CN113943261B - 一种n-羧基环内酸酐、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子前药技术领域，尤其涉及一种N‑羧基环内酸酐、其制备方法及应用。本发明提供了一种N‑羧基环内酸酐，具有式Ⅰ所示结构；本发明提供的N‑羧基环内酸酐含有SO2供体，可以经过开环聚合制备可释放SO2的聚氨基酸材料。这种聚氨基酸材料可以在水中自组装为纳米粒子。细胞实验表明，空白纳米粒子能够被内吞进入肿瘤细胞，然后在高浓度的谷胱甘肽作用下快速释放出SO2，提高活性氧水平的同时，降低了谷胱甘肽浓度，最终导致癌细胞的氧化损伤，从而杀伤肿瘤细胞。此外，阴性对照材料没有该抗癌效果。说明该聚氨基酸材料本身就具有治疗效果，无需化疗药物参与也能发挥抗肿瘤生物活性。

Description

一种N-羧基环内酸酐、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及高分子前药技术领域，尤其涉及一种N-羧基环内酸酐、其制备方法及应用。
背景技术
癌症已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死因，迄今为止，化疗仍是最为主要的抗癌治疗方法，但是目前化疗仍存在对正常细胞和组织的毒副作用和癌细胞的多药耐药性两大难题。为提高化疗效果，多年来高分子材料被广泛的用于开发纳米载药递送体系，在一定程度上减少了用药量、缓解了化疗面临的困境，但是由于其纳米药的活性成分仍然是小分子化疗药，因此无法彻底避免系统毒性以及耐药性问题。
肿瘤的微环境特征为偏酸性、乏氧、高表达的谷胱甘肽和高渗透性等。局部高水平的活性氧(ROS)与包括癌症在内的许多疾病发生和发展高度相关，而高水平的ROS会引起脂质、蛋白质和DNA的氧化，从而损伤肿瘤细胞。二氧化硫(SO2)长期以来一直被视作一种大气污染物。事实上，越来越多的研究表明，SO2在心血管系统的调节中起重要作用，已成为继一氧化氮、一氧化碳和硫化氢之后的重要的气体递质。但是，长时间持续的暴露于过量的SO2中会引起生物体严重的氧化损伤，进而引发细胞凋亡。利用该原理，沈伟等合成了一种谷胱甘肽响应性的SO2聚氨基酸前药，担载阿霉素之后，成功抑制肿瘤增长，并实现了克服MCF-7/ADR癌细胞中的耐药性[Biomaterials,2018,178,706-719.]。张瑜等合成了含SO2供体的交替聚酯共聚物，担载伊立替康后在小鼠体内成功抑制了肝癌的生长[J.Mater.Chem.B,2021,9,187-194]。然而，以上材料均是得到聚合物之后，再接枝上SO2小分子，接枝效率有待提高，而且反应路线复杂。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种N-羧基环内酸酐、其制备方法及应用，本发明提供的N-羧基环内酸酐制得的可释放SO2的聚氨基酸材料在巯基化合物的存在下能够释放出SO2，这种聚氨基酸材料具有抗肿瘤活性。
本发明提供了一种N-羧基环内酸酐，具有式Ⅰ所示结构：
Figure BDA0003263918600000021
本发明还提供了一种上文所述的N-羧基环内酸酐的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐；
Figure BDA0003263918600000022
优选的，所述具有式II所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
A)在第一溶剂中，将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸进行反应；
B)在第二溶剂中，再将所述反应后的产物与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，得到具有式II所示结构的化合物。
优选的，所述闭环反应的温度为15～65℃，时间为1～9h；
所述闭环反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明还提供了一种可释放SO2的聚氨基酸材料，具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0003263918600000031
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
本发明还提供了一种上文所述的可释放SO2的聚氨基酸材料的制备方法，包括以下步骤：
在第四溶剂的条件下，将具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚进行开环聚合，得到具有式Ⅲ所述结构的可释放SO2的聚氨基酸材料；
Figure BDA0003263918600000032
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
优选的，所述开环聚合的温度为15～40℃，时间为5～100h。
优选的，所述第四溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选的，所述具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚的摩尔比为5～100：1。
本发明还提供了一种纳米粒子，由上文所述的可释放SO2的聚氨基酸材料或上文所述的制备方法制得的可释放SO2的聚氨基酸材料在水相中自组装形成。
本发明还提供了一种上文所述的纳米粒子在抗肿瘤中的应用。
本发明提供的N-羧基环内酸酐含有SO2供体，可以经过开环聚合制备可释放SO2的聚氨基酸材料。这种聚氨基酸材料可以在水中自组装为纳米粒子。细胞实验表明，空白纳米粒子能够被内吞进入肿瘤细胞，然后在高浓度的谷胱甘肽作用下快速释放出SO2，提高活性氧水平的同时，降低了谷胱甘肽浓度，最终导致癌细胞的氧化损伤，从而杀伤肿瘤细胞。此外，阴性对照材料没有该抗癌效果。说明该聚氨基酸材料本身就具有治疗效果，无需化疗药物参与也能发挥抗肿瘤生物活性。具体的，本发明可释放SO2的聚氨基酸纳米粒子能够将不同癌细胞存活率降低到59.40％以下，甚至达到38.4％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的Lys-DNs-OH的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2制备的NCA的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例3制备的mPEG5000-PLys-DNs40的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例3制备的mPEG5000-PLys-DNs40的凝胶渗透色谱图；
图5为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40在水相中组装成的纳米粒子的动态光散射图；
图6为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40在水相中组装成的纳米粒子的透射电子显微镜TEM图；
图7为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子在水相中用过量GSH处理后的产物冻干后的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的不同浓度的纳米粒子在水相中加入GSH作用下，其释放的SO2被二氧化硫荧光探针检测到的荧光强度随着响应时间变化的曲线；
图9为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和癌细胞培养后，内吞入细胞释放出SO2，并且升高的ROS被荧光探针检测到的激光共聚焦图；
图10为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和Hela人源宫颈癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验；
图11为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和MCF-7人源乳腺癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验；
图12为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和HepG2人源肝癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验；
图13为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和4T1癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种N-羧基环内酸酐，具有式Ⅰ所示结构：
Figure BDA0003263918600000051
本发明提供的N-羧基环内酸酐含有SO2供体，可以用于制备可释放SO2的聚氨基酸材料。
本发明还提供了一种上文所述的N-羧基环内酸酐的制备方法，包括以下步骤：
将具有式II所示结构的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐；
Figure BDA0003263918600000052
在本发明的某些实施例中，所述具有式II所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
A)在第一溶剂中，将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸进行反应；
B)在第二溶剂中，再将所述反应后的产物与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，得到具有式II所示结构的化合物。
步骤A)中：
在本发明的某些实施例中，在第一溶剂中，将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸进行反应具体包括：
将2,4-二硝基苯磺酰氯、氢氧化钠和部分第一溶剂混合，得到溶液a1；
将叔丁氧羰基保护的赖氨酸和剩余的第一溶剂混合，得到溶液a2；
将溶液a2滴入溶液a1中，进行反应。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
氢氧化钠的作用是提供反应所需要的碱性环境。
在本发明的某些实施例中，所述2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸的质量比为4～6：4～5。在某些实施例中，所述2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸的质量比为5：4.4。
本发明对所述第一溶剂的用量并无特殊的限制，能够将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸完全溶解即可。
在本发明的某些实施例中，所述反应在室温下进行，反应的时间为16～24h。在某些实施例中，所述反应的时间为18h。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：
将所述反应产物在40℃下旋蒸除去THF，用盐酸调pH值到1，用二氯甲烷萃取水相，再用水萃取有机相，旋蒸除去溶剂。
步骤B)中：
在本发明的某些实施例中，所述第二溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为室温，时间为4h。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：
沉降至乙醚和正己烷的混合溶液中，倒掉上清液，油泵抽干多余溶剂，得到橙色粉末，即为具有式II所示结构的化合物。
得到具有式II所示结构的化合物后，将具有式II所示结构的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐。
在本发明的某些实施例中，所述具有式II所示结构的化合物和三光气的质量比为2～3：8～9。在某些实施例中，所述具有式II所示结构的化合物和三光气的质量比为2.2：8.5。
在本发明的某些实施例中，所述闭环反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂选自四氢呋喃(THF)、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。本发明对所述第三溶剂的用量并无特殊的限制，能够实现闭环反应即可。
在本发明的某些实施例中，所述闭环反应的温度为15～65℃，时间为1～9h。在某些实施例中，所述闭环反应的温度为45℃。在某些实施例中，所述闭环反应的时间为4h。在本发明的某些实施例中，所述闭环反应在氮气气氛下进行。
在本发明的某些实施例中，所述闭环反应后，还包括：
沉降至正己烷中，-18～-22℃冷藏1.5～2.5h，倒掉上清液，用乙酸乙酯复溶，冰饱和碳酸氢钠溶液水洗有机相，收集有机相加无水硫酸镁在-18～-22℃保存一段时间后，过滤收集清液，抽干溶剂，THF复溶粗产物，然后在THF/正己烷中重结晶，油泵抽干多余溶剂，得到黄色粉末，即为具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐。
在本发明的某些实施例中，所述冷藏的温度为-20℃。在本发明的某些实施例中，所述冷藏的时间为2h。
在本发明的某些实施例中，在-18～-22℃保存的时间为16～24h。在某些实施例中，在-18～-22℃保存的时间为18h。
本发明还提供了一种可释放SO2的聚氨基酸材料，具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0003263918600000071
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
在本发明的某些实施例中，式Ⅲ中，m＝113、11、45、450；n＝40、5、10、20、50、100。在某些实施例中，式Ⅲ中，m＝113，n＝40；或m＝11，n＝5；或m＝11，n＝10；或m＝11，n＝20；或m＝11，n＝50；或m＝11，n＝100；或m＝45，n＝5；或m＝45，n＝10；或m＝45，n＝20；或m＝45，n＝50；或m＝45，n＝100；或m＝113，n＝5；或m＝113，n＝10；或m＝113，n＝20；或m＝113，n＝100；或m＝450，n＝5；或m＝450，n＝10；或m＝450，n＝20；或m＝450，n＝50；或m＝450，n＝100。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅲ所示结构的可释放SO2的聚氨基酸材料包括mPEG500-b-PLys-DNs5、mPEG500-b-PLys-DNs10、mPEG500-b-PLys-DNs20、mPEG500-b-PLys-DNs50、mPEG500-b-PLys-DNs100、mPEG2000-b-PLys-DNs5、mPEG2000-b-PLys-DN10、mPEG2000-b-PLys-DNs20、mPEG2000-b-PLys-DNs50、mPEG2000-b-PLys-DNs100、mPEG5000-b-PLys-DNs5、mPEG5000-b-PLys-DNs10、mPEG5000-b-PLys-DNs20、mPEG5000-b-PLys-DNs40、mPEG5000-b-PLys-DNs100、mPEG20000-b-PLys-DNs5、mPEG20000-b-PLys-DNs10、mPEG20000-b-PLys-DNs20、mPEG20000-b-PLys-DNs50和mPEG20000-b-PLys-DNs100中的一种或多种。
本发明还提供了一种上文所述的可释放SO2的聚氨基酸材料的制备方法，包括以下步骤：
在第四溶剂的条件下，将具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚进行开环聚合，得到具有式Ⅲ所述结构的可释放SO2的聚氨基酸材料；
Figure BDA0003263918600000081
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
在本发明的某些实施例中，在第四溶剂的条件下，将具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚进行开环聚合具体包括：
将氨基聚乙二醇单甲醚与部分第四溶剂混合，得到溶液b1；
将具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与剩余的第四溶剂混合，得到溶液b2；
将所述溶液b2加入所述溶液b1中，进行开环聚合。
在本发明的某些实施例中，将氨基聚乙二醇单甲醚与部分第四溶剂混合前，还包括：将氨基聚乙二醇单甲醚使用甲苯共沸除水。
在本发明的某些实施例中，所述氨基聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～20000。在本发明的某些实施例中，所述氨基聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500、2000、5000、10000或20000。本发明对所述氨基聚乙二醇单甲醚的来源并无特殊的限制，可以自制，也可以为一般市售。
在本发明的某些实施例中，所述第四溶剂包括四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。本发明对所述第四溶剂的用量并无特殊的限制，能够将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸完全溶解即可。
在本发明的某些实施例中，所述具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚的摩尔比为5～100：1。在某些实施例中，所述具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚的摩尔比为40：1、5：1、10：1、21：1、50：1、100：1或20：1。
在本发明的某些实施例中，所述开环聚合的温度为15～40℃，时间为5～100h。在某些实施例中，所述开环聚合的温度为25℃。在某些实施例中，所述开环聚合的时间为72h。
在本发明的某些实施例中，所述开环聚合后，还包括：透析和冻干。本发明对所述透析和冻干的方法和参数并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的透析和冻干的方法和参数即可。
本发明还提供了一种纳米粒子，由上文所述的可释放SO2的聚氨基酸材料或上文所述的制备方法制得的可释放SO2的聚氨基酸材料在水相中自组装形成。
在本发明的某些实施例中，所述纳米粒子的平均直径为50～500nm。在某些实施例中，所述纳米粒子的平均直径为90.4nm或94.7nm。
在本发明的某些实施例中，所述纳米粒子按照以下方法进行制备：
将聚氨基酸材料溶于第五溶剂中，得到纳米粒子溶液；
将所述纳米粒子溶液滴加至水中，搅拌混合后，得到含有纳米粒子的纳米胶束溶液；
所述聚氨基酸材料为上文所述的可释放SO2的聚氨基酸材料或上文所述的制备方法制得的可释放SO2的聚氨基酸材料。
在本发明的某些实施例中，所述第五溶剂为DMF。
在本发明的某些实施例中，所述水为去离子水。
在本发明的某些实施例中，所述搅拌混合后，还包括：透析。本发明对所述透析的方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的透析方法即可。在本发明的某些实施例中，所述透析采用去离子水。
在本发明的某些实施例中，所述透析后，还包括定容。透析后，由于溶液体积变化了，为更加精确的知道纳米胶束溶液的浓度，我们将透析液转移到容量瓶之中，然后加入一定量的水来定容，保证总体积精确然后则可确定精确的浓度。
在本发明的某些实施例中，得到含有纳米粒子的纳米胶束溶液后，还包括：冻干，得到含有纳米粒子的冻干粉。
本发明还提供了一种上文所述的纳米粒子在抗肿瘤中的应用，可以为所述纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用；具体的，为所述纳米粒子在抗Hela人源宫颈癌细胞中的应用、所述纳米粒子在抗MCF-7人源乳腺癌细胞中的应用、所述纳米粒子在抗HepG2人源肝癌细胞中的应用、所述纳米粒子在抗4T1癌细胞中的应用；可以为在制备抗Hela人源宫颈癌细胞药物中的应用、所述纳米粒子在制备抗MCF-7人源乳腺癌细胞药物中的应用、所述纳米粒子在制备抗HepG2人源肝癌细胞药物中的应用、所述纳米粒子在制备抗4T1癌细胞药物中的应用。实验结果表明，本发明提供的纳米粒子可以明显降低Hela人源宫颈癌细胞的存活率，可以明显降低MCF-7人源乳腺癌细胞的存活率，可以明显降低HepG2人源肝癌细胞的存活率，可以明显降低4T1癌细胞的存活率。
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明提供的N-羧基环内酸酐含有SO2供体，可以经过开环聚合制备可释放SO2的聚氨基酸材料。这种聚氨基酸材料可以在水中自组装为纳米粒子。细胞实验表明，空白纳米粒子能够被内吞进入肿瘤细胞，然后在高浓度的谷胱甘肽作用下快速释放出SO2，提高活性氧水平的同时，降低了谷胱甘肽浓度，最终导致癌细胞的氧化损伤，从而杀伤肿瘤细胞。此外，阴性对照材料没有该抗癌效果。说明该聚氨基酸材料本身就具有治疗效果，无需化疗药物参与也能发挥抗肿瘤生物活性。具体的，本发明可释放SO2的聚氨基酸纳米粒子能够将不同癌细胞存活率降低到59.40％以下，甚至达到38.4％。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种N-羧基环内酸酐、其制备方法及应用进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
具有式II所示结构的化合物(Lys-DNs-OH)的制备：
称取2,4-二硝基苯磺酰氯5g，氢氧化钠1.4g，加入20mL水和20mL四氢呋喃(THF)到反应瓶中搅拌至澄清，得到溶液a1；称取叔丁氧羰基保护的赖氨酸(Boc-Lys-OH)4.4g溶解于40mL THF，得到溶液a2；然后，将溶液a2滴入溶液a1中，室温下反应18h。在40℃下旋蒸除去THF，用盐酸调pH值到1，30mL二氯甲烷萃取水相3次，再用水萃取有机相2次，旋蒸除去溶剂。再向圆底烧瓶中加30mL二氯甲烷和30mL三氟乙酸，室温反应4h，沉降至300mL乙醚和300mL正己烷混合溶液中，倒掉上清液，油泵抽干多余溶剂，得到橙色粉末6.22g，即为具有式II所示结构的化合物(Lys-DNs-OH)。图1为本发明实施例1制备的Lys-DNs-OH的核磁共振氢谱图。图1的结果表明，实施例1制备的Lys-DNs-OH具有式II所示结构。
实施例2
具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐的制备：
称取实施例1制备的Lys-DNs-OH 2.2g，加入150mL THF到反应瓶中，45℃下充氮气鼓泡，加入三光气8.5g，反应4h，沉降至850mL正己烷中，-20℃冷藏2h，倒掉上清液，用200mL乙酸乙酯复溶，冰饱和碳酸氢钠溶液水洗有机相3次，收集有机相加无水硫酸镁干燥过夜，-20℃保存18h后，过滤收集清液，抽干溶剂，THF复溶粗产物，然后在THF/正己烷中重结晶，油泵抽干多余溶剂得到黄色粉末，即具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐NCA，共计1.03g。
对上述得到的NCA进行检测，结果如图2所示。图2为本发明实施例2制备的NCA的核磁共振氢谱图。图2的结果表明，该NCA具有式Ⅰ所示结构。
实施例3
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取氨基聚乙二醇单甲醚(数均分子量5000)0.31g(0.062mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1.02g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG5000-b-PLys-DNs40。
本实施例制备的可释放SO2的聚氨基酸材料具有巯基响应性，且能作为抗肿瘤药物，与实施例23的抗癌效果类似。
图3为本发明实施例3制备的mPEG5000-PLys-DNs40的核磁共振氢谱图。从图3可以看出，核磁峰的位置与积分面积都与预测的分子式相吻合，结果表明，该mPEG5000-PLys-DNs40具有式Ⅲ所示结构。mPEG5000-b-PLys-DNs40中，m＝113，n＝40。
图4为本发明实施例3制备的mPEG5000-PLys-DNs40的凝胶渗透色谱图。从图4可以看出，mPEG5000-PLys-DNs40的的分子量具有较窄的分布，根据标准曲线可推算出mPEG5000-PLys-DNs40的重均分子量为28.8K Da。
实施例4
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量500)0.25g(0.5mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG500-b-PLys-DNs5，具有式Ⅲ所示结构，m＝11，n＝5。
实施例5
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量500)0.12g(0.24mol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG500-b-PLys-DNs10，具有式Ⅲ所示结构，m＝11，n＝10。
实施例6
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量500)0.12g(0.24mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 2g(5mmol)，溶于20mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG500-b-PLys-DNs20，具有式Ⅲ所示结构，m＝11，n＝20。
实施例7
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量500)0.1g(0.2mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG500-b-PLys-DNs50，具有式Ⅲ所示结构，m＝11，n＝50。
实施例8
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量500)0.05g(0.1mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG500-b-PLys-DNs100，具有式Ⅲ所示结构，m＝11，n＝100。
实施例9
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量2000)0.99g(0.5mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG2000-b-PLys-DNs5，具有式Ⅲ所示结构，m＝45，n＝5。
实施例10
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量2000)0.5g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG2000-b-PLys-DNs10，具有式Ⅲ所示结构，m＝45，n＝10。
实施例11
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量2000)0.5g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 2g(5mmol)，溶于20mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG2000-b-PLys-DNs20，具有式Ⅲ所示结构，m＝45，n＝20。
实施例12
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量2000)0.4g(0.2mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG2000-b-PLys-DNs50，具有式Ⅲ所示结构，m＝45，n＝50。
实施例13
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量2000)0.2g(0.1mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG2000-b-PLys-DNs100，具有式Ⅲ所示结构，m＝45，n＝100。
实施例14
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量5000)2.49g(0.5mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入25mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG5000-b-PLys-DNs5，具有式Ⅲ所示结构，m＝113，n＝5。
实施例15
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量5000)1.24g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入15mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG5000-b-PLys-DNs10，具有式Ⅲ所示结构，m＝113，n＝10。
实施例16
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量5000)1.24g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入15mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 2g(5mmol)，溶于20mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG5000-b-PLys-DNs20，具有式Ⅲ所示结构，m＝113，n＝20。
实施例17
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量5000)0.5g(0.1mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入10mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG5000-b-PLys-DNs100，具有式Ⅲ所示结构，m＝113，n＝100。
实施例18
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量20000)9.94g(0.5mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入70mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG20000-b-PLys-DNs5，具有式Ⅲ所示结构，m＝450，n＝5。
实施例19
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量20000)4.97g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入40mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 1g(2.5mmol)，溶于10mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG20000-b-PLys-DNs10，具有式Ⅲ所示结构，m＝450，n＝10。
实施例20
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量20000)4.97g(0.25mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入40mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 2g(5mmol)，溶于20mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG20000-b-PLys-DNs20，具有式Ⅲ所示结构，m＝450，n＝20。
实施例21
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量20000)3.98g(0.2mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入35mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG20000-b-PLys-DNs50，具有式Ⅲ所示结构，m＝450，n＝50。
实施例22
可释放SO2的聚氨基酸材料的制备：
称取末端氨基化的聚乙二醇单甲醚(数均分子量20000)1.99g(0.1mmol)，使用甲苯共沸除水后，加入20mL二甲基甲酰胺(DMF)溶解，得到溶液b1；再称取实施例2制备的具有式Ⅰ所示结构的NCA 4g(10mmol)，溶于40mL DMF，得到溶液b2；然后将所述溶液b2加入所述溶液b1中，25℃下搅拌反应72h后，透析，冻干，得到白色粉末产物mPEG20000-b-PLys-DNs100，具有式Ⅲ所示结构，m＝450，n＝100。
实施例23
聚合物胶束的制备：
称取上述实施例3制得的mPEG5000-b-PLys-DNs40 0.01g溶于1mL DMF中，得到纳米粒子溶液；将所述纳米粒子溶液滴加于10mL去离子水中，搅拌2h，将溶液转移至透析袋，用去离子水透析24h，定容，得到mPEG5000-PLys-DNs40的纳米胶束溶液。
利用动态光散射测量该mPEG5000-PLys-DNs40的纳米胶束的粒径，测量仪器为Wyatt DAWN EOS准弹性光散射仪，光源为垂直偏振的氦-氖激光器，散射角固定在90°，DLS测量结果如图5所示。图5为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40在水相中组装成的纳米粒子的动态光散射图。图5显示纳米粒子的平均直径是90.4nm，且分布较窄。
图6为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40在水相中组装成的纳米粒子的透射电子显微镜TEM图。图6显示胶束的形状为均匀分布的球形纳米粒子。
胶束对于GSH(谷胱甘肽)的响应性通过核磁共振氢谱来监测，图7为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子在水相中用过量GSH处理后的产物冻干后的核磁共振氢谱图。通过谱图芳香区的变化情况可以看出材料和GSH反应后，DNs离去。
进一步的，胶束进入细胞后释放出的SO2通过二氧化硫荧光探针来检测，将本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成不同浓度的纳米粒子经癌细胞共培养，结果表明，mPEG5000-PLys-DNs40纳米粒子可以内吞进入细胞并且对细胞内的GSH响应，释放出SO2并且被事先预处理细胞的探针检测到，所用仪器为激光共聚焦显微镜(Carl Zeiss,LSM 780)。
图8为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的不同浓度的纳米粒子在水相中加入GSH作用下，其释放的SO2被二氧化硫荧光探针检测到的荧光强度随着响应时间变化的曲线。图8显示纳米粒子在GSH的作用下，2h内匀速的释放出了60％的所含的SO2小分子。
将本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和癌细胞培养后，内吞入细胞释放出SO2并且升高了细胞内的ROS水平。图9为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和癌细胞培养后，内吞入细胞释放出SO2，并且升高的ROS被荧光探针检测到的激光共聚焦图。绿色荧光强度和ROS水平成正比，因而，图9的结果显示：和对照组相比，实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子进入细胞后，细胞的ROS水平得以显著的升高。
最终，本发明制得的可释放SO2的聚氨基酸的抗肿瘤活性通过细胞毒性实验来检测，如图10、11、12和13所示。图10为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和Hela人源宫颈癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验。实验结果表明，可释放SO2的聚合物纳米粒子能够将癌细胞存活率降低到41.39％。图11为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和MCF-7人源乳腺癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验。实验结果表明，癌细胞的存活率被降低到38.40％。图12为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和HepG2人源肝癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验。实验结果表明，癌细胞的存活率被降低到59.40％。图13为本发明实施例3的mPEG5000-PLys-DNs40组装成的纳米粒子和4T1癌细胞共培养48h后的细胞毒性实验。实验结果表明，癌细胞的存活率被降低到39.49％。
细胞毒性实验的结果表明：本发明制备的纳米粒子具有很好的抗肿瘤活性。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (8)

1.一种N-羧基环内酸酐，具有式Ⅰ所示结构：
Figure FDA0004190675290000011
2.权利要求1所述的N-羧基环内酸酐的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅱ所示结构的化合物在三光气的作用下进行闭环反应，得到具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐；
Figure FDA0004190675290000012
所述闭环反应的温度为15～65℃，时间为1～9h；
所述闭环反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
A)在第一溶剂中，将2,4-二硝基苯磺酰氯和叔丁氧羰基保护的赖氨酸进行反应；
所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
B)在第二溶剂中，再将所述反应后的产物与三氟乙酸反应脱去叔丁氧羰基，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
所述第二溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、水和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.一种可释放SO2的聚氨基酸材料，具有式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0004190675290000021
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
5.权利要求4所述的可释放SO2的聚氨基酸材料的制备方法，包括以下步骤：
在第四溶剂的条件下，将具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚进行开环聚合，得到具有式Ⅲ所述结构的可释放SO2的聚氨基酸材料；
所述开环聚合的温度为15～40℃，时间为5～100h；
所述第四溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
Figure FDA0004190675290000022
式Ⅲ中，10≤m≤400；5≤n≤100。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅰ所示结构的N-羧基环内酸酐与氨基聚乙二醇单甲醚的摩尔比为5～100：1。
7.一种纳米粒子，由权利要求4所述的可释放SO2的聚氨基酸材料或权利要求5～6任意一项所述的制备方法制得的可释放SO2的聚氨基酸材料在水相中自组装形成。
8.权利要求7所述的纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
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