CN114007636A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高温热疗法对癌症的效果的药物组合物。该药物组合物含有趋化因子，提高温热疗法对癌症的治疗效果。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物。
发明背景
癌症，包括上皮癌和非上皮性肉瘤，是由于DNA损伤导致多个基因发生变化而产生的持续异常增殖的恶性新生物。当癌症达到一定大小时，它还会侵入周围的组织和器官。接着，癌通过血管、淋巴管等向远离癌原发灶的组织进行远距离转移，并在转移的病变处获得新的增殖功能。当临床诊断为癌症时，认为这种癌已经生长到一定以上的大小，除了检测到的转移灶以外，大都已经在很多器官中形成了微小转移。癌细胞的血行转移通过多个过程发生，包括：癌细胞从原发灶的脱离、向周围组织(间质)的浸润、向血管内的侵入、向靶器官的血管内皮细胞的附着、向血管外的渗出、以及在靶器官中的生长和再增殖等。因此，转移灶中的癌获得了原发灶的癌所没有的新的性质，并且发现大量与这些特性相关的分子的表达。
生物体具有例如像免疫系统那样的清除异常细胞的生物防御机制。然而，癌症通过逃过这种防御机制而获得了恶性，结果，转移的癌也对生物防御机制具有耐性。作为逃避免疫的机制，例如，癌细胞会表达以PD－L1等为代表的免疫检查蛋白，抑制和停止防御细胞(表达相应的PD－1的T淋巴细胞)的应答。进而，癌细胞通过促进T淋巴细胞上的抑制T细胞活化的CTLA－4的表达而具有免疫抑制功能。
作为癌症的治疗方法，一般采用以化疗为主的全身治疗方法。传统上，在典型的化疗中，通过靶向癌细胞与正常组织细胞的生长速度差异而发挥作用的药物已被用作一线药物。然而，在全身治疗中，此类药物也会损害体内生长速度比癌细胞快的组织细胞，虽然最近癌症治疗药的副作用已经通过设计剂量和给药方法得到缓解，但特别成为问题的是以白细胞为中心的生物防御机制。作为这种生物防御机制，例如，在骨髓中，造血干细胞每天产生约700～1000个中性粒细胞(白细胞的一种)。此外，例如，活化的淋巴细胞能够每8小时进行一次细胞分裂，每8小时增殖一倍。因此，当这种药物作为一线药物给药时，包括这些嗜中性粒细胞和淋巴细胞在内的白细胞将首先受到损害。因此，许多化疗具有局限性，即生物防御机制不起作用，不能预期其支持，结果，从残留的癌细胞中产生了对药物有抗药性的癌细胞。
此外，最近，除了这些化学疗法之外，基于抑制检查点蛋白活性的免疫学发展的全身疗法也开始被广泛尝试。虽然人们认为这种免疫疗法的副作用相对较小，但实际上已经报道了许多由于抑制整个免疫功能而导致的副作用。由于对对抗每克含有109个细胞的癌症来说可以从外周血中调动的淋巴细胞数量有限，单纯依靠各自防御机制的单独疗法本来就效果不充分。
另一方面，作为癌症的局部治疗方法，外科手术和放射线照射被广泛进行。然而，局部治疗的最大弱点是，存在于治疗局部区域及其周围侵润组织以外的区域的远距离转移癌等不是治疗目标。由于各种因素，存在以下情况等：局部疗法的治疗本身不适用于某些部位，或者在进行放射治疗时存在对此类治疗不敏感的癌细胞或组织，在许多情况下，治疗本身不充分，效果有限。除了通常的使用X射线的放射治疗中常见的正常组织的炎症引起的副作用以外，还有一个问题是，由于淋巴细胞减少，照射后的生物防御机制不能完全发挥作用。
作为癌症的另一种治疗方法，已知严重副作用较少的温热疗法(Hyperthermia，热疗)。温热疗法的机制可以说明如下。癌部位与正常部位相比血管功能劣化。即，癌部位即使被加温，血管也不会扩张，血流量也不会增加，散热功能降低。结果，当包括癌部位的区域被加温时，癌部位的温度尤其升高。此外，由于癌部位的氧供给受限，乳酸在癌部位蓄积，细胞的耐热性降低。由于这些原因，癌细胞比正常细胞对变暖更敏感。
为了在临床实践中利用温热疗法治疗癌症，需要提高温热疗法的效果。例如，专利文献1公开了通过给予5-氨基乙酰丙酸类来增强温热疗法的效果。
另一方面，本申请的发明人报道了通过组合使用趋化因子CCL3的衍生物可以提高放疗对癌症的效果(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2012/035747号
非专利文献
非专利文献1:Shiraishi等人，Clin.Cancer Res.，14,1159-1166,2008
发明内容
发明要解决的课题
为了有效地使用温热疗法，期望提高温热疗法效果的各种方法。
本发明的目的在于，提高温热疗法对癌症的效果。
解决课题的手段
为了实现本发明的目的，例如，本发明一实施方式的药物组合物具有以下构成。即，其特征在于，含有趋化因子、用于提高温热疗法对癌症的效果。
发明效果
能够提高温热疗法对癌症的效果。
本发明的其他特征和优点通过参照附图进行以下说明来阐明。予以说明，附图中，对同一或同样的构成标以同一附图标记。
附图说明
附图包括在说明书中、构成说明书的一部分，显示本发明的实施方式，与附图说明一起用于说明本发明的原理。
[图1]为显示一实施方式的多肽eMIP的氨基酸序列的图。
[图2]为显示实施例1的小鼠癌细胞的体积的经时变化的图。
[图3]为对实施例1的小鼠癌细胞的体积进行比较的图。
[图4]为显示实施例2的小鼠癌细胞的体积的经时变化的图。
[图5]为对实施例2的小鼠癌细胞的体积进行比较的图。
[图6]为对实施例3的小鼠肺中转移集落数量进行比较的图。
[图7]为显示实施例3的小鼠左肺上叶中的转移集落的图。
具体实施方式
以下，参照附图详细说明实施方式。予以说明，以下的实施方式并非对权利要求书涉及的发明的限定，此外，不限定实施方式中说明的特征组合全部是发明所必需的。实施方式中说明的多个特征中的两个以上的特征可以任意组合。此外，对于同一或同样的构成标以同一符号标记，省略其重复说明。
本发明一实施方式的药物组合物是含有趋化因子的用于提高温热疗法对癌症的效果的药物组合物。
[温热疗法]
温热疗法是指通过对身体或其一部分进行加温(加热)来治疗癌症的方法。温热疗法中，可以对患者的全身加温，也可以对处于患者身体一部分的癌进行局部加温。例如，作为温热疗法对象的部位没有特别限定，例如可以对包括实体癌的部分进行加温。
温热疗法中使用的温度没有特别限定，例如可以为38℃以上，或者可以为41℃以上。再例如，从包括肿瘤在内的人体细胞如果其温度超过42.5℃则死亡加速的观点考虑，温度可以为42℃以上，也可以为42.5℃以上，或者可以为43℃以上。此外，温度可以为100℃以下，可以为60℃以下，可以为50℃以下，或者可以为45℃以下。此外，加温时间也没有特别限定。例如加温时间可以为5分钟以上，也可以为15分钟以上。此外，加温时间可以为3小时以下，也可以为1小时以下。
温热疗法中使用的温度是加温后身体或其一部分的温度。例如，对身体的一部分进行局部加温时，温热疗法中使用的温度表示作为治疗对象的部位由于温热疗法而上升后的温度。这种情况下，可以一边监测作为治疗对象的部位的温度，一边对该部位进行加温。此外，对整个身体进行加温时，加温后身体的温度可以为身体的加温中使用的装置的温度、例如热水浴的温度。
温热疗法的加温方法没有特别限定。例如可以通过热传导直接对癌加温，或者也可以使用电磁波或超声波对癌加温。通过热传导对癌加温时，例如可以使用将硅胶那样比热高的多孔质物质进行加温而得到的高温物质局部对癌进行按压。在一实施方式中，对患部照射电磁波。用于加温的具体的电磁波的使用方法没有特别限定。例如可以通过使电磁波流经一对电极之间而对患部加温。这种情况下，可以利用构成包括患部区域内的电介质的分子的取向极化的延迟而产生的介电损耗，对患部进行加温。为了引起介电加温，电极可以具有绝缘体层。在此，电极的形状没有特别限定。例如电极可以为平板状，或者可以为探针。也可以通过在患部周边配置探针电极(例如用探针电极穿刺入体内直至插入患部)、并从电极释放电磁波来进行加温。电磁波的种类没有特别限定，可以为微波，可以为红外线，可以为远红外线，或者可以为无线电波。
微波是被规定频率为300MHz～300GHz的电磁波。例如在微波炉那样的加温装置中，经常使用430MHz、915MHz、2450MHz频率的微波，但不特别限定于此。
无线电波是也被称为高频波的30kHz～300MHz的电磁波。所使用的频率范围没有特别限定。作为无线电波，例如可以使用1MHz以下的频率较低的无线电波，也可以使用1MHz以上的频率较高的无线电波。如上所述，利用无线电波照射的加温可以通过使无线电波流经一对电极间来进行。利用无线电波的加温例如与利用微波加温相比，可以利用其波长的长度对对象物的更深的位置进行加温，因此适用于较大肿瘤的治疗。
在一实施方式中，对患部照射超声波。用于加温的具体的超声波的使用方法没有特别限定。用于加温的超声波的种类也没有特别限定，例如可以使用高强度聚焦超声(HIFU)。通过使用高强度聚焦超声，能够使超声波聚焦于一点，对局部区域进行加温。利用高强度聚焦超声的加温例如可以通过从插入患部的探针照射高强度聚焦超声来进行。例如在前列腺癌的治疗中，通过肛门插入直肠的探针可以通过向具有前列腺癌的区域照射超声波而对该区域进行加温。
[趋化因子]
趋化因子是指作为介导细胞间相互作用的蛋白因子的细胞因子的一种。趋化因子可以作用于白细胞或淋巴细胞等，例如可以使白细胞或淋巴细胞等迁移。趋化因子根据趋化因子所具有的半胱氨酸序列的不同而被分为CC、CXC、C、CX3C这四种。此外，趋化因子可以分类为炎性趋化因子和体内平衡趋化因子。药物组合物所含的趋化因子的种类没有特别限定。在一实施方式中，可以使用CC趋化因子，也可以使用炎性趋化因子。
其中，趋化因子可以为人等生物所具有的内源性趋化因子，也可以为内源性趋化因子的突变体、片段或衍生物。本说明书中，突变体是指具有氨基酸的缺失、替换、添加和/或插入、与原始蛋白质的氨基酸序列90％以上一致的蛋白质。此外，片段是指原始蛋白质或其突变体的氨基酸序列的80％以下的部分连续缺失的蛋白质，其具有原始蛋白质或其突变体所具有的那样的提高温热疗法效果的活性。片段也可以为具有活性部位(例如由α-螺旋或β-折叠等构成并与受体结合的部分)的氨基酸序列、且其他部位的氨基酸序列的至少一部分缺失的蛋白质。这样的片段可以基于三维结构分析结果找到。衍生物是指经受侧链修饰或PEG化等修饰的原始蛋白质或其突变体或它们的片段。
在一实施方式中，作为趋化因子，例如可以使用分类为CC和炎性趋化因子的CCL3(SEQ ID NO：1)。具体地，作为趋化因子，可以使用CCL、CCL3的突变体、CCL3的片段或CCL的衍生物。CCL3的突变体例如可以具有CCL(从N端计算)的第27位的天冬氨酸被替换为丙氨酸的氨基酸序列。此外，CCL3的突变体可以具有CCL3(从N端计算)的第1位的丙氨酸缺失的氨基酸序列。CCL3的衍生物也可以同时具有上述2种突变。在一实施方式中，作为趋化因子，使用CCL3的突变体eMIP(SEQ ID NO：2)。将eMIP的序列也示于图1。eMIP存在于人体内，也是作为具有免疫刺激活性的趋化蛋白之一的巨噬细胞炎性蛋白(MIP－1α)的突变体。eMIP具有在MIP－1α的氨基酸序列中的第26位的天冬氨酸替换为丙氨酸的包括69个氨基酸的氨基酸序列。
具有像eMIP那样的特定序列的蛋白可以使用本领域技术人员公知的基因工程方法来制造和纯化。例如，通过将编码蛋白质的DNA导入宿主细胞，能够利用宿主细胞的生物合成系统来制造蛋白质。在此使用的宿主细胞没有特别限定，例如可以使用公知的细菌类、酵母类、昆虫细胞、动物细胞、植物细胞。此外，向宿主细胞导入DNA的方法使用适合宿主细胞种类的方法。例如，将这样的DNA使用噬菌体等作为载体导入动物细胞，或者使用农杆菌等作为载体或使用已知的粒子枪法导入植物细胞。这些基因工程方法是已知的技术，因此省略其详细说明。
通过对由该基因工程得到的宿主细胞的培养上清液使用关于蛋白质纯化的已知方法，能够得到表达的多肽。例如可以使用沉淀分离和过滤处理等生成蛋白质。沉淀分离和过滤处理的方法没有特别限定。沉淀分离例如可以是使用硫酸铵盐析进行的沉淀分离，或者也可以是使用乙醇、甲醇或丙酮等有机溶剂的沉淀分离。过滤处理例如可以是离子交换色谱或等电点色谱等那样的色谱，可以是精密过滤、超滤或反渗透过滤等，或者也可以组合使用它们中的多个。这些蛋白质纯化方法是已知的技术，因此省略其详细说明。
此外，eMIP那样的特定序列蛋白质可以通过本领域技术人员已知的蛋白质化学合成方法来制造。例如可以使用Fmoc固相合成法来合成蛋白质。再例如可以通过部分合成构成蛋白质的肽、再使这些部分合成的肽结合来合成蛋白质。合成的蛋白质或肽可通过上述方法纯化。Fmoc固相合成法是已知的技术，因此省略其详细说明。
[给药方法]
如上所述，本实施方式的药物组合物使温热疗法对癌症的效果提高。因此，本实施方式的药物组合物与温热疗法并用，施用于患者。药物组合物与温热疗法的联合使用方法没有特别限定。例如，药物组合物可以在温热疗法之后给药。此外，温热疗法可以重复进行，这种情况下，可以在每个温热疗法后施用药物组合物。另一方面，药物组合物也可以在温热疗法前施用。
一实施方式的药物组合物的给药频率、次数和1次给药量等没有特别限定。药物组合物例如可以仅给药1次，也可以重复给药。此外，药物组合物可以1天给药1次，也可以1天给药2次以上，还可以2天以上给药1次。药物组合物的给药时间可以为3天以上，也可以为7天以下，另一方面，也可以为7天以上。一实施方式中，1次温热疗法之后，重复施用药物组合物。药物组合物的1次给药量可以为0.25μg以上，也可以为0.5μg以上，或者可以为1μg以上。另一方面，药物组合物的1次给药量例如可以为100mg以下，或者可以为10mg以下。这样的药物组合物的给药次数等可以根据给药对象、肿瘤的大小、治疗阶段或药物组合物的种类等适当调整。例如，患者为人时，药物组合物的1次给药量可以为25μg/kg以上，可以为50μg/kg以上，或者可以为82.5μg/kg以上，此外，可以为200μg/kg以下，可以为175μg/kg以下，或者可以为125μg/kg以下。
药物组合物可以通过口服给药或非口服给药施用。非口服给药的方法没有特别限定，例如可以使用静脉内给药、动脉内给药、局部注射给药、腹腔或胸腔给药、皮下注射、肌肉内给药、舌下给药、经皮吸收或直肠内给药等。药物组合物的剂型可以根据给药途径来选择，例如可以为注射剂。药物组合物还可以含有趋化因子以外的具有药物活性的物质或不具有药物活性的物质。例如，药物组合物可以通过使用通常使用的赋形剂、填充剂、粘合剂、侵润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、助溶剂、防腐剂、着色剂、香味剂或稳定剂等来制造。
作为使用药物组合物的治疗对象的患者所患的癌症的种类没有特别限定。例如癌症可以为实体癌。实体癌是指作为由血管支撑的多细胞团块生长的肿瘤细胞群。实体癌可以为上皮细胞癌，也可以为非上皮细胞癌。上皮细胞癌是指在皮肤上或者胃或肠的粘膜那样的上皮上产生的癌。上皮细胞癌包括口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌和胰腺癌。非上皮细胞癌是在全身的骨骼、或者脂肪、肌肉或神经等软组织中产生的肉瘤。非上皮细胞癌包括腹膜后、软组织、子宫、躯干或头颈部的肉瘤。一实施方式中，药物组合物用于这样的实体癌、特别是前列腺癌、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、肠癌手术后的骨髓内复发癌、骨与软组织肿瘤、宫颈癌或胰腺癌的治疗。
作为药物组合物的治疗对象的患者没有特别限定。患者例如可以为罹患上述癌症的人、以及人以外的哺乳类家畜(牛、马、山羊、绵羊和猪)以及宠物(猫和狗)。
根据一实施方式的治疗方法，通过将含有趋化因子的上述药物组合物与温热疗法并用而施用于患者，能够治疗患者的癌症。该药物组合物能够提高温热疗法对癌症的治疗效果。在此，癌症的治疗包括延缓肿瘤生长以及减小肿瘤的大小或肿瘤细胞的数量。一实施方式中，通过检查而在患者体内特定部位发现的癌、例如原发性癌可以通过这种治疗方法来治疗。此外，一实施方式中，可以通过该治疗方法抑制温热疗法后的患者体内癌的转移。例如，根据一实施方式，可以通过将药物组合物与温热疗法联合施用，杀死患者体内肿瘤的微小转移灶，从而能够抑制或防止癌转移的发展。
通过将一实施方式的药物组合物与温热疗法联用，与单独进行温热疗法时相比，能够提高抗肿瘤效果。例如，通过药物组合物与温热疗法的联用，能够获得协同的抗肿瘤活性。因此，这样的药物组合物也可称为温热疗法的增敏剂。
实施例
[实施例1]
准备6周龄BALB/c雌性小鼠、作为药物组合物的eMIP(SEQ ID NO：2)和作为癌细胞的腺癌Colon26。首先，在小鼠的后肢皮下移植细胞数为1×105个的Colon26。接下来，9天后，当移植的肿瘤的直径达到约11mm时，将小鼠分成4组，使每组的肿瘤大小相同。
对1组小鼠，通过使用热疗装置(Yamamoto Vinita公司制)照射无线电波，对肿瘤部分进行42℃且持续30分钟的单次加温的温热治疗。此外，从第2天开始，每天1次从尾静脉给予eMIP(2μg/200μl)，持续5天。然后，测定从温热治疗开始经过规定天数的时间点的肿瘤体积的变化(HT+eMIP组)。
此外，作为对照实验，对仅移植了癌细胞的小鼠组(对照组)、癌细胞移植后仅进行与HT+eMIP组同样的温热治疗的小鼠组(HT组)、以及癌细胞移植后仅进行与HT+eMIP组同样的eMIP给药的小鼠组(eMIP组)，分别测定肿瘤的体积变化。
测定结果示于图2。如图2所示，在HT组中，仅通过温热治疗未观察到肿瘤体积的变化，随后的肿瘤体积的增加与对照组相比没有变化。此外，在eMIP组中，仅通过eMIP给药未观察到肿瘤体积的变化，随后的肿瘤体积的增加与对照组相比没有变化。然而，在HT+eMIP组中，与HT组、eMIP组和对照组中的任一组相比，肿瘤体积的增加被抑制。
图3表示温热治疗后第18天的各组的肿瘤体积。如图3所示，与对照组、HT组和eMIP组相比，HT+eMIP组的肿瘤体积明显且统计学意义上显著减小(P＜0.05(ANOVA))。该结果表明，通过联合使用温热疗法与趋化因子给药，抗肿瘤作用协同地提高。
[实施例2]
准备6周龄时购入的驯化饲养到7周龄的BALB/c雄性小鼠、作为药物组合物的eMIP(SEQ ID NO：2)和作为癌细胞的腺癌Colon26。首先，在小鼠的右侧腹部，皮下移植细胞数为2×105个的Colon26。接下来，16天后，当移植的肿瘤的体积达到约250mm3时，将小鼠分成3组，使每组的肿瘤大小相同。
对1组小鼠，一边使用一次性体表用体温探针(飞利浦公司制)监测右侧腹部肿瘤部分的局部温度，一边使用热疗装置对肿瘤部分进行42℃且持续30分钟的单次加温的温热治疗。此外，从第2天开始，每天1次从尾静脉给予eMIP(2.5μg/200μl)，持续5天。然后，测定从温热治疗开始经过规定天数的阶段的肿瘤体积的变化(HT+eMIP组)。此外，作为对照实验，对仅移植了癌细胞的小鼠组(对照组)、以及癌细胞移植后仅进行与HT+eMIP组同样的温热治疗的小鼠组(HT组)，分别测定肿瘤的体积变化。予以说明，肿瘤体积按照下式计算。
肿瘤体积＝肿瘤长径×(肿瘤短径)2×0.5236
测定结果示于图4。如图4所示，在HT组中，仅通过温热治疗未观察到肿瘤体积的变化，随后的肿瘤体积的增加与对照组相比没有变化。然而，在HT+eMIP组中，与HT组和对照组的任一组相比，肿瘤体积的增加被抑制。
图5表示温热治疗后第12天的各组的肿瘤体积。如图5所示，与对照组和HT组相比，HT+eMIP组的肿瘤体积明显且统计学意义上显著减小(P＜0.05(ANOVA))。该结果表明，对处于身体各种部位的肿瘤，通过联合使用温热疗法与趋化因子给药，抗肿瘤作用协同地提高。
[实施例3]
准备6周龄BALB/c雌性小鼠、作为药物组合物的eMIP(SEQ ID NO：2)和作为癌细胞的腺癌Colon26。首先，在小鼠的后肢皮下移植细胞数为1×105个的Colon26。接下来，9天后，当移植的肿瘤的直径达到约11mm时，将小鼠分成4组，使每组的肿瘤大小相同。
对1组小鼠，通过使用热疗装置(Yamamoto Vinita公司制)照射无线电波，对肿瘤部分进行42℃且持续30分钟的单次加温的温热治疗。此外，从第2天开始，每天1次从尾静脉给予eMIP(2μg/200μl)，持续5天。然后，在温热治疗后第18天摘除小鼠的肺，测定肺中癌细胞的转移集落数。
此外，作为对照实验，对仅移植了癌细胞的小鼠组(对照组)、癌细胞移植后仅进行与HT+eMIP组同样的温热治疗的小鼠组(HT组)、以及癌细胞移植后仅进行与HT+eMIP组同样的eMIP给药的小鼠组(eMIP组)，分别同样地测定肺中癌细胞的转移集落数。
测定结果示于图6。如图6所示，HT+eMIP组与对照组、HT组和eMIP组相比，肺内癌细胞转移集落数在统计学意义上显著减少(P＜0.05(ANOVA))。此外，在HT+eMIP组中，该组的半数中未观察到转移集落。图7显示从各组包括的小鼠中取出的左肺上叶。图7中，转移集落的轮廓用黑色表示。由图7可知，HT+eMIP组的肺转移集落数量比对照组、HT组和eMIP组少。该结果表明，通过联合使用温热疗法与趋化因子给药，获得了抑制癌转移的显著效果。
本发明不受上述实施方式的限制，可以在不脱离本发明的精神和范围内进行各种变更和变形。因此，为了告知公众本发明的范围，提出以下权利要求。
序列表
<110> 平田机工株式会社
<120> 药物组合物
<130> P219-0755WO
<160> 2
<210> 1
<211> 70
<212> PRT
<213> 人
<400> 1
Ala Ser Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr
1 5 10 15
Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser
20 25 30
Ser Gln Cys Ser Lys Pro Gly Val Ile Phe Leu Thr Lys Arg Ser Arg
35 40 45
Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser
50 55 60
Asp Leu Glu Leu Ser Ala
65
<210> 2
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CCL3的突变体
<400> 1
Ser Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser
1 5 10 15
Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile Ala Ala Tyr Phe Glu Thr Ser Ser
20 25 30
Gln Cys Ser Lys Pro Gly Val Ile Phe Leu Thr Lys Arg Ser Arg Gln
35 40 45
Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp
50 55 60
Leu Glu Leu Ser Ala
65

Claims (14)

1.用于提高温热疗法对癌症的效果的药物组合物，其含有趋化因子。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述趋化因子为CCL3、CCL3的突变体、CCL3的片段或CCL3的衍生物。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述趋化因子具有CCL3的第27位的天冬氨酸被替换为丙氨酸的氨基酸序列。
4.权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述趋化因子具有CCL3的第1位的丙氨酸缺失的氨基酸序列。
5.权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述趋化因子为eMIP。
6.权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法中，癌被局部加温。
7.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法中，癌被加温至41℃以上。
8.权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法中，使用电磁波或超声波对癌加温。
9.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法中，对癌照射微波、红外线、远红外线或无线电波。
10.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法中，对癌照射高强度聚焦超声(HIFU)。
11.权利要求1～10任一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述温热疗法之后给药。
12.权利要求1～11任一项所述的药物组合物，其特征在于，被重复给药。
13.权利要求1～12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述癌为前列腺癌、头颈部肿瘤、肝癌、肺癌、肠癌手术后的骨髓内复发癌、骨与软组织肿瘤、宫颈癌或胰腺癌。
14.权利要求1～13任一项所述的药物组合物，其特征在于，在抑制癌转移的用途中，与温热疗法联合施用于患者。
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