CN113955771A - 一种快速制备18f氟化钠pet药物的自动合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，包括步骤：通过控制器控制气动阀将制备[18F]氟化钠药物的起始物料[18O]水溶液压入回旋加速器靶体容器内；通过回旋加速器产生的质子束流，轰击靶体容器内的[18O]水溶液；将核反应生成的放射性[18F]离子溶液利用气压管路从靶体容器内转至[18F]离子溶液收集容器内；通过分配装置，将合成后的[18F]氟化钠药物转至自动分拣样品装置中进行在线分装；通过分配装置，将合成后的[18F]氟化钠药物转至自动分拣样品装置中进行在线罐装，包装放行后运送至[18F]氟化钠药物的使用地点。本发明能快速的制备[18F]氟化钠PET药物，产率高，质量合格，大大缩短了从制备到放行的时间，这对于半衰期只有109min的[18F]氟化钠药物尤为重要。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物制备技术领域，具体来说，涉及一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康，许多恶性肿瘤易发生远处骨转移，尤其是乳腺癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤发生骨转移的机率在40％-70％。在临床上，有无骨转移对患者的肿瘤分期、治疗方案确定和治疗后评估非常重要，早期发现、及时治疗可以显著改善患者的生存周期和生存质量。
PET/CT是解剖图像与功能图像的有机融合，是利用正电子核素标记化合物作为显像剂，通过靶组织器官对显像剂的摄取来反映其功能代谢变化，从而为临床提供疾病的生理代谢信息，对疾病做出全面、准确的诊断，是当今生命科学、医学影像技术发展的新里程碑。
[18F]氟化钠([18F]-NaF)是PET/CT正电子核素[18F]标记的显像药物，进入人体后能够选择性地亲骨性吸附，提供全身骨的功能代谢和解剖定位诊断信息，是恶性肿瘤骨转移诊断和治疗监测的一种良好手段。临床上有报道指出，[18F]氟化钠对骨转移诊断的特异性非常高，利用[18F]氟化钠开展PET/CT全身骨显像，早期发现骨转移的准确率能提高50％以上。
现有技术中的[18F]氟化钠药物的合成步骤多，合成时间长；合成结束后，还需要对[18F]氟化钠药物的放行检验项目分别进行取样、检验，也浪费了时间；由于[18F]半衰期为109分钟，导致[18F]氟化钠药物的活性从制备到放行过程中衰变过多。
发明内容
针对现有技术存在合成步骤多、合成时间长、合成结束后要对[18F]氟化钠药物的放行分别进行取样和检验花费大量时间，导致[18F]氟化钠药物的活性从制备到放行过程中衰变过多的问题，本发明提供了一种快速制备[18F]氟化钠PET药物的自动合成方法。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
一种快速制备[18F]氟化钠PET药物的自动合成方法，包括步骤：
[18F]氟化钠药物的标记合成步骤，通过控制器控制气动阀将起始物料[18O]氧18水溶液压入回旋加速器靶体容器内；
通过回旋加速器产生的质子束流，轰击靶体容器内的[18O]氧18水溶液；
回旋加速器轰击完成后，将生成的放射性[18F]离子溶液利用气压管路从靶体容器内转移至[18F]离子溶液收集容器内；
药物合成器启动合成程序对放射性[18F]离子溶液进行[18F]氟化钠药物的自动标记合成；
[18F]氟化钠药物的标记合成结束后步骤，通过分配装置，将标记合成后的[18F]氟化钠药物转移至自动分拣质检用样品装置中，利用连通管路分样，进行[18F]氟化钠药物放行前的在线检验；
如果在线检验合格，通过分配装置，将标记合成后的[18F]氟化钠药物转移至自动分拣质检用样品装置中，利用连通管路分样，进行[18F]氟化钠药物的在线罐装，包装放行后运送至药物的使用地点；
如果在线检验不合格，则将标记合成后的[18F]氟化钠药物回收，待完全衰变后处理。
进一步地，所述标记合成药物的在线检验过程中，分配装置按需定量样品分配给自动分拣质检用样品装置的检验仪器中，在线检验所需的待测样品同时进行分配。
进一步地，所述在线检验项目包括：无菌滤膜完整性测试、PH值测试、澄明度测试、放射性浓度测试和放射性活度测试。
进一步地，所述标记合成药物的标记、合成、分配样品、分拣样品、在线检验和在线灌装均在一个屏蔽箱体内完成。
进一步地，所述屏蔽箱体内设有气压装置、[18F]离子溶液收集容器、气压管路、药物合成器、分配装置、自动分拣质检用样品装置和成品产品收集器；所述气压装置用于提供药物标记、合成、分配样品、分拣样品和罐装样品过程中整个管路传输液体和气体的动力，气压装置包括高纯氮气、真空泵、压力阀、连通管路和配件，压力阀通过控制电路与计算机控制器连接，通过控制器发送压力阀开闭信号；所述配件包括产品瓶、废液瓶、QMA小柱、无菌滤膜过滤器、排气针头；所述靶体容器，用于盛放起始物料[18O]氧18水溶液；所述回旋加速器，用于产生质子束流，轰击靶体容器内的[18O]氧18水溶液，发生18O(p，n)18F核反应；所述[18F]离子溶液收集容器，用于收集放射性[18F]离子溶液；所述气压管路，用于传输放射性[18F]离子溶液；所述药物合成器用于程序自动化合成[18F]氟化钠药物，分别与[18F]离子溶液收集容器连接、与成品产品收集器连接、与气压装置连接、与分配装置和自动分拣质检用样品装置连接；[18F]离子溶液收集容器通过压力阀分别与QMA小柱、成品产品收集器连接；辅料试剂通过压力阀分别与QMA小柱、成品产品收集器、废液瓶连接；所述分配装置通过压力阀将药物按需定量分配至自动分拣质检用样品装置中；所述自动分拣质检用样品装置用于[18F]氟化钠药物的在线检验和在线灌装。
进一步地，所述在线检验仪器包括活度计、PH值测试仪和无菌滤膜完整性测试仪。
进一步地，所述分配装置按需定量分配[18F]氟化钠药物给自动分拣样品装置用于[18F]氟化钠药物在线检验和在线灌装的定量是经过活度计测量的。
进一步地，所述在线检验的样品量根据检验项目和检验仪器的最低量分配，多项检验仪器所需[18F]氟化钠药物的样品量总和即为分配装置分配给自动分拣质检用样品装置所需的总量。
放置在控制室内的计算机工作站对回旋加速器、药物合成器、检验仪器、分配装置、自动质检用样品分拣装置和压力阀等进行运行控制，在开机生产之前，要分别对回旋加速器添加原料，连接好药物合成器的管路和配件。回旋加速器的作用是生产[18F]核素，回旋加速器把生产出来的[18F]核素通过气压管路输送至[18F]离子溶液收集容器内，药物合成器对药物进行自动程序化合成，药物合成器把合成的一部分药物通过连接管路输送至分配装置内，自动样品分拣装置对药物进行在线分装检验样品和在线罐装药用产品。
本发明相比现有技术，具有如下有益效果：
优化了标记合成[18F]氟化钠药物的工艺程序，减少了[18F]氟化钠药物的合成步骤，节省了[18F]氟化钠药物的自动化合成的时间；通过在线检验和在线灌装的做法，改变传统检验项目需要手工取样、检验和灌装的过程方法，进而又减少了[18F]氟化钠药物放行前的检验和灌装时间，缩短了制备[18F]氟化钠药物从合成到应用的整体时间。确保[18F]氟化钠药物的活性最大，防止[18F]氟化钠药物的活性降低导致[18F]氟化钠药物使用效果差，达不到PET-CT诊断的准确效果。
本发明把制备[18F]氟化钠药物的生产和检验设备布置在一个屏蔽箱体内，屏蔽箱体内构成一个完整的生产线装置，确保整个制备过程在屏蔽箱体内完成无需与外界接触，从而减少了人为干预、降低了[18F]氟化钠药物在制备过程中被污染的可能性，同时也对工作人员起到了最大的放射防护效果；再由多项检验仪器所需[18F]氟化钠药物样品最低检验量即为分配装置分配的总量，可以减少[18F]氟化钠药物在传统的手工取样检验过程中不必要的浪费和损失。
附图说明
图1为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法的操作流程图；
图2为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法的合成装置结构连接图；
图3为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法的控制器控制电路图；
图4为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物的合成工艺路线图；
图5为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物的合成工艺参数设置图表；
图6为本发明一种快速制备18F氟化钠PET药物连续生产三批HPLC色谱图；
图中标记说明：1-气压装置，2-离子收集容器，3-气压管路，4-药物合成器，5-分配装置，6-自动检测样品分拣装置，7-屏蔽箱体，8-成品产品收集器，9-靶体容器，10-回旋加速器。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例与附图对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
如图1所示，一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，包括步骤：[18F]氟化钠药物的标记合成步骤，通过控制器控制气动阀将起始物料[18O]氧18水溶液压入回旋加速器靶体容器9内；通过回旋加速器10产生的质子束流，轰击靶体容器内的[18O]氧18水溶液；回旋加速器轰击完成后，将生成的放射性[18F]离子溶液利用气压管路3从靶体容器9内转移至[18F]离子溶液收集容器2内；药物合成器4启动合成程序对放射性[18F]离子溶液进行[18F]氟化钠药物的自动标记合成；
[18F]氟化钠药物的标记合成结束后步骤，通过分配装置5，将标记合成后的[18F]氟化钠药物转移至自动分拣质检用样品装置6中，利用连通管路分样，进行[18F]氟化钠药物放行前的在线检验；如果在线检验合格，通过分配装置5，将标记合成后的[18F]氟化钠药物转移至自动分拣样品装置6中，利用连通管路分样，进行[18F]氟化钠药物的在线罐装，包装放行后运送至药物的使用地点；如果在线检验不合格，则将标记合成后的[18F]氟化钠药物回收，待完全衰变后处理。
所述标记合成药物的在线检验过程中，分配装置5按需定量样品分配给自动分拣质检用样品装置6的检验仪器中，在线检验所需的按需定量样品同时进行分配。
所述在线检验项目包括：无菌滤膜完整性测试、PH值测试、澄明度测试、放射性浓度测试和放射性活度测试。
所述标记合成药物的标记合成、分配样品、分拣样品、在线检验和在线灌装的过程均在一个屏蔽箱体内7完成。
如图2所示，所述屏蔽箱体7内设有气压装置1、[18F]离子溶液收集容器2、气压管路3、药物合成器4、分配装置5、自动分拣质检用样品装置6、成品产品收集器8；所述气压装置1用于提供药物标记、合成、分配样品、分拣样品和罐装样品过程中整个连通管路传输液体和气体的动力，气压装置包括高纯氮气、真空泵、压力阀、连通管路和配件，压力阀通过控制电路与计算机控制器连接，通过控制器发送压力阀开闭信号；配件包括产品瓶、废液瓶、QMA小柱、无菌滤膜过滤器、排气针头；所述靶体容器9，用于盛放起始物料[18O]氧18水溶液；所述回旋加速器10，用于产生质子束流，轰击靶体容器内的[18O]氧18水溶液，发生18O(p，n)18F核反应；所述[18F]离子溶液收集容器2，用于收集放射性[18F]离子溶液；所述气压管路3，用于传输放射性[18F]离子溶液；所述药物合成器4用于程序自动化合成[18F]氟化钠药物，分别与[18F]离子溶液收集容器2连接、与成品产品收集器8连接、与气压装置3连接、与分配装置5和分拣样品装置6连接；[18F]离子溶液收集容器2通过压力阀分别与QMA小柱、产品瓶连接；成品产品收集器8通过压力阀分别与QMA小柱、产品瓶、废液瓶连接；所述分配装置5通过压力阀将药物按需定量分配至自动分拣样品装置6中；所述自动分拣样品装置6用于[18F]氟化钠药物的在线检验和在线灌装。
如图3所示，控制器通过分配装置5三通压力阀控制流入自动分拣样品装置6内[18F]氟化钠药物的量。D1和D2代表三通压力阀的二个控制阀门电路，统一通过控制器控制开闭。
Y1至Yn代表自动分拣样品装置6内分配至样品瓶中的体积和时间控制，配合活度计来反馈开关压力阀K1至Kn，每个样品瓶所需[18F]氟化钠药物活度可以预设，所述多项检验仪器包括包括活度计、PH值测试仪和无菌滤膜完整性测试仪。
所述自动分拣样品装置6分配给在线检验的样品量根据检验项目和检验仪器的最低量分配，多项检验仪器所需[18F]氟化钠药物的样品量总和即为分配装置5分配给自动分拣样品装置6所需的总量。如果流过K1电磁阀的[18F]氟化钠药物的体积为0.5ml，活度计测量的活度为1mCi，则[18F]氟化钠药物的浓度为2mCi/ml，进而通过K1至Kn所开闭流过的总体积计量检验样品所需总量。D1和D2三通电磁阀开闭阀门控制电路的流量体积控制原理与自动分拣样品装置6分配给多项检验仪器的原理相同。
本发明相比现有技术，具有如下有益效果：
优化了标记合成[18F]氟化钠药物的工艺程序，减少了[18F]氟化钠药物的合成步骤，节省了[18F]氟化钠药物的自动化合成的时间；通过在线检验和在线灌装的做法，改变传统检验项目需要手工取样、检验和灌装的过程方法，进而又减少了[18F]氟化钠药物放行前的检验和灌装时间，缩短了制备[18F]氟化钠药物从合成到应用的整体时间。确保[18F]氟化钠药物的活性最大，防止[18F]氟化钠药物的活性降低导致[18F]氟化钠药物使用效果差，达不到PET-CT诊断的准确效果。
本发明把制备[18F]氟化钠药物的生产和检验设备布置在一个屏蔽箱体内，屏蔽箱体内构成一个完整的生产线装置，确保整个制备过程在屏蔽箱体内完成无需与外界接触，从而减少了人为干预、降低了[18F]氟化钠药物在制备过程中被污染的可能性，同时也对工作人员起到了最大的放射防护效果；再由多项检验仪器所需[18F]氟化钠药物样品最低检验量即为分配装置分配的总量，可以减少[18F]氟化钠药物在传统的手工取样检验过程中不必要的浪费和损失。
实施例2
如图4和图5所示，[18F]氟化钠药物的标记合成步骤，通过回旋加速器10生产的放射性[18F]离子溶液经气压管路3传入到[18F]离子溶液收集容器2内，[18F]离子溶液收集容器2放置于活度计中，待放射性[18F]离子溶液传送完成，读取活度计显示数值并记录时间。
然后开启药物合成器4软件，启动[18F]氟化钠自动合成程序，点击初始化，然后点击开始合成。
首先程序第一步阀门V9打开，真空泵打开；
打开阀门V12三通阀门左口下口相通，打开阀门V13上口下口相通，[18F]离子溶液通过QMA小柱，溶液废液排入废液瓶中，QMA小柱捕获[18F]离子，捕获时间为63秒；
然后，阀门V9关闭，真空泵关闭；
再然后，打开阀门V12三通阀门右口下口相通，打开阀门V13三通阀门上口右口相通，打开阀门V1和V1’，调整氮气压力0.25-0.3MPa，传送0.9％无菌NaCl溶液淋洗QMA小柱，与[18F]离子进行离子交换，形成[18F]氟化钠(Na18F注射液)淋洗液，流经除菌滤膜进入产品瓶中，氮气传送时间121秒；
关闭阀门V1和V1’，打开阀门V3，通氮气经除菌滤膜进入产品瓶中，鼓泡混匀[18F]氟化钠(Na18F注射液)，氮气鼓泡混匀121秒；
合成结束。
以上对本发明一种快速制备[18F]氟化钠药物的自动合成方法进行了详细介绍，具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。采用本发明方法连续生产三批(表1)，产率均大于90％，放化纯度大于98％(见三批次HPLC色谱图)，质量合格。
| 生产批次 | 回旋加速器生产<sup>18</sup>F<sup>-</sup>活度 | Na<sup>18</sup>F注射液活度 | 产率(未衰减校正) |
| 20210326 | 1.259Ci | 1.205Ci | 95.7％ |
| 20210329 | 1.001Ci | 0.907Ci | 90.6％ |
| 20210330 | 2.488Ci | 2.26Ci | 90.8％ |
表1
应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明工艺原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明申请权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，包括步骤：
氟化钠药物的标记合成步骤，通过控制器控制气动阀将起始物料氧18水溶液压入回旋加速器靶体容器内(9)内；
通过回旋加速器(10)产生的质子束流，轰击靶体容器(9)内氧18水溶液；
轰击完成后，将产生的放射性[18F]离子溶液利用气压管路(3)从靶体容器(9)中转至[18F]离子溶液收集容器(2)内；
药物合成器(4)启动合成程序对[18F]离子溶液(2)和控制泵阀部件的开闭，按程序步骤自动化进行[18F]氟化钠药物的标记合成；
氟化钠药物的标记合成结束后步骤，通过分配装置(5)，将标记合成后的氟化钠药物转移至自动分拣样品装置(6)中，利用气压管路分样，进行[18F]氟化钠药物放行的在线检验；
如果在线检验合格，通过分配装置(5)，将标记合成后的氟化钠药物转移至自动分拣样品装置(6)中，利用气压管路分样，进行氟化钠药物的在线罐装，包装放行后运送至药物的使用地点；
如果在线检验不合格，则将标记合成后的氟化钠药物回收，待完全衰变后处理。
2.根据权利要求1所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述标记合成药物的检验过程中，分配装置(5)转移合成药物的样品至自动分拣质检用样品装置(6)中在箱体(7)中进行在线检验。
3.根据权利要求2所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述在线检验项目包括：无菌滤膜完整性、PH值、澄明度、放射性浓度、放射性活度测试。
4.根据权利要求1所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述氟化钠药物的标记合成、分配样品、分拣样品、在线检验和在线灌装均在一个射线屏蔽箱体(7)内完成。
5.根据权利要求4所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述射线屏蔽箱体(7)内设有气压装置(1)、离子溶液收集容器(2)、气压管路(3)、药物合成器(4)、分配装置(5)、自动分拣质检用样品装置(6)和成品产品收集器(8)；
所述气压装置(1)，用于提供药物标记合成、分配样品、分拣样品和罐装样品过程中整个管路传输液体和气体的动力，气压装置(1)包括高纯氮气、真空泵、压力阀、连通管路和配件，压力阀通过控制电路与计算机控制器连接，通过控制器发送压力阀开闭信号；所述配件包括产品瓶、废液瓶、QMA小柱、无菌滤膜过滤器、排气针头；所述靶体容器(9)，盛放制备放射性离子原料的氧18水溶液；所述回旋加速器(10)，用于产生质子束流，轰击靶体内的氧18水溶液，发生18O(p，n)18F核反应；所述离子溶液收集容器(2)，用于收集放射性离子溶液；所述气压管路(3)，用于传输放射性离子溶液；所述药物合成器(4)用于自动化程序步骤合成氟化钠药物，药物合成器(4)包括连通管路和配件，分别与离子溶液收集容器(2)连接、与成品产品收集器(8)连接、与气压装置(1)连接、与分配装置(5)和分拣样品装置(6)连接；离子溶液收集容器(2)通过压力阀分别与QMA小柱、产品瓶连接；成品产品收集器(8)通过压力阀分别与QMA小柱、产品瓶、废液瓶和氮气连接；所述分配装置(5)，通过气压阀将药物按需定量分配至自动分拣质检用样品装置(6)中；所述自动分拣质检用样品装置(6)用于氟化钠药物的在线检验和在线灌装。
6.根据权利要求5所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述在线检验仪器包括活度计、PH值测试仪和无菌滤膜完整性测试仪。
7.根据权利要求5所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述分配装置(5)按需定量分配氟化钠药物给自动分拣质检用样品装置(6)用于氟化钠药物在线检验和在线定量灌装，所分装的剂量经过活度计自动测量。
8.根据权利要求6所述的一种快速制备18F氟化钠PET药物的自动合成方法，其特征在于，所述分配装置(5)分配氟化钠药物给自动分拣质检用样品装置(6)需要在线检验的样品量根据检验项目和检验仪器的最低量分配，多项检验仪器所需氟化钠药物的样品量总和即为分配装置(5)分配给自动分拣质检用样品装置(6)所需的总量。
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