CN113975290A - 磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用，本发明所提供的磺甲基化改性木质素通过改变木质素的官能团实现了木质素的功能化，对不同属性细胞具有特异性，调控肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)生长，且制备方法简单，成本低，副作用小。

Description

磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用
技术领域
本发明属于木质素功能化加工和利用领域，具体涉及磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用。
背景技术
癌症是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一，目前的治疗方法包括手术、化疗和/或放疗，这些医学上的进展使癌症的治愈变成一个可行的目标，尽管目前的治疗方法取得了重大进展，但有报道称化疗仍存在多种副作用，如肠道病变、脱发、恶心，以及临床抵抗力下降，这是由于在治疗过程中一些药物在作用于癌细胞的同时也作用于健康的细胞。因此寻找其他副作用较少的有效治疗方法是十分必要的，其中天然产品是制备药物很好的选择。
木质素是一种植物中的芳香族聚合物，廉价且环境友好，木质素本身具备很多优点，如防晒、抗氧化、抗菌等，此外木质素已显示出低毒性和生物降解性，目前有很多基于木质素的纳米颗粒合成及其生物医学应用的研究，常用于药物输送，或者与受体结合靶向输送药物。其中木质素被处理为纳米尺寸且用量极少，并不能从根本上避免药物的副作用，而木质素本身的优点也并未显现出来。因此，本发明提供了磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用以有效解决上述技术问题。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种防治肝癌药物组合物。
本发明还要解决的技术问题是提供磺甲基化改性木质素在制备抑制肝癌细胞增殖产品中的应用。
本发明还要解决的技术问题是提供一种抑制肝癌细胞增殖的方法。
本发明还要解决的技术问题是提供磺甲基化改性木质素在制备抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖产品中的应用。
本发明最后要解决的技术问题是提供一种抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖的方法。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素为现有技术所提供的方法制备所得，或按照下述方法制备所得将氢氧化钠、甲醛、木质素进行第一反应，再加入亚硫酸钠进行第二反应。
在一些实施例中，所述木质素为针叶材硫酸盐木质素，纯度为87％。
在一些实施例中，所述氢氧化钠、甲醛、木质素的用量比为(1.9～2.9)mmol:(0.05～0.25)mL:g，在一些实施例中为2.4mmol:0.15mL:1g。
在一些实施例中，所述第一反应的温度为60～80℃，在一些实施例中为70℃。
在一些实施例中，所述亚硫酸钠与木质素的质量比为(0.05～0.35):1，在一些实施例中为0.2:1。
在一些实施例中，所述第一反应的温度为85～105℃，在一些实施例中为95℃。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素为酚磺化改性木质素；所述酚磺化改性木质素为现有技术所提供的方法制备所得，或按照下述方法制备所得将木质素经酚化改性后，再经磺甲基化改性制备所得。
在一些实施例中，所述木质素为针叶材硫酸盐木质素，纯度为87％。
在一些实施例中，所述酚化改性为将碘代环己烷与木质素反应，即得含有酚化木质素的反应液。
在一些实施例中，所述碘代环己烷与木质素的用量比为4mL:(450～550)mg，在一些实施例中为4mL:500mg。
在一些实施例中，所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施例中，所述木质素与溶剂的用量比为(450～550)mg:12mL，在一些实施例中为500mg:12mL。
在一些实施例中，所得含有酚化改性木质素的反应液经正己烷分馏，再导入饱和偏重亚硫酸钠溶液进行洗涤，最后用去离子水洗涤干净，即得酚化改性木质素。
在一些实施例中，所述防治为预防和/或治疗。
在一些实施例中，所述产品为药物，在一些实施例中为试剂。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种防治肝癌药物组合物，所述防治肝癌的药物组合物的活性成分含有磺甲基化改性木质素。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素为酚磺化改性木质素；所述酚磺化改性木质素为将木质素经酚化改性，改变木质素的结构后，再经磺甲基化改性改善其水溶性，制备所得。
在一些实施例中，所述防治肝癌的药物组合物含有药学上有效量的磺甲基化改性木质素和药学上可接受的载体。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了磺甲基化改性木质素在制备抑制癌细胞增殖产品中的应用。
为了解决上述第四个技术问题，本发明公开了一种抑制肝癌细胞增殖的方法，将磺甲基化改性木质素加入到肝癌细胞的培养液中。
在上述第三个技术问题和第四个技术问题中，
在一些实施例中，所述抑制肝癌细胞增殖为抑制体外肝癌细胞增殖。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素为酚磺化改性木质素；所述酚磺化改性木质素为将木质素经酚化改性后，再经磺甲基化改性制备所得。
在一些实施例中，所述肝癌细胞为肝癌细胞HepG2。
在一些实施例中，所述产品为药物，在一些实施例中为试剂。
为了解决上述第五个技术问题，本发明公开了磺甲基化改性木质素在制备抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖产品中的应用。
为了解决上述第六个技术问题，本发明公开了一种抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖的方法，将磺甲基化改性木质素分别加入到含肝癌细胞的培养液中进行共培养和含正常细胞的培养液中进行共培养。
在上述第五个技术问题和第六个技术问题中，
在一些实施例中，所述抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖为抑制体外肝癌细胞增殖，同时降低抑制体外正常细胞增殖。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素为酚磺化改性木质素；所述酚磺化改性木质素为将木质素经酚化改性后，再经磺甲基化改性制备所得。
在一些实施例中，所述肝癌细胞为肝癌细胞HepG2。
在一些实施例中，所述正常细胞为胚胎成纤维细胞，在一些实施例中为小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3。
在一些实施例中，所述磺甲基化改性木质素的终浓度为0.2～1mg/mL，优选为0.6～1mg/mL。
在一些实施例中，所述含肝癌细胞的培养液中，对数生长期的肝癌细胞的含量为4×103个细胞/(80～120)μL培养基，优选为4×103个细胞/100μL培养基。
在一些实施例中，所述含正常细胞的培养液中，对数生长期的正常细胞的含量为4×103个细胞/(80～120)μL培养基，优选为4×103个细胞/100μL培养基。
在一些实施例中，所述培养的过程中CO2的含量为5％。
在一些实施例中，所述培养的温度为30～44℃，在一些实施例中为37℃。
在一些实施例中，所述培养的时间为12～132h，在一些实施例中为24～120h。
在一些实施例中，所述产品为药物，在一些实施例中为试剂。
综上，本发明所提供的磺甲基化改性木质素通过改变木质素的官能团实现了木质素的功能化，对不同属性细胞具有特异性，调控肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)生长，且制备方法简单，成本低，副作用小。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明提供了一种以成本低，易获取的绿色物质木质素为原料，通过改性对木质素进行功能化处理以后，在不使用外源药物的情况下直接与两种不同属性的细胞(肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3))进行共培养，表现出改性后木质素可以起到抗癌细胞增殖作用，同时对于正常细胞活性影响较小，克服了药物的副作用和高成本，在生物医学领域的应用具有巨大潜力。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为以下实施例子中所制备的酚化木质素(DKL)与原始木质素(KL)的31P NMR表征图谱及各自的酚羟基含量。
图2为实施例1制备的酚磺化改性木质素(0.6mg/mL)分别与肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共培养72h，120h后的相对细胞活性。
图3为实施例2制备的酚磺化改性木质素(0.8mg/mL)分别与肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共培养72h，120h后的相对细胞活性。
图4为实施例3制备的酚磺化改性木质素(1.0mg/mL)分别与肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共培养72h，120h后的相对细胞活性。
图5为实施例1-3制备的酚磺化改性木质素(0.6～1.0mg/mL)分别与肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共培养72h，120h后的相对细胞活性。
图6为对比例中磺甲基化改性木质素(不进行酚化改性，直接磺甲基化改性)(0.6～1.0mg/mL)分别与肝癌细胞(HepG2)以及小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)共培养72h，120h后的相对细胞活性。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所述酚磺化改性木质素按照如下方式制备：
S1：将木质素进行酚化处理：首先将500mg木质素溶于12mL N,N-二甲基甲酰胺，用4mL碘代环己烷与其进行反应，时间为12h，温度为100℃，反应完成后，用正己烷分馏，然后再导入饱和偏重亚硫酸钠溶液进行洗涤，最后用去离子水洗涤干净，酚化改性木质素的酚羟基含量从原始木质素的2.82mmol/g增加为3.83mmol/g(图1)。
S2：在S1基础上将木质素进行磺甲基化处理，改善其溶解性：在70℃下，依次加入3mL 0.8mol/L氢氧化钠和0.15mL甲醛与1g木质素混合进行反应，反应时间90min；随后加入0.2g亚硫酸钠，调整温度为95℃，反应时间3h，反应结束后通过冷冻干燥所得粉末即酚磺化改性木质素。
下述实施例中所述9：1为体积比。
下述实施例中所述相对细胞活力％＝(实验组OD值-背景值)/(对照组OD值均值-背景值)×100％；其中，OD值为紫外吸光度，背景值为空白对照。
下述实施例中所述NEAA非必需氨基酸(100x)，10mmol/L，1:100稀释后终浓度：0.1mmol/L；丙酮酸钠(100x)，11004mg/L，1:100稀释后终浓度：110.04mg/L；谷氨酰胺(100x)，200mmol/L，1:100稀释后终浓度：2mmol/L。
下述实施例中所述％若无特殊说明均为体积百分比，细胞活力检测方法均为MTT法。
实施例1
(1)配制细胞培养基
HepG2细胞培养基：按照MEM培养基：马血清为9：1的比例进行配制。
NIH3T3细胞培养基：按照DMEM-H培养基：小牛血清为9：1的比例进行配制细胞完全培养基，同时需要添加NEAA非必需氨基酸，丙酮酸钠和谷氨酰胺。
(2)添加酚磺化改性木质素与细胞进行共培养
(i)酚磺化改性木质素与HepG2细胞进行共培养：
实验组：取对数生长期的HepG2细胞，进行细胞计数，调整细胞浓度，均按照4×103个细胞/孔接种到96孔板中，添加浓度为0.6mg/mL的酚磺化改性木质素100μL(经过滤灭菌处理，溶剂为HepG2细胞培养基)，在5％CO2，37℃恒温培养箱中培养到细胞贴壁，分别培养72h，120h。分别在72h，120h取样，移除培养基，用PBS清洗各孔三次，每孔加入100μL含10％MTT的培养基37℃恒温培养箱中培养4h。弃上清液，每孔加入100μL DMSO。轻摇10min后，酶标仪检测570nm处的吸光度值。
对照组：与实验组的区别仅在于不添加酚磺化改性木质素，直接添加100μL的HepG2细胞培养基。
(ii)酚磺化改性木质素与NIH3T3细胞进行共培养：
与步骤(i)的区别仅在于用HepG2细胞替换NIH3T3细胞，培养基替换成培养NIH3T3细胞所需培养基。
由图2可知：浓度为0.6mg/mL时，在培养72h，120h后，对于肝癌细胞的抑制率由45.1％增加到61.08％，而对于正常细胞虽然也有抑制作用，但是抑制率仅30％，毒性较小，且随着时间增长，其抑制率也没有提高；可见酚磺化木质素表现出细胞特异性，对癌症细胞的毒性达到正常细胞的两倍。
实施例2
(1)配制细胞培养基
HepG2细胞培养基：按照MEM培养基：马血清为9：1的比例进行配制。
NIH3T3细胞培养基：按照DMEM-H培养基：小牛血清为9：1的比例进行配制细胞完全培养基，同时需要添加NEAA非必需氨基酸，丙酮酸钠和谷氨酰胺。
(2)添加酚磺化改性木质素与细胞进行共培养
(i)酚磺化改性木质素与HepG2细胞进行共培养：
实验组：取对数生长期的HepG2细胞，进行细胞计数，调整细胞浓度，均按照4×103个细胞/孔接种到96孔板中添加浓度为0.8mg/mL的酚磺化改性木质素100μL(经过滤灭菌处理，溶剂为HepG2细胞培养基)，在5％CO2，37℃恒温培养箱中培养到细胞贴壁，分别培养72h，120h。分别在72h，120h取样，移除培养基，用PBS清洗各孔三次，每孔加入100μL含10％MTT的培养基37℃恒温培养箱中培养4h。弃上清，每孔加入100μL DMSO。轻摇10min后，酶标仪检测570nm处的吸光度值。
对照组：与实验组的区别仅在于不添加酚磺化改性木质素，直接添加100μL的HepG2细胞培养基。
(ii)酚磺化改性木质素与NIH3T3细胞进行共培养：
与步骤(i)的区别仅在于用HepG2细胞替换NIH3T3细胞，培养基替换成培养NIH3T3细胞所需培养基。
由图3可知：浓度为0.8mg/mL时，在培养72h,120h后，对于肝癌细胞的抑制率由57.7％增加到74.14％，而对于正常细胞也有抑制作用，最大抑制率为43.27％，由于样品浓度的提高，毒性变大，但酚磺化木质素仍表现出细胞特异性，对癌症细胞的毒性远大于正常细胞。
实施例3
(1)配制细胞培养基
HepG2细胞培养基：按照MEM培养基：马血清为9：1的比例进行配制。
NIH3T3细胞培养基：按照DMEM-H培养基：小牛血清为9：1的比例进行配制细胞完全培养基，同时需要添加NEAA非必需氨基酸，丙酮酸钠和谷氨酰胺。
(2)添加酚磺化改性木质素与细胞进行共培养
(i)酚磺化改性木质素与HepG2细胞进行共培养：
实验组：取对数生长期的HepG2细胞，进行细胞计数，调整细胞浓度，均按照4×103个细胞/孔接种到96孔板中，添加浓度为1.0mg/mL的酚磺化改性木质素100μL(经过滤灭菌处理，溶剂为HepG2细胞培养基)，在5％CO2，37℃恒温培养箱中培养到细胞贴壁，分别培养72h，120h。分别在72h，120h取样，移除培养基，用PBS清洗各孔三次，每孔加入100μL含10％MTT的培养基37℃恒温培养箱中培养4h。弃上清，每孔加入100μL DMSO。轻摇10min后，酶标仪检测570nm处的吸光度值。
对照组：与实验组的区别仅在于不添加酚磺化改性木质素，直接添加100μL的HepG2细胞培养基。
(ii)酚磺化改性木质素与NIH3T3细胞进行共培养：
与步骤(i)的区别仅在于用HepG2细胞替换NIH3T3细胞，培养基替换成培养NIH3T3细胞所需培养基。
由图4可知：浓度为1.0mg/mL时，在培养72h,120h后，对于肝癌细胞的抑制率由56.57％增加到74.33％，而对于正常细胞也有抑制作用，最大抑制率为48.14％，随着样品浓度的提高，毒性变大，但酚磺化木质素仍表现出细胞特异性，对癌症细胞的毒性远大于正常细胞。
对比例：
按照上述实施例1～3仅将酚磺化改性木质素用磺甲基化改性改变溶解度的木质素(不进行酚化改性，不包括步骤S1，将步骤S2中的木质素用未改性木质素替换)替换。
由图6可知，未改性的木质素仅通过磺甲基化处理改善溶解性与细胞共培养，随着木质素浓度从0.6～1.0mg/mL的增加，其对于癌症细胞和正常细胞的抑制率均达50％～70％，并未表现出细胞的特异性，甚至对于正常细胞的毒性更大，其效果远低于酚磺化改性木质素的效果(图5)。
本发明提供了一种磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用。
2.一种防治肝癌药物组合物，其特征在于，所述防治肝癌的药物组合物的活性成分含有磺甲基化改性木质素。
3.根据权利要求2所述的防治肝癌药物组合物，其特征在于，所述防治肝癌的药物组合物含有药学上有效量的磺甲基化改性木质素和药学上可接受的载体。
4.磺甲基化改性木质素在制备抑制肝癌细胞增殖产品中的应用。
5.一种抑制肝癌细胞增殖的方法，其特征在于，将磺甲基化改性木质素加入到肝癌细胞的培养液中。
6.磺甲基化改性木质素在制备抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖产品中的应用。
7.一种抑制肝癌细胞增殖，同时降低抑制正常细胞增殖的方法，其特征在于，将磺甲基化改性木质素分别加入到含肝癌细胞的培养液和含正常细胞的培养液中。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述正常细胞为胚胎成纤维细胞。
9.根据权利要求7中任意一项所述的方法，其特征在于，所述磺甲基化改性木质素的终浓度为0.2～1mg/mL。
10.根据权利要求1所述应用，或权利要求2或3所述组合物，或权要求4所述应用，或权利要求5所述方法，或权利要求6所述应用，或权利要求7～9中任意一项所述方法，其特征在于，所述磺甲基化改性木质素为酚磺化改性木质素；所述酚磺化改性木质素为将木质素经酚化改性后，再经磺甲基化改性制备所得。
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