CN107998101B - 一种包埋疏水性药物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种包埋疏水性药物的方法，将疏水性药物溶解于有机溶剂中，然后分散到多酚水溶液中，调节溶液的pH为7.4～8.0，然后加入多酚氧化酶，使多酚在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物的表面形成一层交联膜。本发明通过包埋疏水性药物而改善其溶解性，提高药物的生物利用率，同时形成的多酚‑疏水性药物粒子粒径达到200～300nm，相较于疏水药物本身不易溶于水而析出的特点，有效地提高了疏水药物在溶液中的稳定性。另外，由于天然多酚物质具有的优良的抗氧化、抗辐射等功能特性，因此，本发明可以广泛的应用于药物递送领域。

Description

一种包埋疏水性药物的方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包埋疏水性药物的方法。
背景技术
一些疏水性药物如川陈皮素、橘皮素等天然多甲氧基黄酮类物质(PMFs)、姜黄素等，因为其具有广泛的生物活性，如抗炎症，抗癌，抗氧化，抑制血栓形成，抗动脉硬化，抑制肥胖和改善胰岛素耐受性等作用，近年来引起了化学家和药物化学家的极大关注，尽管这类物质具有良好的生物活性和营养价值，但由于它们的高疏水性特点，使其水溶性极低且易结晶，从而导致经口服后生物可利用率低，在小肠中难以被上皮细胞吸收而进入血液循环，大大限制了其营养功效的发挥。
多酚广泛存在于自然界植物组织中，是生物和环境中的重要化合物之一，由于其强抗氧化活性，防止辐射损伤，以及降低慢性和退行性疾病的风险的能力而被广泛应用于生物医药领域。单宁酸和表没食子儿茶素没食子酸酯是最重要的天然多酚，其邻苯三酚结构中的邻位酚羟基很容易被多酚酶氧化成醌类结构，具有很强的捕捉自由基能力，在弱碱性条件下,氧化反应进行得更快。因此，它们能够被多酚氧化酶催化，发生氧化聚合反应，所产生的涂层可以自发地沉积在各种有机和无机基质形成一层均匀的薄膜。
多酚氧化酶(PPO)是引起果蔬酶促褐变的主要酶类，PPO催化果蔬原料中的内源性多酚物质氧化生成黑色素，严重影响制品的营养，风味及外观品质，使其在食品领域中使用受限。
基于此，本发明利用多酚氧化酶氧化多酚类物质，使其发生聚合反应形成交联膜，并直接包埋疏水性药物形成纳米粒子，在已公开的研究文献和专利中，还未见采用此方法包埋疏水性药物的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包埋疏水性药物的方法，该方法利用多酚氧化酶使多酚发生氧化聚合反应，在疏水性药物的表面形成一层亲水性交联膜，从而改善疏水性药物的溶解性和稳定性，提高疏水药物的生物利用率。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术手段：
将疏水性药物溶解于有机溶剂中，然后分散到多酚水溶液中，调节溶液的pH为7.4～8.0，然后加入多酚氧化酶，使多酚在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物的表面形成一层交联膜。
优选地，所述疏水性药物、多酚、多酚氧化酶的重量比为40～100：80～150：5～20。
优选地，所述疏水性药物、多酚、多酚氧化酶的重量比为70：120：10。
优选地，所述疏水性药物是川陈皮素、橘皮素或姜黄素。
优选地，所述的多酚为柿子单宁、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶多酚、没食子酸、焦儿茶酚中的一种或一种以上的组合。
优选地，所述有机溶剂为乙醇。
优选地，所述反应的温度为20～40℃，时间是5～15h。
本发明的有益效果是：
本发明利用多酚氧化酶促进多酚物质的氧化聚合反应，在疏水性药物的表面形成一层亲水性交联膜，通过包埋疏水性药物而改善其溶解性，提高药物的生物利用率。同时多酚氧化酶催化形成的多酚-疏水性药物粒子粒径达到200～300nm，相较于疏水药物本身不易溶于水而析出的特点，有效地提高了疏水药物在溶液中的稳定性。另外，由于天然多酚物质具有的优良的抗氧化、抗辐射等功能特性，因此，本发明可以广泛的应用于药物递送领域。
本发明提供的方法，与现有的包埋疏水性药物的方法相比，负载容量极高，且更加绿色、安全，方法更加简单，成本更低，具有更加广阔的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
川陈皮素70mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成7mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶5mg，加入1ml超纯水中，溶解形成5mg/ml的多酚氧化酶水溶液；单宁酸400mg，加入10ml超纯水中，溶解形成40mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用PBS缓冲液调节pH＝7.7，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、单宁酸、多酚氧化酶的重量比为70：120：10。
在25℃条件下摇床反应6小时，使单宁酸在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
实施例2
川陈皮素50mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成5mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶10mg，加入1ml超纯水中，溶解形成10mg/ml的多酚氧化酶水溶液；没食子酸500mg，加入10ml超纯水中，溶解形成50mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用PBS缓冲液调节pH＝7.5，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、没食子酸、多酚氧化酶的重量比为90：100：5。
在40℃条件下摇床反应5小时，使没食子酸在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
实施例3
川陈皮素80mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成8mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶3mg，加入1ml超纯水中，溶解形成3mg/ml的多酚氧化酶水溶液；茶多酚300mg，加入10ml超纯水中，溶解形成30mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用PBS缓冲液调节pH＝7.9，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、茶多酚、多酚氧化酶的重量比为50：140：15。
在25℃条件下摇床反应10小时，使茶多酚在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
实施例4
川陈皮素70mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成7mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶5mg，加入1ml超纯水中，溶解形成5mg/ml的多酚氧化酶水溶液；柿子单宁400mg，加入10ml超纯水中，溶解形成40mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用PBS缓冲液调节pH＝7.6，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、柿子单宁、多酚氧化酶的重量比为80：100：6。
在20℃条件下摇床反应14小时，使柿子单宁在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
实施例5
川陈皮素60mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成6mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶6mg，加入1ml超纯水中，溶解形成6mg/ml的多酚氧化酶水溶液；焦儿茶酚200mg，加入10ml超纯水中，溶解形成20mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用缓冲液调节pH＝7.4，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、焦儿茶酚、多酚氧化酶的重量比为60：80：20。
在30℃条件下摇床反应8小时，使焦儿茶酚在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
实施例6
橘皮素70mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成7mg/ml的橘皮素乙醇溶液；多酚氧化酶5mg，加入1ml超纯水中，溶解形成5mg/ml的多酚氧化酶水溶液；单宁酸400mg，加入10ml超纯水中，溶解形成40mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将橘皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用缓冲液调节pH＝8.0，最后加入多酚氧化酶水溶液，橘皮素、单宁酸、多酚氧化酶的重量比为70：120：10。
在25℃条件下摇床反应6小时，使单宁酸在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物橘皮素的表面形成一层交联膜。
实施例7
姜黄素70mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成7mg/ml的橘皮素乙醇溶液；多酚氧化酶5mg，加入1ml超纯水中，溶解形成5mg/ml的多酚氧化酶水溶液；表没食子儿茶素没食子酸酯400mg，加入10ml超纯水中，溶解形成40mg/ml的多酚水溶液。
在磁力搅拌的条件下，将橘皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用缓冲液调节pH＝7.7，最后加入多酚氧化酶水溶液，橘皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、多酚氧化酶的重量比为70：120：10。
在25℃条件下摇床反应6小时，使表没食子儿茶素没食子酸酯在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物橘皮素的表面形成一层交联膜。
试验例
检测：(1)将所得的溶液通过动态光散射仪检测平均粒径，粒径越小则溶解性越好，药物越不容易析出；(2)采用动态光散射仪测定聚合物分散性指数(PDI)，PDI越大，分子量分布越宽则药物越不稳定；PDI越小，分子量分布越均匀则药物越稳定。(3)将所得溶液通过超滤膜过滤法测定难溶性药物的包封率和负载容量，结果见下表1。
表1平均粒径、PDI和包封率检测结果
多酚种类 平均粒径(nm) PDI 包封率(％) 负载容量(％)
实施例1 243.4 0.150 96.7 59
实施例2 289.0 0.216 84.2 55
实施例3 345.1 0.175 94.3 52
实施例4 266.3 0.211 88.2 53
实施例5 275.4 0.142 90.1 54
实施例6 284.5 0.197 77.9 45
实施例7 275.4 0.142 78.4 48

Claims (1)

1.一种包埋川陈皮素的方法，其特征在于：川陈皮素70mg，加入无水乙醇10ml，溶解形成7mg/ml的川陈皮素乙醇溶液；多酚氧化酶5mg，加入1ml超纯水中，溶解形成5mg/ml的多酚氧化酶水溶液；单宁酸400mg，加入10ml超纯水中，溶解形成40mg/ml的多酚水溶液；
在磁力搅拌的条件下，将川陈皮素乙醇溶液分散到多酚水溶液中，然后用PBS缓冲液调节pH＝7.7，最后加入多酚氧化酶水溶液，川陈皮素、单宁酸、多酚氧化酶的重量比为70：120：10；
在25℃条件下摇床反应6小时，使单宁酸在氧化酶的作用下发生氧化聚合反应，从而在疏水性药物川陈皮素的表面形成一层交联膜。
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