CN113999900B - 以孕妇游离dna评估胎儿dna浓度的方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法，属于生物信息技术领域。该方法包括以下步骤：S101：对孕妇游离DNA样本的二态性位点进行测序得到DNA数据S；S102：获取S中满足预定要求的位点集X’；S103：根据公式I计算位点集X'上某一个位点的概率P；S104：采用极大似然值法得到点集X'的累计概率h最大时的pmax；S105：胎儿DNA的浓度N=2pmax。本方法可以以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度，在亲子鉴定时，可根据评估值判断是否需要检测孕妇的白细胞，是否需要重新送检；进而提升亲子鉴定的准确性。

Description

以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法及应用
技术领域
本发明属于生物信息分析技术领域，特别涉及一种以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法及应用，用于对亲子鉴定进行辅助判断。
背景技术
基因是DNA分子上携带有遗传信息的功能片断，是生物传递遗传信息的物质。DNA的使用日益广泛，如进行亲子鉴定。而DNA样品质量的好坏将直接关系到后续实验的成败。
伴随高通量测序技术的快速发展，单核苷酸多态性(SNP)作为第三代遗传标记，越来越多的成为个体及亲子鉴定最新的检测手段。相对于STR，SNP在染色体中的分布更为广泛，数量更多，检测方法也更方便可靠。
以孕妇的外周血进行亲子鉴定时，如果胎儿DNA浓度较低，通常无法实现准确鉴定，需要重新送检；如果胎儿DNA浓度较高，通常也无法实现准确鉴定，需要配合测序孕妇的白细胞，会增加成本与工作量。因此，在进行亲子鉴定前，有必要对胎儿DNA浓度进行评估。
发明内容
一方面，本发明实施例提供了一种以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法，该方法包括以下步骤：
S101：对孕妇游离DNA样本的二态性位点进行测序得到DNA数据S，所述孕妇游离DNA样本通过分离孕妇外周血得到；
S102：获取S中满足以下要求的位点集X’，
X'＝{xi0＜nai(S)/ni(S)＜0.2∪0＜nAi(S)/ni(S)＜0.2}，
其中，nA与na分别表示二态性位点A与a的观测值，n＝nA+na，k＝na；
S103：根据公式I计算位点集X'上某一个位点的概率P，
其中，0≤p≤0.5，Pm＝0.4；
S104：采用极大似然值法得到点集X'的累计概率h最大时的pmax；
S105：胎儿DNA浓度N＝2pmax。
其中，在步骤S101中，所述测序方法包括：
S1011：构建探针；
S1012：提取样品中的DNA；
S1013：构件文库；
S1014：采用步骤S1011的探针对文库目标区域进行杂交捕获和测序；
S1015：对测序数据进行拆分和质量值过滤得到测序数据。
其中，所述二态性位点选自SNP位点、INDEL位点和/或STR位点，所述二态性位点的人群频率为0.05-0.95。
具体地，在SNP位点中，A表示野生型位点，a表示突变型位点。
优选地，所述二态性位点的数量大于1000。
其中，步骤S104中：根据公式II计算位点集X’上所有位点的累计概率h，p每隔预定间隔取值计算累计概率h，当h取最大值时的p值即为pmax；
优选地，所述预定间隔为0.0001。
另一方面，本发明实施例还提供了前述以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法的应用，N≥0.4时，进行亲子鉴定时，则需要对孕妇的白细胞进行测序；0.004＜N＜0.4时，按二代DNA亲子鉴定法进行亲子鉴定；N≤0.004时，进行亲子鉴定时，如果所有位点跟父亲匹配，则判断为真父；如果有位点不匹配且胎儿为男胎时，则根据Y染色体的匹配情况进行判断，有一个错配即判断为假父；如果有位点不匹配且胎儿为女胎时，则无法判断亲子关系。
发明提供的评估方法可以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度，在亲子鉴定时，可根据评估值判断是否需要检测孕妇的白细胞，是否需要重新送检，在经验值范围内(0.004＜N＜0.4)可采用常规的二代DNA亲子鉴定法进行亲子鉴定；进而提升亲子鉴定的准确性。
附图说明
图1是本发明实施例提供的以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法的流程图；
图2是步骤S101的流程图；
图3是累计概率h和p值的曲线图；
图4是实施例3中n-N的线性分布图；
图5是实施例4中n-N的线性分布图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
实施例1提供了一种以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法，该方法包括以下步骤：
S101：对孕妇游离DNA样本的二态性位点进行测序得到DNA数据S；其中，孕妇游离DNA样本通过分离孕妇外周血得到(包含胎儿DNA)；其中，本实施例中的DNA数据S通过二代测序技术得到。
S102：获取S中满足以下要求的位点集X’，
X'＝{xi0＜nai(S)/ni(S)＜0.2∪0＜nAi(S)/ni(S)＜0.2}，
其中，nA与na分别表示二态性位点A与a的观测值，n＝nA+na，k＝na。
S103：根据公式I计算位点集X'上某一个位点的概率P，
其中，0≤p≤0.5，Pm＝0.4；具体地，p从0开始按预定间隔离散取值。
S104：采用极大似然值法得到点集X'的累计概率h最大时的pmax。
S105：胎儿DNA浓度N＝2pmax。
其中，在步骤S101采用常规的二代测序技术，该测序方法包括：
S1011：构建探针，其中，探针根据需要进行设计。
S1012：提取样品中的DNA。
S1013：构件文库。
S1014：采用步骤S1011的探针对文库目标区域进行杂交捕获和测序。
S1015：对测序数据进行拆分和质量值过滤得到测序数据。
其中，二态性位点选自SNP位点、INDEL位点和/或STR位点等，二态性位点的人群频率为0.05-0.95。
其中，在SNP位点中，A表示野生型位点，a表示突变型位点。具体地，将该位点与人类基因组参考序列进行比对,与参考基因组比对一致的称为野生型，记为A，反之为突变型，记为a。
优选地，为了保证准确性，二态性位点的数量大于1000，如取2693个。
其中，步骤S104中：根据公式II计算位点集X’上所有位点的累计概率h，p每隔预定间隔(从0-0.5取值)取值计算累计概率h，当h取最大值时的p值即为pmax；
优选地，为了保证精度，预定间隔为0.0001；当然，根据需要也可以为其他值，如为0.001。
实施例2
本发明实施例还提供了实施例1公开的以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法的应用，N≥0.4时，进行亲子鉴定时，则需要对孕妇的白细胞进行测序以获取孕妇本身的SNP位点基因型。0.004＜N＜0.4时，按常规的二代DNA亲子鉴定法进行亲子鉴定。N≤0.004时，进行亲子鉴定时，如果所有位点跟父亲匹配，则判断为真父；如果有位点不匹配且胎儿为男胎时，则根据Y染色体的匹配情况进行判断，有一个错配即判断为假父；如果有位点不匹配且胎儿为女胎时，则无法判断亲子关系，则需要重新送样。
实施例3
通过中国人群频率随机生成真父DNA样本F和母本DNA样本M，通过孟德尔遗传生定律生成子代Z，从0-0.4每间隔0.01进行混样，混合子代Z和母本M的样本可以获得模拟的孕妇游离DNA样本S，每种比例混合生成10个样本，则S样本集的样本数为400。其中S样本集中每一个样本含有位点个数＞1000，且含有二态性类型包含SNP和INDEL。
获得中国人群多态性位点的部分子集，作为检测位点集X，本实施例采用人群频率属于0.05-0.95的二态性SNP位点。获得样本S的检测位点集X各个位点xi的多态性分布。从样本S的检测位点集中按照实施例1的方法计算S样本中胎儿的浓度。以模拟浓度为0.25为例，获得的累计概率h和p值的关系图如图3所示，从图中可以看出，p在某个值(0.125)时，h能取极大值，同时经验证，此时的p值刚好为模拟浓度的1/2。以模拟浓度n为X轴，计算获得的N(p1)为Y轴作图，可获得n-N为线性分布图，p1＝1.0117364*n，r2＝0.9997，分布图如附图4所示。其中，下方的斜线为实际模拟浓度，上方的斜线为采用本专利的方法计算得到的值。从图中可以看出，采用本专利的方法计算得到的浓度与模拟浓度的差别很小，即本专利的评估方法具有非常高的准确性。
实施例4
通过实验测序分析获得母本DNA样本M、子代DNA样本Z的多态性位点。按实施例3中已知比例p混合Z和M的样本可以获得模拟的孕妇游离DNA样本S。从样本F和S的检测位点集中按照实施例1的方法计算S样本中胎儿的浓度。以模拟浓度n为X轴，计算获得的N(p1)为Y轴作图，可获得n-N为线性分布图，p1＝n-0.0075，r2＝0.9967329，分布图如附图5所示。其中，下方的斜线为采用本专利的方法计算得到的值，上方的斜线为实际模拟浓度。从图中可以看出，采用本专利的方法计算得到的浓度与模拟浓度的差别很小，即本专利的评估方法具有非常高的准确性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S101：对孕妇游离DNA样本的二态性位点进行测序得到DNA数据S，所述孕妇游离DNA样本通过分离孕妇外周血得到；
S102：获取S中满足以下要求的位点集X’，
X'＝{xi|0＜nai(S)/ni(S)＜0.2∪0＜nAi(S)/ni(S)＜0.2}，
其中，nA与na分别表示二态性位点A与a的观测值，n＝nA+na，k＝na；
S103：根据公式I计算位点集X'上某一个位点的概率P，
其中，0≤p≤0.5，Pm＝0.4；
S104：采用极大似然值法得到点集X'的累计概率h最大时的pmax；
S105：胎儿DNA浓度N＝2pmax；
所述二态性位点选自SNP位点和/或INDEL位点，所述二态性位点的人群频率为0.05-0.95；
A表示野生型位点，a表示突变型位点；
所述二态性位点的数量大于1000；
步骤S104中：根据公式II计算位点集X’上所有位点的累计概率h，p每隔预定间隔取值计算累计概率h，当h取最大值时的p值即为pmax；
所述预定间隔为0.0001。
2.根据权利要求1所述的以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法，其特征在于，在步骤S101中，所述测序方法包括：
S1011：构建探针；
S1012：提取样品中的DNA；
S1013：构建文库；
S1014：采用步骤S1011的探针对文库目标区域进行杂交捕获和测序；
S1015：对测序数据进行拆分和质量值过滤得到测序数据。
3.如权利要求1-2任一项所述的以孕妇游离DNA评估胎儿DNA浓度的方法的应用，其特征在于，N≥0.4时，进行亲子鉴定时，则需要对孕妇的白细胞进行测序；0.004＜N＜0.4时，按二代DNA亲子鉴定法进行亲子鉴定；N≤0.004时，进行亲子鉴定时，如果所有位点跟父亲匹配，则判断为真父；如果有位点不匹配且胎儿为男胎时，则根据Y染色体的匹配情况进行判断，有一个错配即判断为假父；如果有位点不匹配且胎儿为女胎时，则无法判断亲子关系，需要重新采集孕妇游离DNA样本。
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