅料进行湿法造粒后与挥发油等混合压片后制得口含片，该口含片可以直接作用在咽部，缓慢的含化作用能使药物较长时间作用于咽部，有利于持续发挥药效，特别是对于缓解咽干、咽痛等不适感觉，起效快作用持久。

Description

一种青余利咽口含片及其制备方法
技术领域
本发明属于药材制备技术领域，具体涉及到一种青余利咽口含片及其制备方法。
背景技术
据国家耳鼻喉专家统计，全国慢性咽喉炎病发病率高，而且慢性咽炎又无法预防，反反复复，久治不愈。人的咽部又是人体重要的咽喉所在，呼吸饮食必经之路，能不能起到防御杀灭细菌，病毒等，全靠咽部淋巴组织起着免疫功能，反复的病毒性感冒等上呼吸道感染，会加剧咽部淋巴滤泡的增生和代偿性的肥大，出现一系列慢性咽炎症状及全身不适。慢性咽喉炎会导致咽部黏膜出现病理性变化，咽淋巴组织免疫功能降低甚至丧失功能，使病菌长驱直入进入体内，造成咽部的感染炎症波及其它系统，可以并发慢性气管及支气管炎、肾炎、心脏病等；长期炎性分泌物被咽入胃中，可引起消化不良、食管炎、胃炎、肠炎。
青果为橄榄科植物橄榄的干燥成熟果实，其有清热解毒，利咽，生津之功效，主要用于咽喉肿痛，咳嗽痰黏，烦热口渴，鱼蟹中毒。
余甘子为大戟科植物余甘子的干燥成熟果实，富含丰富的丙种维生素，供食用，可生津止渴，润肺化痰，治咳嗽、喉痛，解河豚鱼中毒等。
金银花为忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或带初开的花，既能宣散风热，还善清解血毒，用于各种热性病，如身热、发疹、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等症，均效果显著。
薄荷为唇形科植物薄荷的干燥地上部分，是辛凉性发汗解热药，治流行性感冒、头疼、目赤、身热、咽喉、牙床肿痛等症。
佛手为芸香科植物佛手的干燥果实，入肝、脾、胃三经，有理气化痰、止呕消胀、舒肝健脾、和胃等多种药用功能，对老年人的气管炎、哮喘病有明显的缓解作用。
根据目前的研究表明，对于咽炎的治疗方法有手术治疗，内窥镜下射频消融治疗和药物治疗。其中手术治疗虽然对早期患者有很好的疗效，但其治疗费昂贵，不易被病人接受。另外，治疗咽炎的药物虽然种类不少，但大都价格昂贵且效果不佳，存在用药量大，并伴随不良的副作用。口腔炎症使人吞咽困难，且伤面不易愈合，炎症反复发作，对人们的生活带来了很多的不便。口含片其特点主要是通过舌下和口腔颊面粘膜吸收，具有吸收快、起效迅速，临床上主要用于治疗口腔、咽喉部疾病。
而目前草药与口含片的结合，均是以煎煮的方法提取草药中的有效成分，但是煎煮的方法耗时长，有效成分消耗高，并且不同的中药煎煮的时间、方法以及火候均不同，因此耗时耗力，并且煎煮可能还会导致某些特殊成分的流失或者产生毒副作用，不能发挥中草药含片的最大作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种青余利咽口含片及其制备方法，通过青果、余甘子、金银花、薄荷和佛手的配比，主治燥热伤津引起的咽喉干燥疼痛等各种急慢性咽炎，以及解决上述提到的问题。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种青余利咽口含片的制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
对薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子进行提取，然后将提取的药液混合制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩后加入壳聚糖醋酸溶液，于40-60℃水浴条件下搅拌5-15min，取出，静置20-30h后过滤，即可得到药液；将药液于35-45℃条件下减压浓缩，喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉50-65%、稀释剂34-48%、矫味剂0.3-1.2%和润滑剂0.5-2%，将干浸膏粉和稀释剂、矫味剂混合，湿法制粒、烘干、整粒，加入润滑剂与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
采用上述方案的有益效果是：精制浓缩干燥中，金银花含有较高含量的有效成分绿原酸，绿原酸对光和热都不稳定，薄荷和佛手中的有效成分橙皮苷在加热处理时随时间及温度都会发生不稳定变化，因此在浓缩、干燥过程中要注意温度对这些有效成分稳定性的影响。聚糖澄清法作为提取液的纯化方法，通过沉淀物测试沉淀物质量和有效成分的含量，除杂率高达23.41%，减压浓缩回收提取溶剂相较于常压浓缩不仅所需的温度低使得有效成分损失率显著降低且工作效率更高，其中35-45℃减压浓缩对应的有效成分总体损失率最低且效率较高；采用喷雾干燥，对原料种有效成分，包括没食子酸、绿原酸、木犀草苷酸和橙皮苷的含量的损失率均能降到最低，并且工作效率显著最优，得到的浸膏粉也更加适用于后续成型工艺的直接应用；
成型工艺中，口含片用于治疗咽炎时，可以直接作用在咽部，具有抑菌消炎、消肿止痛、稀化粘稠分泌物、收敛创面等作用，缓慢的含化作用能使药物较长时间作用于咽部，有利于持续发挥药效，特别是对于缓解咽干、咽痛等不适感觉，起效快作用持久，因此采用稀释剂、矫味剂和润滑剂的选择以及挥发油的加入可以满足口含片的成型工艺中流动性、黏性、口感以及休止角等要求，使最终制得的口含片满足感官评价指标质量标准。
进一步的，步骤（1）提取过程具体为：按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各1-5份；取薄荷和佛手饮片加入水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取3-5h，过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入乙醇加热回流提取150-170分钟；另取青果和余甘子，加水加热回流140-150分钟；合并上述除挥发油外的所有药液制得清咽复方提取液。
采用上述方案的有益效果是：提取工艺中，薄荷和佛手先进行水蒸气蒸馏法连续回流提取可以增加收油量，并且提取出的有效成分薄荷脑和柠檬烯的精密度、稳定性、重现性以及准确性均处于较高水平；再将药渣与金银花合并提取，金银花中的绿原酸和木犀草苷以及佛手中的橙皮苷的含量可以大幅度提高提取效率和提取出来的有效成分的含量，使干膏率以及生产效率均达到最佳水平，而青果和余甘子作为君药，合并水提，通过对回流时间等的限制和要求，可以对有效成分没食子酸的含量达到最佳的提取效果，并且提取后的药液的抗炎镇痛效果显著，与剂量也呈正相关。
进一步的，步骤（1）中薄荷和佛手饮片提取过程中，水的加入量为薄荷和佛手饮片总质量的8-12倍，回流提取挥发油的次数为1-3次；金银花提取过程中，乙醇的加入量为药渣与金银花总质量的12-15倍，乙醇的浓度为60-50%，乙醇回流提取的次数为1-3次；青果和余甘子提取过程中，水的加入量为青果、余甘子总质量的8-12倍，提取次数为1-3次。
进一步的，步骤（2）浓缩的程度为浓缩液的体积与清咽复方提取液的比例为1：5-7，壳聚糖醋酸溶液的加入量为浓缩液体积的15%，壳聚糖醋酸溶液的体积分数为1%。
进一步的，步骤（3）成型过程具体包括以下内容：将干浸膏粉与其余原料混合后，置于研钵中研磨，过120目筛后加入浓度为70%的乙醇搅拌，后置于20目筛后湿法制粒，制粒完成后烘干至颗粒含水量为2-3%时，过20目筛，最后加入润滑剂和与微粉硅胶吸附的挥发油压片，即得；其中，微粉硅胶与挥发油的添加比例为1:0.5-1。
采用上述方案的有益效果是：微粉硅胶作为优良的吸附剂和助流剂，因其比表面积大，能吸附较多挥发油，可用于含挥发油的片剂的制备，但是随着挥发油加入量的增大，吸附物料的流动性会逐渐变差，因此选用微粉硅胶与挥发油比例为1:0.5-1，符合物料休止角≤40°的要求，不会影响物料的流动性，满足压片条件。采用70%乙醇制粒时，物料易起团，易制粒，不堵塞筛网，颗粒均匀。
进一步的，步骤（3）稀释剂为水溶性稀释剂和水不溶性稀释剂按照重量百分比为20-30:10-20的比例混合后的混合物，其中水溶性稀释剂为甘露醇，水不溶性稀释剂为微晶纤维素。
采用上述方案的有益效果是：加入微晶纤维素能显著降低药粉黏性，且当微晶纤维素用量仅为总药粉的30%时，就更适合于制粒和压片。加入适量甘露醇也能一定程度上改善黏性，制得的片剂表面光洁，且有凉爽和甜味的双重口感。
进一步的，步骤（3）矫味剂为薄荷脑和三氯蔗糖以质量比为1:1的比例混合的混合物。
采用上述方案的有益效果是：口含片需要有较好的口味，患者才会有更好的依从性，由于青余利咽口含片本身口感酸涩，无需再添加酸味剂，所以只对甜味剂进行筛选。三氯蔗糖是一种新型代糖，甜度可达蔗糖的600倍，属于高甜度甜味剂，加入极少量就能达到很好的效果，被广泛应用在口腔片中；甜菊糖苷的甜味类似于蔗糖，甜味纯正又带有独特的清凉感，低热量的特性使其作为适合肥胖患者的天然甜味剂。此外复方制剂中本身就有薄荷入药，所以加入适量薄荷脑作为赋香剂，使口含片在崩解后产生芳香宜人和清凉润喉的气味，但用量过大会掩盖药物本身的药味且加剧苦感，故必须控制好用量，少量的三氯蔗糖就可以改善药片苦涩味，薄荷脑可以改善药片的涩味但对苦味无明显改善，又因为药典限定了薄荷脑的用量，于是将三氯蔗糖作为甜味剂，再加入少量的薄荷脑以增加清凉感。
进一步的，步骤（3）润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁以质量比为2:1的比例混合的混合物。
采用上述方案的有益效果是：微粉硅胶作为优良的助流剂、润滑剂和抗黏附剂在片剂生产中被加以广泛应用，硬脂酸镁常用作片剂的润滑剂，因其密度较小，较少的使用量就可以改善黏冲，使得片剂外观光滑整洁，但硬脂酸镁的用量会影响片剂崩解或者产生裂片，因此采用微粉硅胶和硬脂酸镁以质量比为2:1的比例混合，可以使压片物料达到较低的休止角。
采用青余利咽口含片的制备方法制备得到的青余利咽口含片。
进一步的，该青余利咽口含片中，以一片口含片质量为1g为标准，其中没食子酸含量≥4.0824mg/片，绿原酸含量≥1.6067mg/片，木犀草苷含量≥0.02266mg/片，橙皮苷含量≥0.1622mg/片。
进一步地，还包括以下原料：甘草、女贞子或甘草、瓜蒌皮、罗汉果或甘草、乌梅、薄荷。
采用上述方案的有益效果是：当患者咽部有异物感时可适当添加甘草和女贞子成分；当患者不痒不咳，但是咽部有灼热感时可适当添加甘草、瓜蒌皮和罗汉果成分；当患者咽部异物感严重且疼痛咳嗽时，可适当添加甘草、乌梅，以及增加薄荷含量。其中甘草具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药，用于脾胃虚弱，咳嗽痰多，痈肿疮毒，缓解药物毒性等。上述各组分有机组合，互相支持，具有活血化瘀，消肿止咳，清热利咽，正好利于防治咽喉部疾病。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本方由青果、余甘子、金银花、薄荷和佛手五味药食两用中药组成，可用于燥热伤津引起的咽喉干燥疼痛等各种急慢性咽炎。青果甘、酸、平，归肺、胃经，具有清热解毒，利咽生津之功效；余甘子甘、酸、涩，凉。归肺、胃经，具有清热凉血，消食健胃，生津止咳的作用，二者共为君药。薄荷辛、凉，归肺、肝经，疏散风热，清利头目，利咽，透疹，疏肝行气；金银花甘、寒，归肺、胃、大肠经，清热解毒，兼清气分血分热，二者共为臣药。佛手辛、苦、酸、温，归肝、脾、胃、肺经，可助余甘子和胃下气，助薄荷疏肝理气，兼有燥湿化痰止痛之效，制约君臣寒凉之性，为佐药。全方共奏清热、生津、利咽、行气之功效，适宜人群为咽部不适者。
2、为研究清咽复方的最佳活性部位，确定适宜的提取方法，采用药效学与含量测定相结合的方法探讨清咽复方不同提取部位的抗炎镇痛效果，筛选出最佳的提取方法，并通过单因素试验和星点设计响应面优化试验优选出最佳提取工艺，该工艺可以增强清咽复方提取物的抗炎镇痛效果。
3、以有效成分的损失率及除杂率为考察指标，通过单因素试验优选最佳精制工艺；以有效成分的损失率和工作效率为考察指标，对浓缩、干燥工艺进行初步筛选，得到了最佳的精制浓缩干燥工艺，可以去粗存精，减少服用剂量以及增加制剂的稳定性。
4、以感官评分为指标，通过单因素结合混料设计试验优选出最佳处方配比并检查青余利咽口含片的硬度、脆碎度、崩解时限，得到了最佳的成型工艺，制备得到的口含片满足大部分人的口味、口感、外观以及可接受程度的标准，可以用于临床治疗或者批量生产。
附图说明
图1为本发明的流程示意图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
如图1所示，本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各5份；取薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于40℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉51.3%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁0.5%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
实施例2
本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各3份；取薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于50℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉50.8%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁1%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
实施例3
本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各5份；取薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于60℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉51.3%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁0.5%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
实施例4
本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果、余甘子、甘草和女贞子各5份；取甘草、女贞子、薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于40℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉51.3%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁0.5%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
实施例5
本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果、余甘子、甘草、瓜蒌皮和罗汉果各5份；取甘草、瓜蒌皮、薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取罗汉果、青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于40℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉51.3%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁0.5%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
实施例6
本实施例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
按照以下重量份准备原料：佛手饮片、金银花、青果、余甘子、甘草和乌梅各5份，薄荷10份；取甘草、乌梅、薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入13倍体积的体积分数为65%的乙醇加热回流提取160分钟，提取2次；另取青果和余甘子，加12倍体积的水加热回流145分钟，提取2次；合并上述所有滤液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩至每6mL含生药1g的药液，向浓缩液中加入体积比为15%、浓度为1%的壳聚糖醋酸溶液，于50℃水浴条件下搅拌10min，取出，静置24h后过滤，即可得到精制除杂后的澄清药液；将药液于40℃条件下减压浓缩，通过喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；其中壳聚糖醋酸溶液的配制方法如下：取5.00g壳聚糖粉末，加入1%醋酸溶液500mL，匀速搅拌，静置溶胀24h，制备成1%壳聚糖醋酸水溶液，备用；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉51.3%、甘露醇26%、微晶纤维素20%、三氯蔗糖0.6%、薄荷脑0.6%、微粉硅胶1%和硬脂酸镁0.5%，将干浸膏粉与甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖、薄荷脑混合，湿法制粒、烘干、整粒，并置于研钵中研磨混匀，过120目筛后加入70%乙醇制软材，达到握之成团、轻压即散的状态，过20目筛后湿法制粒，制粒完成后置烘箱干燥至颗粒含水量为2%时，过20目筛整粒，最后加入微粉硅胶和硬脂酸镁与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
对比例1
本对比例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，与实施例1不同的是，本对比例中没有余甘子成分，制备方法与实施例1一致。
对比例2
本对比例提供了一种青余利咽口含片及其制备方法，与实施例1不同的是，将余甘子成分代替为橄榄，制备方法与实施例1一致。
试验例1
将实施例1和对比例1-2制备得到的青余利咽口含片用于临床试验，选取2019年至2020年就诊于西南医科大学耳鼻喉门诊的符合慢性咽炎诊断标准、纳入标准，辩证为反复慢性咽炎患者，共96例，随机采用随机数字表法分为治疗组、对照组1和对照组2。
临床给药：实验组：予实施例1制得的口含片，每天含服5次，约3h一次；对照组1：予对比例1制得的口含片，每天含服5次，约3h一次；对照组2：予对比例2制得的口含片，每天含服5次，约3h一次。
结果：实验组患者在含服约7天后症状消失，不再反复，停止服药；对照组1患者在含服约10天后症状减轻，但是仍伴有轻微的咳嗽，并且在15天左右再次减轻，没有根治；对照组2患者在含服约15天后大致恢复，停止服药后在一个月内有复发现象，不严重。说明本发明提供的方剂中的药材均是通过君臣佐使作用选择出来的唯一方剂，不可替换，并且在治疗咽炎方面，用药少，成本低，对治疗慢性咽炎有效，组方配伍科学，用量合理，易服用，效果好，经济和社会价值效益显著。
对比例3
本对比例提供了一种清咽复方提取液的提取方法，包括以下步骤：
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各5份；取薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花、青果、余甘子合并，加入10倍体积的浓度为70%的乙醇加热回流90min，提取2次，合并药液，离心，减压浓缩后定容至1000mL得到清咽复方提取液1。
对比例4
本对比例提供了一种清咽复方提取液的提取方法，包括以下步骤：
按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各5份；取薄荷和佛手饮片加入12倍体积的水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取4h，提取过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花、青果、余甘子合并，加入10倍体积的水加热回流90min，提取2次，合并药液，离心，减压浓缩后定容至1000mL得到清咽复方提取液2。
试验例2
将对比例3得到的清咽复方提取液1、对比例4得到的清咽复方提取液2以及实施例1制得的清咽复方提取液按照对比例3的浓缩方法浓缩后得到的清咽复方提取液3，进行主要成分含量测定，方法如下：
精密吸取三种清咽复方提取液各8μL，在色谱柱下进行检测，其中色谱柱为Agilent Polaris5C18-A（250×4.6mm，5μm），流速1mL/min，柱温35℃，检测波长：没食子酸273nm，绿原酸327nm，木犀草苷350nm，橙皮苷283nm，得到的结果如表1.
表1三种清咽复方提取液的含量测定
样品 没食子酸（mg/g） 绿原酸（mg/g） 木犀草苷（mg/g） 橙皮苷（mg/g） 浸膏率/%
清咽复方提取液1 9.3680 14.6687 0.1363 0.8366 48.48
清咽复方提取液2 31.0704 11.8658 0.1175 0.3175 21.44
清咽复方提取液3 29.3950 15.3892 0.1400 0.7724 36.73
由表1可知，清咽复方提取液3中各个有效成分的含量以及浸膏率的综合参数优于清咽复方提取液1和2。
试验例3
将对比例3得到的清咽复方提取液1、对比例4得到的清咽复方提取液2以及实施例1制得的清咽复方提取液按照对比例3的浓缩方法浓缩后得到的清咽复方提取液3，进行药效比较，方法如下：
1.1试验分组及剂量设计
小鼠耳肿胀实验用雄性小鼠和小鼠扭体实验用雌雄各半KM小鼠，体重18-22克，均按体质量随机分组，分为空白组、阳性组、阴性组、提取物1低、中、高剂量组、提取物2低、中、高剂量组、提取物3低、中、高剂量组共12组，每组12只。空白组给予生理盐水，阳性组给予阿司匹林片（0.2g/kg），阴性组给予1％吐温-80。清咽复方的成人每日剂量36g/60kg，设计小鼠的日服用的低、中、高剂量分别为1.5g/kg、3g/kg、6g/kg，即人体推荐剂量的2.5倍、5倍、10倍。
1.2小鼠耳肿胀实验
小鼠分组完毕后按照设定好的剂量每天灌胃给药相应的受试物，连续灌胃14天，每天一次，灌胃前称体重，灌胃量0.2mL/10g。实验结束当天最后一次灌胃给药，1小时后，汲取二甲苯20μL（2滴），滴加在小鼠右耳外侧面耳廓的中央，让其自由扩散，40min后，将小鼠脱颈椎处死，剪下双耳，用7mm直径打孔器在两耳相同部位打下耳片并称重，以两耳重量之差为耳廓肿胀值，按照以下公式计算耳廓肿胀度及其抑制率，并对结果进行统计学分析，结果见表2。
耳廓肿胀度（％）＝（右耳片质量－左耳片质量）/左耳片质量×100％
肿胀抑制率（％）＝（空白组平均小鼠耳廓肿胀度－给药组平均小鼠耳廓肿胀度）/空白组平均小鼠耳廓肿胀度×100％
表2三种提取物的抗炎作用
注：*表示与空白组比较p<0.05；**表示与空白组比较p<0.01。
由表2可知，与空白对照组比较，阳性组、提取物1、2、3各剂量组的小鼠耳廓肿胀度均有不同程度的降低。其中提取物3低、中、高剂量组、提取物1中、高剂量组、及提取物2高剂量组与空白组潜伏期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。提取物3组的潜伏期长于提取物1、2组；提取物3组的耳廓肿胀度低于相应给药量提取物1、2组；提取物3组的肿胀抑制率高于相应给药量提取物1、2组，且均与剂量呈正相关。综上所述，提取物3的抗炎作用优于提取物1和2。
1.3小鼠扭体试验
小鼠分组完毕后按照设定好的剂量每天灌胃给药相应的受试物，连续灌胃14天，每天一次，灌胃前称体重，灌胃量为0.2mL/10g。实验结束当天最后一次灌胃给药，30min后，小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸（0.15mL/10g），记录15min内小鼠出现扭体反应（腹部收缩成“S”形、身体扭曲、后肢伸展及蠕行等）潜伏时间及扭体次数，按照以下公式计算镇痛百分率，并对结果进行统计学分析，结果见表3。
镇痛百分率（％）＝（空白组小鼠平均扭体次数－给药组小鼠平均扭体次数）/空白组小鼠平均扭体次数×100％
表2三种提取物的镇痛作用
组别 潜伏期/s 扭体次数/次 镇痛百分率/%
空白组 205.11±74.10 29.89±15.02 ——
阳性组 362.75±135.94** 11.00±5.13** 63.20
阴性组 211.88±74.55 28.44±13.61 4.83
提取物1高剂量组 242.55±82.94 18.36±13.80* 38.56
提取物1中剂量组 232.83±160.80 24.25±11.15 18.87
提取物1低剂量组 222.80±119.90 25.70±16.68 14.01
提取物2高剂量组 219.67±127.30 23.17±13.37 22.49
提取物2中剂量组 206.44±99.51 24.09±11.33 19.40
提取物2低剂量组 204.44±76.55 24.30±9.50 18.70
提取物3高剂量组 348.67±174.99* 11.67±9.05** 60.97
提取物3中剂量组 295.33±125.31 16.22±14.04* 45.72
提取物3低剂量组 264.73±142.27 20.36±12.11 31.87
注：*表示与空白组比较p<0.05；**表示与空白组比较p<0.01。
由表3可知，与空白对照组比较，阳性组（阿司匹林）、提取物1、2、3各剂量组的小鼠潜伏期均有不同程度的延长且扭体次数减少。根据统计结果提取物3高剂量组与空白组潜伏期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；提取物3中、高剂量组及提取物1高剂量组与空白组扭体次数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。提取物3组的潜伏期长于提取物1、2组；提取物3组的扭体次数少于提取物1、2组；提取物3组的镇痛百分率高于提取物1、2组，且均与剂量呈正相关。综上所述，提取物3的镇痛作用优于提取物1和2。
结论：由试验例2和试验例3可知，清咽复方提取物中主要成分含量测定结果表明，提取物3的综合评分高于提取物1和提取物2；药效实验结果表明青余复方提取物1、2、3均有一定的抗炎镇痛效果，且与剂量呈正相关，其中提取物3的抗炎镇痛作用最显著。
对比例5
本对比例提供了一种清咽复方提取液3的纯化方法，为离心沉淀法，包括以下步骤：
取100mL清咽复方提取液3，于10000r/min条件下离心5min，过滤后，将沉淀物烘干并称定重量，上清液加纯水补足至100mL。
对比例6
本对比例提供了一种清咽复方提取液3的纯化方法，为ZTC1+1澄清法，包括以下步骤：
（1）配制ZTC1+1溶液：ZTC1+1澄清剂分为A、B两组分，取1.00g组分A粉末，加入纯化水100mL，搅拌均匀，静置充分溶胀24h后过滤，配制成1%的A组分水溶液；另取1.00gZTC组分B粉末，加入1%醋酸溶液100mL，搅拌均匀，静置充分溶胀24h后过滤，制备成1%B组分醋酸水溶液，备用；
（2）取100mL清咽复方提取液3，先加入3%（V/V）的B组分溶液，50℃水浴条件下搅拌10min，保温20min，然后加入1.5%(V/V)的A组分溶液，60℃水浴条件下搅拌10min，保温20min，取出，静置24h，过滤后，将沉淀物烘干并称定重量，上清液加纯水补足至100mL。
首先取清咽复方提取液3作为对照溶液，再将对比例5-6以及实施例1中步骤（2）得到的精制除杂后的澄清药液进行含量分析，分别测定沉淀物质量以及定容溶液中的没食子酸、绿原酸、木犀草苷、橙皮苷含量并计算出除杂率，结果如表4所示。其中除杂率的公式为：
除杂率(%)=纯化后药液中的沉淀物质量(g)/纯化前药液中的固形物总质量(g)×100%
表4不同纯化方法的考察
纯化方法 没食子酸（mg/g） 绿原酸（mg/g） 木犀草苷（mg/g） 橙皮苷（mg/g） 除杂率/%
澄清前对照液 17.8756 11.5064 0.1341 0.9720 0
离心沉淀法 17.2509 11.2048 0.1317 0.8847 1.06
壳聚糖澄清法 17.0930 10.9323 0.1289 0.8839 23.41
ZTC1+1澄清法 16.4710 10.4023 0.1275 0.8891 8.23
由表4可知，壳聚糖澄清法的除杂率＞离心沉淀法＞ZTC1+1澄清法，并且壳聚糖澄清法的除杂率高达23.41%，明显高于其他方法，因此本申请文件选择壳聚糖澄清法为提取液的纯化方法，并以此为基础对后续工艺进行精准化调控。
对比例7
本对比例提供了一种对实施例1步骤（2）得到的精制除杂后的澄清药液浓缩的方法，为常压浓缩，其中常压浓缩的温度分为60℃、70℃以及80℃，同时与实施例1-3中的减压浓缩进行考察，将以没食子酸、绿原酸、木犀草苷、橙皮苷的损失率及浓缩时间为考察指标，分别考察不同的浓缩方法对各有效成分稳定性的影响，结果如表5所示。浓缩方法为：取100mL精制除杂后的澄清药液，常压浓缩或减压浓缩（压力：-0.05ＭPa）至稠膏（生药量：1.25g/g）。
表5不同浓缩条件的影响
由表5可知，减压浓缩回收提取溶剂相较于常压浓缩不仅所需的温度低使得有效成分损失率显著降低且工作效率更高，其中40℃减压浓缩对应的有效成分总体损失率最低且效率较高，因此本申请优先选择40℃减压浓缩用于本复方制剂的浓缩工艺。
虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (9)

1.一种青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）提取清咽复方提取液
对薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子进行提取，然后将提取的药液混合制得清咽复方提取液；
具体提取过程具体为：按照以下重量份准备原料：薄荷、佛手饮片、金银花、青果和余甘子各1-5份；取薄荷和佛手饮片加入水，以水蒸气蒸馏法连续回流提取3-5h，过滤，保存挥发油和药液；药渣和金银花合并，加入乙醇加热回流提取150-170分钟；另取青果和余甘子，加水加热回流140-150分钟；合并上述除挥发油外的所有药液制得清咽复方提取液；
（2）精制浓缩干燥
将步骤（1）提取的清咽复方提取液浓缩后加入壳聚糖醋酸溶液，于40-60℃水浴条件下搅拌5-15min，取出，静置20-30h后过滤，即可得到药液；将药液于35-45℃条件下减压浓缩，喷雾干燥后即可制得干浸膏粉；
（3）成型
按照以下重量百分比称取原料：干浸膏粉50-65%、稀释剂34-48%、矫味剂0.3-1.2%和润滑剂0.5-2%，将干浸膏粉和稀释剂、矫味剂混合，湿法制粒、烘干、整粒，加入润滑剂与步骤（1）制得的挥发油压片即得。
2.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，所述薄荷和佛手饮片提取过程中，水的加入量为薄荷和佛手饮片总质量的8-12倍，回流提取挥发油的次数为1-3次；所述金银花提取过程中，乙醇的加入量为药渣与金银花总质量的12-15倍，乙醇的体积分数为65%，乙醇回流提取的次数为1-3次；所述青果和余甘子提取过程中，水的加入量为青果、余甘子总质量的8-12倍，提取次数为1-3次。
3.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述浓缩的程度为浓缩液的体积与清咽复方提取液的比例为1：5-7，所述壳聚糖醋酸溶液的加入量为浓缩液体积的15%，所述壳聚糖醋酸溶液的质量分数为1%。
4.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述成型过程包括以下内容：将干浸膏粉与稀释剂、矫味剂混合后，置于研钵中研磨，过120目筛后加入体积分数为70%的乙醇搅拌，后置于20目筛后湿法制粒，制粒完成后烘干至颗粒含水量为2-3%时，过20目筛，最后加入润滑剂和挥发油进行压片，即得；其中，微粉硅胶与挥发油的添加比例为1:0.5-1。
5.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇与微晶纤维素按20-30:10-20的质量比混合后的混合物。
6.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，所述矫味剂为薄荷脑和三氯蔗糖以1:1的质量比混合的混合物。
7.如权利要求1所述的青余利咽口含片的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁以质量比为2:1的比例混合的混合物。
8.采用权利要求1-7任一项所述的青余利咽口含片的制备方法制备得到的青余利咽口含片。
9.如权利要求8所述的青余利咽口含片，其特征在于，每克含片中没食子酸含量≥4.0824mg/片，绿原酸含量≥1.6067mg/片，木犀草苷含量≥0.02266mg/片，橙皮苷含量≥0.1622mg/片。
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