CN113939532A

CN113939532A - 使用抗cd19抗体治疗自身免疫性疾病

Info

Publication number: CN113939532A
Application number: CN202080030819.6A
Authority: CN
Inventors: E·卡茨; J·德拉帕; K·麦基弗
Original assignee: MedImmune Ltd
Current assignee: MedImmune Ltd
Priority date: 2019-04-24
Filing date: 2020-04-23
Publication date: 2022-01-14
Also published as: WO2020219743A2; BR112021020924A2; SG11202111429UA; EP3959241A2; AU2020263418A1; KR20220004113A; WO2020219743A3; US20220204617A1; IL287385A; MX2021012870A; JP2022529743A; EP3959241A4; CA3136487A1

Abstract

本文披露了使用抗CD19抗体治疗自身免疫性疾病的方法。特别地，使用VIB551，即人化的、亲和力优化的、无岩藻糖基化的IgG1κ单克隆抗体，来治疗视神经脊髓炎谱系障碍。

Description

使用抗CD19抗体治疗自身免疫性疾病

背景技术

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一种严重的自身免疫性炎症性中枢神经系统疾病，患病率为0·5-4·4/100 000¹。NMOSD伴随视神经炎、横贯性脊髓炎¹以及更常见地间脑发作、脑干发作和大脑半球发作。从发作中不完全恢复是典型的，并且患者有因呼吸衰竭而死亡的风险²。

NMOSD曾经被认为是多发性硬化症的变体，现在被认为是一种独特的疾病²，其特征在于星形胶质细胞损伤、脱髓鞘和明显的神经元缺失；大多数损伤发生在急性发作期间³。在60％-80％的患者中检测到针对星形胶质细胞水通道的水通道蛋白4(AQP4)-免疫球蛋白G(IgG)⁴的高度特异性血清自身抗体，并且可能是致病性的^5-7。在存在补体反应或炎症性T细胞反应的情况下，AQP4-IgG导致疾病特异性中枢神经系统损伤⁵。多条证据表明NMOSD主要是由病理性自身抗体产生、促炎细胞因子分泌和B细胞抗原呈递导致的B细胞介导的障碍⁸。

目前没有经批准的NMOSD疗法，并且随机对照试验最近才启动。免疫抑制剂和B细胞耗减药物，包括利妥昔单抗⁹、硫唑嘌呤⁹、皮质类固醇⁹、和吗替麦考酚酯⁹，仅凭经验用于预防发作。

在NMOSD中，对于延迟或预防发作的有效、循证治疗的需求明显未得到满足¹²。

VIB551是一种人化、亲和力优化、无岩藻糖基化的IgG1κ单克隆抗体，其与B细胞表面抗原CD19结合。与识别和耗减一部分表达CD20的T淋巴细胞(除了B淋巴细胞)的抗CD20单克隆抗体相比¹³，抗CD19抗体排他地识别和耗减B细胞谱系的淋巴细胞。

现在在N-MOmentum临床试验中发现，VIB551是一种有效的B细胞耗减单一疗法，用以预防NMOSD复发和残疾。VIB551已显示在减少以下方面优于安慰剂：a)NMOSD发作的风险，b)残疾恶化的风险，c)MRI病灶活动和d)从24个国家的99个中心招募的具有全球代表性的NMOSD患者群体中与疾病相关的住院治疗。

发明简述

说明书提供了治疗NMOSD的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和治疗NMOSD的步骤。将该VIB551按300mg的剂量每6个月或26周静脉内施用。

该描述还提供了一种减少被确诊为NMOSD的患者中的主动磁共振成像(MRI)病灶的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和减少患者中的MRI病灶的步骤。将该VIB551按300mg的剂量每6个月或26周静脉内施用。

说明书进一步提供了一种减少需要治疗NMOSD的AQP4-IgG⁺患者中的AQP4-IgG滴度的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和减少患者中的AQP4-IgG滴度的步骤。将该VIB551按300mg的剂量每6个月或26周静脉内施用。

该描述提供了治疗被确诊为NMOSD的患者的另外的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和治疗NMOSD的步骤。按如下剂量施用VIB551：(i)耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月；和(ii)不增加患者感染的风险。

该描述进一步提供了一种减少被确诊为NMOSD的患者中的残疾的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和减少患者残疾的步骤。将该VIB551按300mg的剂量每6个月或26周静脉内施用。

说明书进一步提供了一种减少需要治疗NMOSD的患者中的NMOSD相关发作的方法。该方法包括向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551的步骤，和减少患者NMOSD相关发作的步骤。将该VIB551按300mg的剂量每6个月或26周静脉内施用

该描述还提供了一种监测被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD进展的方法。该方法包括确定患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量的步骤。如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则患者中的NMOSD被鉴定为进展性的。如果MRI病灶的第二数量不大于MRI病灶的第一数量，则患者中的NMOSD被鉴定为非进展性的。

本说明书还提供了一种鉴定适于治疗被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD的测试剂的方法。在用该测试剂治疗之前最多一个月，确定该患者中的MRI病灶的第一数量。在用该测试剂治疗之后介于三个月和二十四个月之间，确定该患者中的MRI病灶的第二数量。如果MRI病灶的第二数量同于或小于MRI病灶的第一数量，则该测试剂被鉴定为适于治疗NMOSD。如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则该测试剂被鉴定为不适于治疗NMOSD。

附图说明

图1.N-MOmentum临床试验的多重性调整策略流程图。

图2.N-MOmentum临床试验的研究设计流程图。(AC，裁定委员会；FU，随访；i.v.，静脉内；Max，最大值；min，最小值；NMO/NMOSD，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系障碍；OLP，开放标签期；RCP，随机对照期；Q26，每26(周)；SFP，安全性随访期)

图3.N-MOmentum的发作评估和裁定流程图(一般)。*MRI报告/扫描仅在标准需要时进行审查。

主要研究者可酌情决定随时启动救援疗法。(AC，裁定委员会；AE，不良事件；EDSS，扩展残疾状态量表；FSS，功能系统评分；MRI，磁共振成像；OLP，开放标签期；RCP，随机对照期)。

图4.与NMOSD眼症状相关的发作评估和裁定流程图。(AE，不良事件；MRI，磁共振成像；NMO/NMOSD，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系障碍；RAPD，相对性瞳孔传入缺陷；RCP，随机对照期)。

图5.与脊髓症状相关的NMO/NMOSD发作评估和裁定流程图。(AE，不良事件；EDSS，扩展残疾状态量表；FSS，功能系统评分；MRI，磁共振成像；NMO/NMOSD，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系障碍；RCP，随机对照期)。

图6.与脑/脑干症状相关的NMO/NMOSD发作评估和裁定流程图。(AE，不良事件；EDSS，扩展残疾状态量表；FSS，功能系统评分；MRI，磁共振成像；NMO/NMOSD，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系障碍；RCP，随机对照期。

图7.N-MOmentum临床试验CONSORT流程图。(*疗效终点在意向治疗群体中进行评估，该群体定义为随机分组且接受任何研究产品并根据其随机治疗组进行分析的参与者，无论参与者是否接受了计划之外的干预。

安全性终点在接受治疗的群体中进行评估，该群体定义为接受任何研究产品的参与者；但是，接受所有安慰剂剂量的随机分组到VIB551的参与者被纳入安慰剂组中。相反，接受至少一个剂量的VIB551的随机分组到安慰剂的参与者被包括在活性治疗组中。

其他包括各自需要使用违禁药物治疗、不符合条件的参与者的错误随机分组和由于随机分组(VIB551组)当天发生发作和患者决定(安慰剂组)而在给药之前撤出的病例。CONSORT，报告试验的综合标准；i.v.，静脉内；RCP，随机对照期)。

图8A和8B.主要终点：裁定NMOSD发作的时间。(A)总体意向治疗群体中裁定NMOSD发作的时间的Kaplan-Meier图。(B)AQP4-IgG血清阳性群体中裁定NMOSD发作的时间的Kaplan-Meier图。使用Cox比例危险回归分析发作，安慰剂作为参考组，并且将治疗和血清型作为解释因素。(AQP4-IgG，水通道蛋白-4-免疫球蛋白G；CI，置信区间；NMOSD，视神经脊髓炎谱系障碍)。

图9A和9B.VIB551和安慰剂在28周内对(A)AQP4-IgG血清阳性群体和(B)总体意向治疗群体中CD20+B细胞的影响。数据显示为平均值+标准偏差。从4周开始，治疗组之间的差异是显著的，p<0·0001。AQP4-IgG，水通道蛋白-4免疫球蛋白G；+ve，血清阳性。

图10.VIB551抗体的VH(SEQ ID NO:1)和VL(SEQ ID NO:2)氨基酸序列。

图11A和11B.随机对照期(意向治疗群体)中浆细胞特异性基因表达特征作为相对于基线的随时间的倍数变化的中位数。图11A在线性标度上绘制的经伊尼比珠单抗(inebilizumab)和经安慰剂治疗的受试者相对于基线的中位倍数变化。图11B在对数标度上绘制的经伊尼比珠单抗和经安慰剂治疗的受试者相对于基线的中位倍数变化。误差条代表每个治疗组的25％和75％百分位数。ITT＝意向治疗。

图12.随机对照期(意向治疗群体)中总免疫球蛋白水平相对于基线的中位百分比变化。Ig＝免疫球蛋白；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

图13.随机对照期(意向治疗群体)中IgA水平相对于基线的中位百分比变化。IgA＝免疫球蛋白A；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

图14.随机对照期(意向治疗群体)中IgE水平相对于基线的中位百分比变化。IgE＝免疫球蛋白E；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

图15.随机对照期(意向治疗群体)中IgG水平相对于基线的中位百分比变化。IgG＝免疫球蛋白G；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

图16.随机对照期(意向治疗群体)中IgM水平相对于基线的中位百分比变化。IgM＝免疫球蛋白M；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

图17.开放标签期(开放标签群体)中IgG水平相对于基线的中位百分比变化。IgG＝免疫球蛋白G；Ineb＝伊尼比珠单抗/VIB551；PBO＝安慰剂。

发明的详细说明

本文描述了VIB551(还称为MEDI551或伊尼比珠单抗)及其在如下方法中的有用性：用于治疗NMOSD的方法；用于减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法；减少需要治疗NMOSD的AQP4-IgG⁺患者中的AQP4-IgG滴度的方法；减少被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD相关残疾的方法；以及减少需要治疗NMOSD的患者中的NMOSD相关发作的方法。

如果将VIB551用于治疗NMOSD，它可以通过减少患者中的库尔茨克(Kurtzke)扩展残疾严重度量表(EDSS)的恶化，或通过减少患者中的活动性磁共振成像(MRI)病灶的数量，或通过减少患者中的改良兰金(Rankin)评分的恶化，或通过减少NMOSD相关住院治疗的频率，或通过减少患者中的NMOSD相关发作的风险，或通过减少视神经炎，或通过减少患者中的NMOSD相关发作的严重程度，或通过降低患者的疼痛，或通过减少患者中的NMOSD相关损伤，或通过减少患者中的NMOSD相关发作，来治疗NMOSD。

如果VIB551通过减少患者中的EDSS评分的恶化来治疗患者中的NMOSD，并且患者中的基线EDSS评分为0，则患者中的EDSS评分可能恶化小于2分，或者恶化小于1分，或者恶化小于.5分。对于基线评分为0的患者而言，这种EDSS评分恶化的减少可能是在至少6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段内。如果VIB551通过减少患者中的EDSS评分的恶化来治疗患者中的NMOSD，并且患者中的基线评分为1至5，则患者中的EDSS评分可能恶化小于1分，或者恶化小于.5分。对于基线EDSS评分为1至5的患者而言，这种恶化的减少可能是在超过6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段内恶化的减少。如果VIB551通过减少患者中的EDSS评分的恶化来治疗患者中的NMOSD，并且患者中的基线EDSS评分为5.5或更多，则患者中的EDSS评分可能恶化小于0.5分，或者恶化小于.25分。对于基线评分为5.5或更多的患者而言，这种恶化的减少可能是在超过6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段内EDSS评分恶化的减少。

如果VIB551通过减少活动性MRI病灶的数量来治疗患者中的NMOSD，则治疗可能是减少正扩大的T2 MRI病灶的数量，或者可能是减少新MRI病灶的数量，或者可能是减少正扩大的MRI T2病灶的数量和新MRI病灶的数量两者。病灶的减少可以是脑病灶的减少、脑干病灶的减少、脊髓病灶的减少、视神经病灶的减少或者脑、脑干、脊髓和视神经中的任何两个或更多个的组合的病灶的减少。新MRI病灶可能是临床上无症状的。

如果VIB551通过减少患者中的改良兰金评分的恶化来治疗患者中的NMOSD，则恶化的减少可能是使得在至少6个月、或至少9个月、或至少1年、或至少2年、或至少3年、或至少4年、或至少5年、或至少7.5年、或至少10年的时间段内，患者中的改良兰金评分的恶化小于2分或小于1分。

如果VIB551通过减少NMOSD相关发作的风险来治疗患者中的NMOSD，则患者中的发作风险可能减少介于60％和85％之间，或者可能减少介于65％和75％之间，或者可能减少介于70％和80％之间。患者中的发作风险可能减少至少70％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％或至少80％。患者中的发作风险可能减少70％、75％、76％、77％、78％、79％或80％。

如果VIB551通过减少NMOSD相关发作的风险来治疗患者中的NMOSD，则由于减少了NMOSD相关发作的风险，被治疗的患者无NMOSD相关发作的概率在VIB551治疗之后至少6个月内可能大于70％，或在VIB551治疗之后至少12个月内大于70％，或在VIB551治疗之后至少18个月内大于70％。由于减少了NMOSD相关发作的风险，被治疗的患者无NMOSD相关发作的概率在VIB551治疗之后至少6个月内可能大于75％，或在VIB551治疗之后至少12个月内大于75％，或在VIB551治疗之后至少18个月内大于75％。此外，由于减少了NMOSD相关发作的风险，被治疗的患者没有NMOSD相关发作的概率在VIB551治疗之后至少6个月内可能大于80％，或在VIB551治疗之后至少12个月内大于80％，或在VIB551治疗之后至少18个月内大于80％。另外，由于减少了NMOSD相关发作的风险，被治疗的患者没有NMOSD相关发作的概率在VIB551治疗之后至少6个月内可能大于85％，或在VIB551治疗之后至少12个月内大于85％，或在VIB551治疗之后至少18个月内大于85％。

此外，如果VIB551通过减少NMOSD相关发作的风险来治疗患者中的NMOSD，则由于减少了风险，被治疗的患者中的NMOSD相关发作的年化风险可能减少到介于0.18和0.08之间，或者可能减少到介于0.15和0.08之间，或者可能减少到0.14、或0.13、或0.12、或0.11、或0.10、或0.09、或0.08、或0.07。如果接受NMOSD治疗的患者是AQP4-IgG血清阳性，则患者中的NMOSD相关发作的年化风险可能减少到介于0.15和0.11之间，或减少到介于0.14和0.12之间，或者可能减少到0.14、0.13、0.12或0.11。如果接受NMOSD治疗的患者是AQP4-IgG血清阴性，则患者中的NMOSD相关发作的年化风险可能减少到介于0.09和0.07之间，或者可能减少到0.09、0.08或0.07。

可以在治疗NMOSD患者时减少其风险的NMOSD相关发作可以是特征在于出现新NMOSD症状或现有NMOSD症状恶化的发作。新症状或现有症状可能是眼症状。如果新症状或现有症状是眼症状，则可能是眼痛、新的视神经病灶、正扩大的视神经病灶、视物模糊、视觉丧失或低对比度Landolt C Broken环视力表(Landolt C Broken Rings Chart)下降5个或更多个字符。新症状或现有症状可能是脊髓症状。如果新症状或现有症状是脊髓症状，则可能是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、新的脊髓病灶或正扩大的脊髓病灶。新症状或现有症状可能是脑或脑干症状。如果新症状或现有症状是脑或脑干症状，则可能是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、新的脑或脑干病灶，或正扩大的脑或脑干病灶。新症状或正恶化的症状可能是眼症状、脊髓症状或脑/脑干症状中任两个或更多个的组合。它可能是这些症状中的任何两个、三个或四个的组合。

如果VIB551通过减少视神经炎来治疗患者中的NMOSD，则患者可经历眼痛减少、视觉丧失减少、视野丧失减少、色觉丧失减少或者随着眼睛运动的光闪耀或光闪烁感减少。视神经炎的减少可导致视觉改善和/或眼痛缓解。

如果VIB551通过减少患者中的NMOSD相关发作的严重程度来治疗患者中的NMOSD，则患者遭受的任何NMOSD相关发作的严重程度可能被分级为轻度或中度，而不是分级为严重。轻度发作可以是短暂的发作，可以是仅需要最少治疗或治疗干预的发作，和/或可能不干扰日常生活的惯常活动的发作。中度发作可以是可通过特定的另外的治疗干预缓解的发作。任何中度发作都可能干扰日常生活的惯常活动和/或引起不适，但不会对患者造成重大或永久性的伤害风险。患者中的NMOSD相关发作的严重程度的减轻可能是患者遭受的被分级为重度的发作的减少。这种重度发作可能是需要强化治疗干预、中断日常生活的惯常活动或显著影响患者临床状态的发作。这样的重度发作可能需要住院治疗。

如果VIB551通过降低患者的疼痛来治疗患者中的NMOSD，则该降低可能取决于患者眼、腿、手臂、上背部和/或下背部疼痛的降低。疼痛的降低可能发生在这些区域中的任一个、任两个、任三个、任四个或所有五个区域。疼痛的降低可以通过疼痛数字等级量表(PRS)来测量。可以相对于基线PRS水平在1到10的范围内监测疼痛的降低。疼痛的降低可以是量表上至少1、量表上至少2、量表上至少3、量表上至少4或量表上至少5的疼痛的降低。疼痛的降低可以是量表上介于1-5之间的疼痛的降低，或量表上1-3之间的疼痛的降低，或量表上介于1-2之间的疼痛的降低。

如果VIB551通过减少NMOSD相关损伤来治疗患者中的NMOSD，则NMOSD相关损伤可能是患者中临床上无症状的新MRI病灶的发生。如果NMOSD相关损伤是发生临床上无症状的新MRI病灶，则它可能在未经历NMOSD相关发作的症状的患者或经历NMOSD相关发作的症状的患者中发生。

如果临床上无症状的新MRI病灶在未经历NMOSD相关发作的症状的患者中发生，VIB551可以减少临床上无症状的新MRI病灶在任一个或多个域中的发生或在其中发生的可能性，例如，患者的脑/脑干、视神经或脊髓。减少临床上无症状的新MRI病灶的发生或发生可能性可以是预防临床上无症状的新MRI病灶的发生。未经历NMOSD相关发作的症状且其NMOSD相关损害被VIB551减少的患者可以是至少3个月、至少6个月，至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月或至少24个月未经历NMOSD相关发作的症状的患者。在使用VIB551治疗患者期间，向未经历NMOSD相关发作的症状的患者施用VIB551可以减少临床上无症状的新MRI病灶的发生或发生可能性。向未经历NMOSD相关发作的症状的患者施用VIB551可能导致在施用第一剂VIB551后1个月内、2个月内或3个月内开始的新MRI病灶的发生或发生可能性的减少，并可能在施用第一VIB551剂量之后持续至少6个月、至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月、至少54个月或至少60个月。

如果临床上无症状的新MRI病灶在经历了NMOSD相关发作的症状的患者中发生，则VIB551可以减少患者经历了NMOSD相关发作的症状的域以外的域中的临床上无症状的新MRI病灶的发生或发生可能性。例如，如果患者在脊髓中经历NMOSD相关发作的症状，VIB551可以减少视神经或脑/脑干或两者中新MRI病灶的发生或发生可能性。如果VIB551减少与NMOSD相关发作关联的临床上无症状的新MRI病灶的发生或减少其发生可能性，则它可以完全减少，即预防患者中临床上无症状的新MRI病灶的发生。此外，VIB551不仅可以减少经历NMOSD相关发作的症状的患者中临床上无症状的新MRI病灶或减少其可能性，还可以减少患者经历NMOSD相关发作的症状的域中的新MRI病灶的发生或减少其发生可能性。

VIB551还可用于减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法中。如果VIB551用于减少患者中的活动性MRI病灶的方法中，则VIB551可以减少患者中的新症状和正扩大的病灶的累积总数。如果VIB551用于减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法中，则VIB551可以减少患者中的新的钆[Gd]增强病灶、新的T2病灶和正扩大的T2病灶的累积总数。如果VIB551用于减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法中，则VIB551可以减少患者中的新T2病灶的数量和患者中正扩大的T2病灶的数量。如果VIB551用于减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法中，则VIB551可以减少患者中的新T2病灶的数量或患者中正扩大的T2病灶的数量。减少的患者中的活动性MRI病灶可能是脑/脑干、脊髓和视神经的累积病灶，或可能是脑/脑干、脊髓或视神经中的一者或两者中的病灶。减少的患者中的活动性MRI病灶可能是临床上有症状的或临床上无症状的MRI病灶。如果这些MRI病灶在临床上无症状，则它们可能是发生在未经历NMOSD相关发作的症状的患者中的新MRI病灶。如果这些MRI病灶在临床上无症状，则它们可能是患者中发生的与NMOSD相关发作关联的新MRI病灶，但并不在与患者经历NMOSD相关发作的症状的域相同的域中。

该VIB551还可以用于在需要治疗NMOSD的AQP4-IgG⁺患者中减少AQP4-IgG滴度的方法中。如果VIB551用于减少需要治疗NMOSD的AQP4-IgG⁺患者中的AQP4-IgG滴度的方法中，则VIB551可以将AQP4-IgG滴度减少75％至100％、或75％至90％、或75％至85％、或80％至100％、或85％至100％、或90％至95％、或75％、80％、85％、90％、95％或100％。VIB551可以减少在施用VIB551剂量之后至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月的持续时间段内的AQP4-IgG滴度。

VIB551还可用于减少被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD相关残疾的方法中。减少患者中的NMOSD相关残疾可以是减少患者中的NMOSD相关残疾的恶化，或者可以是减轻患者中的NMOSD相关残疾。NMOSD相关残疾可能是神经系统残疾或神经系统残疾的表现。NMOSD相关残疾的特征可以是眼痛、色觉丧失、视觉整体丧失、视物模糊、复视、全身无力或瘫痪、手臂或腿部无力或瘫痪、神经根痛、未受控制的呃逆、未受控制的恶心或呕吐、膀胱或肠道失控、瘫痪和/或疲劳中的一者或多者。

NMOSD相关残疾的减少可以使用EDSS来确定，或者可以使用改良兰金量表(mRS)来确定，或者可以使用EDSS和mRS来确定。在施用VIB551剂量或施用第一VIB551剂量的6至12个月内、6至8个月内或6至7个月内，可以检测到NMOSD相关残疾的减少。

如果使用EDSS确定NMOSD相关残疾的减少，则NMOSD相关残疾的减少可以是患者中EDSS评分恶化的减少或患者中EDSS评分的下降。

如果NMOSD相关残疾的减少是患者中EDSS评分恶化的减少，并且患者中基线EDSS评分为0，则恶化的减少可能是这样的，如果患者中的EDSS评分恶化，则它在一个时间段内恶化至评分为.5，或评分不超过1，或评分不超过1.5，或评分不超过2。基线评分为0分的患者恶化到评分为.5、不超过1、不超过1.5或不超过2的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。如果NMOSD相关残疾的减少是患者中EDSS评分恶化的减少，并且患者中基线EDSS评分为1至5，则恶化的减少可以是在一个时间段内患者中EDSS评分恶化.5或不超过1分。基线评分为1至5的患者恶化.5分或不超过1分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。如果NMOSD相关残疾的减少是患者中EDSS评分恶化的减少，并且患者中基线EDSS评分为5.5或更多，则恶化的减少可以是患者中EDSS评分恶化不超过.5分。基线评分为5.5的患者恶化不超过.5分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。患者中的基线EDSS评分可在施用第一个VIB551剂量的大约1个月、2周、1周、3天、2天或1天内确定。患者中的基线EDSS评分可与施用第一个VIB551剂量同时确定，或者可以在施用第一个VIB551剂量的1天内、2天内、3天内、1周内、2周内或1个月内确定。

如果减少NMOSD相关残疾是使患者中的EDSS评分下降，则患者中的EDSS评分可降低至少.5分、或至少1分、或至少1.5分、或至少2分。患者中的EDSS评分下降或降低至少.5、至少1、至少1.5或至少2分可以在大约2周、大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、大约6个月、大约9个月、大约12个月或大约18个月的时间段内发生。患者EDSS评分下降或患者EDSS评分降低的时间段可以在施用第一个VIB551剂量的1个月、2周、1周、3天、2天或1天内开始；或者它可以与施用第一个VIB551剂量同时；或者它可以在施用第一个VIB551剂量的1天、2天、3天、1周、2周或1个月内开始。患者EDSS评分下降或降低的时间段可以在NMOSD发作时开始，或者可以在NMOSD发作的时间起1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内开始。

如果使用mRS确定NMOSD相关残疾的减少，则NMOSD相关残疾的减少可以是患者中mRS评分恶化的减少或患者中mRS评分的下降。

如果NMOSD相关残疾的减少是患者中mRS评分恶化的减少，则mRS评分恶化的减少可以是患者中基线mRS评分在一个时间段内恶化不超过.5分、或不超过1分、或不超过1.5分、或不超过2分。患者基线mRS评分恶化不超过.5分、不超过1分、不超过1.5分或不超过2分的时间段可以是至少6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年、4年、5年、7.5年或10年的时间段。从确定恶化减少起的患者基线mRS评分可以是在施用第一个VIB551剂量之前大约1个月、大约2周、大约1周、大约3天、大约2天或大约1天时的患者mRS评分。患者基线mRS评分可以是在施用第一个VIB551剂量时的患者mRS评分，或可以是在施用第一个VIB551剂量后1天内、2天内、3天内、1周内、2周内或1个月内的患者mRS评分。

如果减少NMOSD相关残疾是使患者中的mRS评分下降，则患者中的mRS评分可能下降或降低至少.5分、或至少1分、或至少1.5分、或至少2分。患者mRS评分下降或降低至少.5、至少1、至少1.5或至少2分可以是发生在大约2周、大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、大约6个月、大约9个月、大约12个月或大约18个月的时间段内的下降或降低。患者mRS评分下降的时间段可以在施用第一个VIB551剂量的1个月、2周、1周、3天、2天或1天内开始；或者它可以与施用第一个VIB551剂量同时；或者它可以在施用第一个VIB551剂量的1天、2天、3天、1周、2周或1个月内发生。患者mRS评分下降的时间段可以在NMOSD发作时开始，或者可以在NMOSD发作的时间起1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内开始。

还可以将该VIB551用于在需要治疗NMOSD的患者中减少NMOSD相关发作的方法。患者中的NMOSD相关发作的减少可以是患者在第一时间段内遭受的NMOSD相关发作的数量相对于第二时间段的减少。第一个时间段可以在施用第一个VIB551剂量之后发生，并且第二个时间段可以在施用第一个VIB551剂量之前发生。第一个时间段可以在施用第一个VIB551剂量之后立即开始，并且第二个时间段可以在紧临施用第一个VIB551剂量之前结束。该第一时间段和该第二时间段的长度可以相等。例如，第一和第二时间段可以都是至少6个月、或6个月、或至少12个月、或12个月、或至少18个月、或18个月、或至少24个月、或24个月、或至少30个月、或30个月、或至少36个月、或36个月、或至少42个月、或42个月、或至少48个月、或48个月、或至少54个月、或54个月、或至少60个月、或60个月。

患者在第一时间段遭受的NMOSD相关发作的次数相对于第二时间段的减少可以使得患者在第一时间段遭受相对于第二时间段至少少1次发作、或少1次发作、或至少少2次发作、或少2次发作、或至少少3次发作、或少3次发作、或至少少4次发作、或少4次发作、或至少少5次发作、或少5次发作。患者在第一和/或第二时间段遭受的NMOSD相关发作可能是作为视神经炎发作、脊髓炎发作或脑干发作的NMOSD相关发作。如果患者在第一时间段遭受NMOSD相关发作，则该NMOSD相关发作可能与患者在第二个时间段内遭受的NMOSD相关发作在同一域，或可能不在同一域，例如视神经、脊髓或脑/脑干。

患者遭受的在需要治疗NMOSD的患者中次数可能减少的NMOSD相关发作的特征可以在于出现新NMOSD症状或现有NMOSD症状的恶化，或出现可能有症状或可能无症状的新MRI病灶的NMOSD相关发作。

如果NMOSD相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是眼症状。如果新症状或正恶化的症状是眼症状，则可能是眼痛、新的视神经病灶、正扩大的视神经病灶、视物模糊、视觉丧失或低对比度Landolt C Broken环视力表下降5个或更多个字符。特征在于新的眼症状或现有眼症状恶化的NMOSD相关发作可能进一步/可替代地满足以下标准中的任一项或多项：自最近的临床访视以来高对比度Landolt CBroken环视力表下降>15个字符(如在先前受影响的眼睛中测量的)且没有其他眼科解释；自最近的临床访视以来CF至NLP减少≥2步

(如在先前受影响的眼睛中测量的)且没有其他眼科解释；自最近的临床访视以来低对比度Landolt Broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且受影响的眼中出现新的RAPD；自最近的临床访视以来低对比度Landolt Broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且对侧眼中出现先前记录的RAPD丧失；自最近的临床访视以来高对比度Landolt C Broken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且受影响的眼中出现新的RAPD；自最近的临床访视以来高对比度Landolt C Broken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且受影响的眼中出现新的RAPD；自最近的临床访视以来CF至NLP减少≥1步§(如在先前受影响的眼中测量的)且受影响的眼睛中出现新的RAPD；自最近的临床访视以来CF至NLP减少≥1步§(如在先前受影响的眼中测量的)且对侧眼中出现先前记录的RAPD丧失；自最近的临床访视以来低对比度Landolt C Broken环视力表减少≥7个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且相应视神经中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶；自最近的临床访视以来高对比度Landolt C Broken环视力表减少≥5个字符(如在单独的任一只眼(单眼)中测量的)且相应视神经中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶；自最近的临床访视以来CF至NLP减少≥1步§(如在先前受影响的眼中测量的)且相应视神经中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶。

如果NMOSD相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是脊髓症状。如果新症状或正恶化的症状是脊髓症状，则可能是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、新的脊髓病灶或正扩大的脊髓病灶。特征在于新的脊髓症状或现有脊髓症状恶化的NMOSD相关发作可能进一步/可替代地满足以下标准中的任一项或多项：与最近的临床访视相比，至少一项相关(锥体、膀胱/肠、感觉)FSS恶化≥2分；与最近的临床访视相比，EDSS评分恶化≥1分(如果先前的EDSS评分≥5·5)；与最近的临床访视评分(最近的临床访视评分≥1)相比，至少两项相关(锥体、膀胱/肠、感觉)FSS恶化≥1分，且脊髓中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶；与最近的临床访视(如果先前的EDSS评分≥5·5)相比，EDSS评分恶化≥0·5分，并且脊髓中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶。

如果NMOSD相关发作是特征在于新症状或现有症状恶化的发作，则新症状或正恶化的症状可能是脑或脑干症状。如果新症状或现有症状是脑或脑干症状，则可能是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、新的脑或脑干病灶，或正扩大的脑或脑干病灶。特征在于新的脑/脑干症状或现有脑/脑干症状恶化的NMOSD相关发作可能进一步/可替代地满足以下标准中的任一项或多项：孤立的(最近的临床访视时不存在)顽固性恶心、呕吐和/或呃逆持续>48小时，且脑干中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶；与最近的临床访视相比，至少一项相关(脑干、小脑)FSS恶化≥2分，并且脑干中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶；与上次访视相比，至少一项相关(脑、感觉、锥体)FSS恶化≥2分(最近的临床访视时评分≥3)，并且与临床表现一致，大脑中出现新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶。

NMOSD相关发作可以是特征在于眼、脊髓或脑/脑干中的任一者、两者或更多者中的新症状和/或正恶化的症状的任何组合的发作。NMOSD相关发作可以是特征在于两种、三种或四种症状的任何组合或针对眼、脊髓或脑/脑干中的任一者或多者鉴定的其他标准的发作。

此外，NMOSD相关发作可以是特征在于患者中出现新MRI病灶的发作。新MRI病灶可能但不一定有症状。

在如下方法中施用的VIB551可能间隔大约每6个月并且可以静脉内施用：治疗NMOSD的方法；减少NMOSD患者中的活动性MRI病灶的方法；减少AQP4-IgG⁺NMOSD患者中的AQP4-IgG滴度的方法；减少被确诊为NMOSD的患者中的残疾的方法；以及减少需要治疗NMOSD的患者中的NMOSD相关发作的方法。大约每6个月可以是每6个月、每180天、每170至190天、每175至185天、每175至190天或每170至185天施用。大约每6个月可以是每26周、每25周、每27周、每25至27周、每25至26周或每26至27周施用。在该方法中在每大约6个月施用VIB551之前，可以向NMOSD患者施用初始VIB551剂量。初始VIB551剂量可在大约每6个月VIB551给药之前大约2周施用。在每大约6个月VIB551给药之前大约2周施用初始VIB551剂量可以是在大约6个月VIB551给药之前12天、13天、14天、15天或16天施用初始VIB551剂量。初始VIB551剂量可以与口服皮质类固醇共同施用或可以不与其共同施用。

在如下方法中施用的VIB551剂量可以是大约300mg的剂量：治疗NMOSD的方法；减少NMOSD患者中的活动性MRI病灶的方法；减少AQP4-IgG⁺NMOSD患者中的AQP4-IgG滴度的方法；以及减少被确诊为NMOSD的患者中的残疾的方法。该大约300mg可以是250mg至350mg的剂量、可以是275至325mg的剂量、可以是290至310mg的剂量、可以是205至305mg的剂量、或可以是300mg的剂量。

在如下方法中施用的VIB551可具有如图10所示的VH氨基酸序列和VL氨基酸序列：治疗NMOSD的方法；减少NMOSD患者中的活动性MRI病灶的方法；减少AQP4-IgG⁺NMOSD患者中的AQP4-IgG滴度的方法；以及减少被确诊为NMOSD的患者中的残疾的方法。在这些方法中施用的VIB551可以具有如图10所示的VH氨基酸序列和VL氨基酸序列，但除了不改变VIB551氨基酸序列的功能的一个或多个氨基酸残基变化。氨基酸变化的数量可以是1个氨基酸残基变化、2个氨基酸残基变化、3个氨基酸残基变化、4个氨基酸残基变化或5个氨基酸残基变化。这些方法中施用的VIB551可具有如图10所示的VH和VL序列的CDR氨基酸序列，但可在图10所示的VH和VL序列的构架区中具有一个或多个改变。

在治疗NMOSD的方法；减少NMOSD患者中的活动性MRI病灶的方法；减少AQP4-IgG⁺NMOSD患者中的AQP4-IgG滴度的方法；以及减少被确诊为NMOSD的患者中的残疾的方法中施用的VIB551可以包装在10-mL小瓶中，该小瓶装满标称10-mL的浓度为10mg/mL的VIB551溶液，其含有20mM组氨酸/组氨酸盐酸盐、70mM NaCl、106mM(4％[w/v])脱水海藻糖和0.01％(w/v)聚山梨醇酯80(pH6.0)。

在治疗NMOSD的方法、减少NMOSD患者中的活动性MRI病灶的方法和减少被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD相关残疾的方法中施用VIB551的NMOSD患者可以是或可以不是AQP4-IgG血清阳性的。在施用VIB551之前，可以对NMOSD患者进行AQP4-IgG筛选。

还可以将VIB551用于对需要治疗NMOSD的患者进行治疗的方法，其中按如下剂量施用该VIB551：(i)耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月；和(ii)不增加患者感染的风险。至少六个月内耗减至少90％循环CD20+B细胞的剂量也可以耗减外周血CD20^-浆母细胞和浆细胞。耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月的剂量还可以减少需要治疗NMOSD的患者中的浆细胞基因特征，或可以消除需要治疗NMOSD的患者中的浆细胞基因特征。耗减至少90％循环CD20+B细胞的剂量可以在超过六个月内耗减循环CD20+B细胞。它可以在至少9个月或至少1年内耗减至少90％的循环CD20+B细胞。

在治疗方法中在至少六个月内耗减至少90％的循环CD20+B细胞的VIB551剂量也不增加NMOSD患者感染的风险。相对于施用VIB551之前的感染风险，NMOSD患者的感染风险可不增加。与未用VIB551治疗的NMOSD患者相比，NMOSD患者的感染风险可不增加。感染风险可能是如下的感染风险或导致如下的风险：典型肺炎、β溶血性链球菌感染、支气管炎、结膜炎、病毒性结膜炎、真菌性皮肤感染、病毒性胃肠炎、胃肠道感染、牙龈炎、膀胱炎、带状疱疹、流感、喉炎、病毒性脑膜炎、肌肉脓肿、口腔疱疹、外耳炎、牙周炎、肺炎、鼻炎、视网膜炎、肾盂膀胱炎、鼻窦炎、尿路感染、股癣、脓毒性休克或上呼吸道感染。

可以在对需要治疗NMOSD的患者进行治疗的方法中使用的VIB551的剂量可以是大约300mg的剂量，其中该VIB551耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月，并且不增加患者感染的风险。该大约300mg可以是250mg至350mg的剂量、可以是275至325mg的剂量、可以是290至310mg的剂量、可以是205至305mg的剂量、或可以是300mg的剂量。

可以在对需要治疗NMOSD的患者进行治疗的方法中使用的VIB551的剂量可以是按大约每6个月、或每7个月、或每8个月、或每9个月、或每10个月、或每11个月、或一年一次的间隔静脉内施用的剂量，其中该VIB551耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月，并且不增加患者感染的风险。

除了本说明书提供VIB551及其在与治疗被确诊为NMOSD的患者相关的方法中的有用性之外，例如通过治疗NMOSD或减少活动性MRI病灶或减少AP4-IgG滴度或减少患者中的NMOSD相关残疾，本说明书还提供了监测NMOSD进展的方法和鉴定适于治疗患者中的NMOSD的测试剂的方法。

在监测NMOSD进展的方法中，在被确诊为NMOSD的患者中监测NMOSD。对NMOSD进展的监测可以通过确定患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量来执行。患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量可以按介于6和24个月之间、或介于6和18个月之间、或介于6和12个月之间、或介于12和24个月之间、或介于18和24个月之间的时间间隔确定。患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量可以按大约6个月、大约9个月、大约12个月、大约15个月、大约18个月、大约24个月、大约30个月或大约36个月的时间间隔确定。第一和第二MRI病灶可以包括临床上无症状的MRI病灶。

MRI病灶的第一数量可以在或可以不在第一剂量治疗之前确定。如果在第一剂量的治疗之前确定MRI病灶的第一数量，则可以在第一剂量的治疗之前大约1个月、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或一天确定MRI病灶的第一数量。然后可以在第一剂量的治疗之后介于6和24个月之间、或介于6和18个月之间、或介于6和12个月之间、或介于12和24个月之间或介于18和24个月之间确定MRI病灶的第二数量。可以在第一剂量的治疗之后的6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月、30个月或36个月确定MRI病灶的第二数量。

在已经确定了MRI病灶的第一数量和第二数量的情况下，如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则患者可被鉴定为进展性的。可替代地，如果MRI病灶的第二数量不大于MRI病灶的第一数量，则患者可被鉴定为非进展性的。

如果在第一剂量的治疗之前确定了MRI病灶的第一数量，并且MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则可以进一步将患者鉴定为对治疗的无反应者。可替代地，如果在第一剂量的治疗之前确定了MRI病灶的第一数量，并且MRI病灶的第二数量不大于MRI病灶的第一数量，则可以将患者鉴定为对治疗的反应者。

监测NMOSD进展的患者可能经历或可能不经历NMOSD发作的临床症状，即，在介于确定MRI病灶的第一数量和第二数量之间的整个时间间隔中可能在临床上无症状。如果患者在整个时间间隔中是临床上无症状的，并且MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则可以在不存在发作的临床症状的情况下将患者鉴定为进展性的。此外，即使患者在临床上无症状，如果患者中的MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则可以将患者鉴定为曾有NMSOD发作。例如，如果确定患者具有比第一MRI病灶多1个或更多、2个或更多、3个或更多、4个或更多的第二MRI病灶，或确定患者具有比第一MRI病灶多5个或更多的第二MRI病灶，则可以将患者鉴定为进展性的和/或者曾有至少一次NMOSD发作。

如果患者被鉴定为进展性的和/或被鉴定为曾有至少一次NMOSD发作，即具有的第二MRI病灶多于第一MRI病灶，则可以治疗患者。如果对患者进行治疗，则可以向患者施用治疗剂。治疗剂可以是例如类固醇、依库珠单抗、沙妥珠单抗(satralizumab)或VIB551。如果治疗剂是VIB551，则可以将VIB551按300mg的剂量每6个月向患者静脉内施用，或根据本文所述的任何其他VIB551剂量/剂量时间表施用。如果患者被鉴定为进展性的和/或被鉴定为曾有至少一次NMOSD发作，并且患者被进一步鉴定为对治疗的无反应者，则患者可以中止治疗并可以施用初始剂量的第二治疗或可以与第一治疗组合施用初始剂量的第二治疗。

在鉴定测试剂适于治疗被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD的方法中，确定患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量。在用测试剂治疗患者之前确定MRI病灶的第一数量。可以在用测试剂治疗患者之前至多1个月确定MRI病灶的第一数量。可以在用测试剂治疗患者之前至多3周、至多2周、至多1周、至多6天、至多5天、至多4天、至多3天、至多2天或至多1天确定MRI病灶的第一数量。在用测试剂治疗之后，确定MRI病灶的第二数量。可以在用测试剂治疗之后介于3个月和24个月之间确定患者中的MRI病灶的第二数量。可以在用测试剂治疗之后介于6个月和24个月之间、或介于9个月和24个月之间、或介于12个月和24个月之间、或介于15个月和24个月之间、或介于18个月和24个月之间、或介于21个月和24个月之间、或介于3个月和21个月之间、或介于3个月和18个月之间、或介于3个月和15个月之间、或介于3个月和12个月之间、或介于3个月和9个月之间、或介于3个月和6个月之间确定患者中的MRI病灶的第二数量。可以在用测试剂治疗之后的3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月确定患者中的MRI病灶的第二数量。

如果MRI病灶的第二数量同于或小于MRI病灶的第一数量，则测试剂可被鉴定为适于治疗NMOSD。如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则测试剂可不被鉴定为适于治疗NMOSD。第一和/或第二MRI病灶可以包括临床上无症状的MRI病灶。

本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文描述的具体实施例的许多等效形式。此类等效物旨在为所附权利要求所涵盖。

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本说明书，其程度就像明确且单独地指出每一份单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文一样。

实例

实例1-临床试验设计要素的基本原理

概述.NMOSD临床试验N-MOmentum被设计为一项随机、安慰剂对照、双盲、197天、2/3期研究(具有开放标签延长期)，以在从24个国家的99个地点招募的NMOSD患者中评估VIB551(也称为VIB551或MedI551，一种抗CD19 B细胞耗减抗体)。使用交互式语音应答系统/交互式网络应答系统，将参与者随机分组为在第1天和第15天分别静脉内施用VIB551300mg或安慰剂(3:1)。在意向治疗群体中评估疗效终点，在接受治疗群体中评估安全性终点。主要终点是首次裁定发作的时间；次要终点包括残疾恶化、磁共振成像(MRI)病灶活动和住院治疗。

组选择。选择安慰剂比较物治疗组是因为目前没有经批准的药物用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍。使用安慰剂组可以对VIB551进行清晰而稳健的评估，避免其他治疗的混杂效应，提供最高的灵敏度和稳健性来检测疗效，并有助于提供本研究的具有临床意义的结果。

随机分组。本研究中使用的3:1随机分组比例是用以为VIB551建立丰富的安全性数据库的有效且高效的方法，同时将安慰剂组中所需事件或患者的数量保持在最低可接受水平。该随机分组比率也在一定程度上解决了关于将患者招募到安慰剂组中的研究人员和患者伦理问题。除了限制接受安慰剂的患者数量外，该研究还旨在将安慰剂暴露的实际持续时间限制为最多197天或发作开始的时间(以较早发生者为准)，之后所有患者都可以选择进入开放标签期并接受VIB551。

在随机分组之前，根据AQP4-IgG血清状况(在筛选时确定)和地区(日本与非日本)对患者进行分层。在每一层内，使用交互式语音应答系统/交互式网络应答系统(IVRS/IWRS)以3:1的比例将患者随机分组，进行治疗组置换区块随机方案，并分配盲法研究产品试剂盒编号。当研究者通知IVRS/IWRS患者符合资格标准并且IVRS/IWRS为患者分配了掩蔽的研究产品试剂盒编号时，该患者被视为随机分组到该研究中。

盲法.这是一项双盲研究。VIB551和安慰剂在外观上标记相同且无法区分；两者均以透明至乳白色、无色至黄色液体供应，并且不含或几乎不含颗粒。VIB551和安慰剂剂量在剂量制备、处理和输注过程中无法区分。

无论是患者/法定代表人还是参与患者治疗或临床评估的任何研究者或申办方工作人员都不知道接受的治疗。在患者的治疗分配被知道的情况下，立即通知申办方。

在开放标签期第15天施用致盲剂量的VIB551或安慰剂是向先前随机分组到安慰剂的患者正确地静脉内施用VIB551 600mg注射负荷剂量所必需的，或确保先前随机分组到VIB551的患者未接受额外的治疗剂量所必需的。这种盲法机制是通过IVRS实施的，以确保随机治疗的细节不会透露给站点。

已知VIB551耗减CD19+B细胞；因此，流式细胞术对B细胞计数的结果可能是不致盲的。在整个其余研究部分中，在随机分组后研究站点不会获得这些数据。

来自接受VIB551的非肿瘤患者群体的早期开发数据表明，施用可能与个体患者的总免疫球蛋白潜在的、未指定的轻度减少关联。在整个其余研究部分中，在随机分组后研究站点不会获得这些数据，因为减少可能已被潜在地揭盲。

假设VIB551减少AQP4-IgG的滴度。在研究的任何时候，研究站点都不会获得中心实验室的AQP4-IgG滴度。

已知VIB551减少浆细胞基因特征。在研究揭盲前未对浆细胞基因特征测定样品进行测试，因为结果可能已被潜在地揭盲。

VIB551还可以减少破伤风疫苗滴度；因此，在研究期间的任何时候，这些站点都不会获得疫苗滴度测定的结果。

申办方不会获得来自研究的任何潜在未掩蔽数据，直到数据库被锁定并且随机对照期完成后研究被揭盲。

研究设计中包括了非盲中期分析。用以确定无用性的中期分析由数据监测委员会进行；申办方和站点对中期分析后的治疗分配是致盲的。

内置安全性机制。由于视神经脊髓炎谱系障碍发作的潜在严重程度及其使人虚弱的性质，进一步设计该研究以通过以下方式确保该患者群体的安全性：仔细监测和早期评估视神经脊髓炎谱系障碍发作的体征和症状；安排的研究访视和研究评估；研究站点工作人员每2周与研究患者进行一次随访电话联系；‘例外条款’(即在确定视神经脊髓炎谱系障碍发作后立即获得救援疗法)；并由独立的数据监测委员会进行监测。

比较物。经过全面的伦理考虑，安慰剂是选择的比较物；没有经批准的疗法或对照试验来确定未按说明书药物治疗的风险/收益概况^1,18。

中止。如果参与者撤回同意，或者如果研究人员确定了妨碍进一步给药的不良事件，包括肝转氨酶水平升高、严重过敏性反应、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少症和怀孕，则中止治疗。具体而言，如果讨论的患者发生以下任何情况，则受试者不会接受进一步的研究产品：撤出对研究产品进一步治疗的同意或患者失访；研究者或申办方认为禁止进一步给药的不良事件；患者被确定满足一项或多项排除标准或未能满足参与研究的所有纳入标准，并且存在与同医学监察员协商后确定的继续治疗相关的潜在安全性风险；以下肝功能异常中的任一项：(a)ALT或AST>8×ULN，(b)ALT或AST>5×ULN持续>2周(不存在胆红素升高和/或‘d’项中列出的其他症状)，(c)ALT或AST>3×ULN和总胆红素>2×ULN或国际标准化比值>1·5(即海氏规律病例)，(d)ALT或AST>3×ULN，出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多症(>5％)；任何危及生命(4级)的临床事件，包括经与医学监察员协商同意的与研究产品相关的过敏性反应；经与医学监察员协商同意的与研究产品相关的复发性严重(3级)超敏反应；经与医学监察员协商同意的与研究产品相关的复发性严重(3级)输液反应；经与医学监察员协商同意的3级或更高的中性粒细胞减少症，在5天内未改善至至少2级；经与医学监察员协商后在随机对照期中第15天之前或在开放标签期间收到禁用药物；由研究者和/或申办方判断不符合研究方案。

实例2-临床试验受试者招募要求和标准

概述.关键纳入标准是：被诊断出NMOSD^2,17且EDSS评分≤8·0且在筛选前一年内有需要抢救疗法(静脉内皮质类固醇、静脉免疫球蛋白和/或血浆置换)的至少一次发作或在筛选前2年内有需要抢救疗法的至少两次发作的病史的成人。AQP4-IgG血清阳性和血清阴性患者符合条件；血清阴性参与者必须符合Wingerchuk 2006标准¹⁷。关于AQP4-IgG血清状态没有预先计划的招募目标。假设招募将反映大约80％血清阳性、20％血清阴性的患者群体的已知人口统计数据。¹⁷所有参与者都提供了书面知情同意书。

样本量。最初的样本量计算得出的结论是，将需要招募212个患者来观察所需的67次发作。该患者数量是通过假设安慰剂组中血清阳性和血清阴性组的发作危险比分别为每年1·5和每年1·0来计算的。这些危险比基于在四项开放标签队列研究中观察到的观察发作率(Bedi等人Impact of rituximab on relapse rate and disability inneuromyelitis optica[利妥昔单抗对视神经脊髓炎复发率和残疾的影响].Mult Scler[多发性硬化]2011；17:1225-30.；Costanzi等人Azathioprine:tolerability,efficacy,and predictors of benefit in neuromyelitis optica[硫唑嘌呤：视神经脊髓炎的耐受性、疗效和受益预测因子].Neurology[神经病学]2011；77:659-66；Jacob等人Treatmentof neuromyelitis optica with rituximab:retrospective analysis of 25patients[利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎：25个患者的回顾性分析].Muscle Nerve[肌肉神经]2008；39:87-90；Kim等人Repeated treatment with rituximab based on the assessment ofperipheral circulating memory B cells in patients with relapsingneuromyelitis optica over 2years[基于对复发性视神经脊髓炎患者的外周循环记忆B细胞的评估，利妥昔单抗的重复治疗超过2年].Arch Neurol[神经病学档案]2011；68:1412-20；Pittock等人Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitisoptica spectrum disorders:an open-label pilot study[依库珠单抗治疗AQP4-IgG阳性复发性视神经脊髓炎谱系障碍：一项开放标签试点研究].Lancet Neurol[柳叶刀神经病学]2013；12:554-62)。

该研究在招募和获得预计达到统计显著性的所需视神经脊髓炎谱系障碍发作次数方面遇到了挑战。大多数参与站点为研究贡献了1到3个患者，并且在3年的积极招募期间激活了其他站点。由于该疾病的罕见性和世界部分地区缺乏已建立的诊断工具，这些挑战在意料之中。注意到患者消耗效应，中心在站点激活后不久筛选和招募现有的符合条件的患者，然后招募活动减少。根据实现所需发作次数需要的患者数量的预测，研究期间低于预期且不断变化的发作率需要将目标患者数量从212人增加到252人。

计划在所计划的无用性分析之前执行中期样本量重新评估。文献中未确定视神经脊髓炎谱系障碍的发病率，因此这种重新评估对于防止血清阳性队列以及总体群体中由于未达到所需事件数量而失去统计功效很重要。由于发作率低于预期，并且有可能首先进行样本量评估，随后该比率发生变化而没有进一步增加样本量的机会，因此与美国食品和药物管理局合作在2016年12月15日修改了方案。取消了预先计划的样本量重新评估，并将招募目标更改为252。这是通过根据本研究中完成随机对照期的前78个患者的掩蔽数据分析实际发作率来确定的。对具有不同发作率的78个患者的发作状态(发作/未发作)随机抽样，这给出了总样本量的发作次数的估计。该模拟过程重复10 000次，以给出总样本量的发作次数分布，从中可以估计观察到至少67次发作的概率。基于该78个完成的患者，此程序显示，样本量为227时，达到裁定委员会确定的所需67次发作的概率为50％，而252个患者达到裁定委员会确定的所需67次发作的概率为90％。因此，选择了252个患者的样本量，以高度确信在本研究中将观察到67次发作。

统计分析-需要治疗的数量和多重性调整策略。主要终点通过生存率分析进行评估，其中将安慰剂作为参考组并将治疗和血清型作为解释因素进行Cox比例危险回归。比例危险模型假设通过生存率曲线的目视检查和假设检验(p＝0·1790)进行检查；两项检查都表明比例危险模型假设成立。由于主要终点是事件结果的时间的事实，根据VIB551和安慰剂组的生存概率以及比较了两组的危险比来估计需要治疗的数量，如Altman DG,AndersonPK.Calculating the number needed to treat for trials where the outcome istime to an event[计算结果是事件发生时间的试验所需的治疗数量].BMJ 1999；319:1492-5中所述。主要终点的事件发生时间性质也意味着有可能进行信息审查。总共230个参与者中只有7个参与者(两个来自安慰剂，五个来自VIB551)没有完成随机对照期。鉴于这一点以及随机对照期间43次发作观察到的治疗效果的大小，潜在信息审查的影响被认为是最小的。

对于关键的次要终点，评估EDSS评分恶化的优势比，使用逻辑回归模型(将治疗、血清状态和基线评分作为解释变量)和无反应者插补。评估低对比度视力双目评分变化的最小二乘均值差异，使用协方差模型分析(将治疗、血清状态和基线Landolt C Broken环视力表双目评分作为解释变量)以及上一个非缺失的低对比度视力评分。评估活动性MRI病灶的累积数量和疾病相关住院治疗的次数的率比，使用负二项式回归(将治疗和血清状态作为解释变量)。根据评估时间表收集用于B细胞定量的全血样品；B细胞计数和各种B细胞亚群的免疫表型分析是通过在中心实验室进行的流式细胞术进行的，以描述性的方式报告数据。使用监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)21·0版按系统器官分类和首选术语对治疗中出现的不良事件进行总结，并进行描述性报告。

考虑了主要终点和四个次要终点来建立1类错误控制。

主要终点：从第1天起到在第197天或在该天之前由裁定委员会确定的视神经脊髓炎谱系障碍发作开始的时间(以天计)。发作的定义是与视神经脊髓炎相关的一个或多个新症状的存在或一个或多个现有症状的恶化，其满足方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作的标准中的至少一个。

四个关键次要终点：1.在随机对照期间，最后一次访视时EDSS评分相对于基线恶化。研究中的EDSS评估由每个站点的独立盲法评估员使用电子数据捕获系统进行，该系统由巴塞尔大学(University of Basel)和神经系统状态公司(Neurostatus GmBH)开发，该系统包含如下的内部算法，它向评估员提供关于EDSS评估不一致的反馈；2.随机对照期间最后一次访视时由低对比度Landolt C Broken环视力表测量的低对比度视力双目评分相对于基线的变化；3.随机对照期间活动性MRI病灶(新的钆增强的或新的/正扩大的T2病灶)的累积总数；4.视神经脊髓炎相关住院治疗的次数，住院治疗定义为停留超过一晚。

基于两个感兴趣的群体(血清阳性和ITT群体)，这导致测试了没有治疗效果的10个零假设。预先指定的无用性分析不需要被考虑进1类错误控制中，数据监测委员会的持续评估也不需要。两者都独立于主要和关键次要终点，并且对这些分析没有影响。

多重性调整策略是根据基于Bonferroni的链式程序。每个假设都由图1中的矩形框表示。假设之间的联系用箭头显示。实线箭头用于定义假设被拒绝后的决策路径(例如，当且仅当假设S1被拒绝时，才测试假设O1)。

基于Bonferroni的链式程序的特征在于以下两个规则：1.α分配规则根据零假设的相对重要性指定了零假设中1类错误率的初始分布；2.α传播规则确定了在每次拒绝后在未拒绝的零假设之间重新分配可获得的1类错误率的过程。

在α分配方面，零假设S1接受的初始权重为1(即它在完全ɑ＝0·05下进行测试)，而其他零假设的权重为零。α传播规则规定，如果零假设O1被拒绝，则可获得的1类错误率将在零假设S2、S3、S4和S5之间平均拆分(将可获得的1类错误率的四分之一分配到每个零假设)。α分配和α传播规则唯一地定义了基于Bonferroni的链式程序，并且可以使用Bretz等人,2009中给出的算法2计算相关联的多重性调整p值。

在N-MOmentum中，首先在AQP4-IgG血清阳性队列中在α＝0·05对主要终点进行分层测试，如果显著，则在总体ITT群体中进行。采用这种方法的原因是，尽管使用了Wingerchuck 2006标准并发挥了独立资格委员会的作用，但关于AQP4-IgG血清阴性队列的确切性质以及它们对B细胞耗减可能如何反应仍有不确定性的可能性。由于AQP4-IgG血清阳性患者占患有视神经脊髓炎的人们的大多数，且AQP4与B细胞相关作用机制之间的直接关系是明确的，因此决定首先在AQP4-IgG血清阳性参与者中统计学检验主要终点，之后再测试总体队列。以这种方式，意向是确保收集最大数量的临床相关数据，同时减轻AQP4-IgG血清阴性参与者中差异效应的任何潜在影响。

如果在ITT群体中满足主要终点，则所有关键次要假设都以相同的方式进行测试，每个次要假设最初基于α＝0·0125的链式程序进行测试。如果次要终点的零假设在血清阳性和总体群体中都被拒绝，则保存的1类错误将同样传播到其他未拒绝的次要零假设集。在正文中P值按照上述的多重性调整呈现，α＝0·05。

纳入标准。为了被纳入试验，受试者需要满足所有以下标准：(1)筛选时年满18岁或以上；(2)在执行任何与方案相关的程序(包括筛选评估)之前从受试者/法定代表人获得的书面知情同意书和当地要求的任何授权(例如，美利坚合众国(USA)健康保险携带和责任法案[HIPAA]；欧盟[EU]EU欧盟数据隐私指令)；(3)以下之一：(a)在筛选时血清抗AQP4-IgG结果为阳性(由分配的中心实验室验证)，并且有记录在案的在过去一年内需要抢救疗法的一次或多次NMO/NMOSD急性复发，或在筛选之前2年内需要抢救疗法的2次或多次NMO/NMOSD急性复发的病史；或(b)在筛选时血清抗AQP4-IgG结果为阴性(由分配的中心实验室验证)，没有与MS一致的脑病灶证据，且符合根据Wingerchuk等人,2006的NMO临床标准，并且有记录在案的在过去一年内需要抢救疗法的一次或多次NMO急性复发，或在筛选之前2年内需要抢救疗法的2次或多次NMO急性复发的病史。请注意，来自AQP4-IgG血清阴性受试者的数据将由独立资格委员会审查(见第4.2.1.1节)以在研究者控制之外的实践或医疗中心确认资格(在受试者因误诊或症状管理不善而未接受复发抢救疗法的情况下)，如果在审查复发数据后，医学监察员和研究者确信受试者经历了真正的复发，则受试者可能仍有资格参加研究)；(4)在紧临筛选前曾有复发的受试者在随机分组之前必须至少有4周复发症状稳定或改善；(5)随机分组时的扩展残疾状态量表评分小于或等于7.5。如果研究者和医学监察员评估受试者能够合理地参与研究，则8.0评分可能符合条件；(6)在筛选中，与未绝育的男性伴侣发生性行为的有生育潜能的女性必须使用高效的避孕方法(捷克共和国的受试者仅必须使用另外1种避孕方法)，并且在最后一个剂量的研究产品后6个月内必须同意继续使用此类预防措施；在此之后停止避孕应与负责的医生讨论。周期性禁欲、安全期避孕法和体外射精是不可接受的避孕方法，(a)有生育潜能的女性定义为未进行手术绝育的女性(即双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术)或非绝经后期(根据国际协调理事会[International Council for Harmonisation，ICH]M3(R2)11.2：定义为12个月没有月经但没有替代的医学原因)的女性，(b)高效的避孕方法被定义为在持续正确使用时导致低失败率(即每年低于1％)的避孕方法。表4中描述了可接受的高效避孕方法；(7)与有生育潜能的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须在接受最终剂量的研究产品后第1天起持续3个月使用男用避孕套加杀精剂(捷克共和国的受试者仅必须使用1种另外的避孕方法)(见表4)。由于男用避孕套和杀精剂不是高效的避孕方法，因此强烈建议男性受试者的女性伴侣在整个该时间段中也使用高效的避孕方法；(8)没有适当的输精管切除术后文件证明射精时没有精子的绝育男性与有生育潜能的女性伴侣发生性行为必须在接受最终剂量的研究产品之后第1天起持续3个月使用避孕套和杀精剂。

排除标准。以下中任一项都将排除受试者参与研究：(1)研究者认为会干扰研究产品的评估或施用或者对受试者安全性或研究结果的解释的任何情况；(2)在随机分组之前，在研究性治疗的4周或5个已公开的半衰期(以较长者为准)内在另一项涉及研究性治疗的临床研究中进行同时/先前招募；(3)估计肾小球滤过率(GFR)<60mL/分钟；(4)哺乳或怀孕女性，或者意在从签署ICF到研究加上最后一个剂量的研究产品之后6个月的任何时间怀孕的女性；(5)对研究产品配制品的任何组分的已知过敏或反应史或者在任何生物疗法之后的过敏性反应史；(6)酒精、药物或化学品滥用的证据，或在随机分组之前<1年的近期此类滥用史；(7)签署ICF之前8周内的大手术，或从筛选到研究的RCP的持续期间计划的非急需外科手术；(8)签署ICF之前≤4周自然或人工流产、死产或活产、或怀孕；(9)无法进行MRI扫描的受试者(例如，对含Gd的MRI造影剂、植入的起搏器、除颤器或其他限制进行MRI扫描的身体内外金属物体的超敏反应)；(10)在筛选时(在同一筛选期内随机分组之前可进行一次重复测试以确认结果)，有以下任何一项-(a)天冬氨酸转氨酶(AST)>2.5x正常上限(ULN)，(b)丙氨酸转氨酶(ALT)>2.5x ULN，(c)总胆红素>1.5x ULN(除非归因于吉尔伯特综合征)，(d)血小板计数<75,000/μL(或<75x 109/L)，(e)血红蛋白<8g/dL(或<80g/L)，(f)筛选时糖化血红蛋白(IbAlc)>8％(仅患有糖尿病的受试者)，(g)CD19。根据中心实验室，B细胞计数低于正常下限(LLN)。以下与伴随药物相关的情况中的任一项都将排除受试者参与研究：(11)在随机分组之前的任何时间接受以下项-(a)阿仑单抗；(b)总淋巴照射；(c)骨髓移植；(d)T细胞疫苗接种疗法；(12)在筛选之前6个月内接受利妥昔单抗或任何实验性B细胞耗减剂，除非受试者的B细胞计数高于根据中心实验室所述的LLN；(13)随机分组之前1个月内接受IVIG；(14)在随机分组之前3个月内接受以下中任一项-(a)那他珠单抗

(b)环孢菌素，(c)甲氨蝶呤，(d)米托蒽醌，(e)环磷酰胺，(f)托珠单抗，(g)依库珠单抗；(15)对两种或更多种食品或药物有严重药物过敏史或过敏性反应(包括对乙酰氨基酚/扑热息痛、苯海拉明或等效抗组胺药、甲泼尼龙或等效糖皮质激素的已知敏感性)。以下与NMO和其他疾病相关的标准中的任一项都将排除受试者参与研究：(16)符合MS诊断标准的AQP4-IgG血清阴性且有脑部MRI异常的受试者(筛选时进行的MRI将集中评估)；(17)主治医师和/或主要研究者指出的未受控制的高血压；(18)需要在筛选之前6个月内以>20mg/天的剂量口服或IV类固醇治疗>21天的除NMO以外的任何伴随疾病；(19)被确诊为未受控制的或需要使用疾病改善剂或免疫抑制剂的并发自身免疫性疾病的任何受试者。以下与感染和恶性肿瘤风险因素相关的标准中的任一项都将排除受试者参与研究：(20)接受以下中的任一项-(a)在第1天之前3周内的任何活疫苗或减毒疫苗(可以接受施用灭活疫苗，申办方建议研究者确保所有受试者在进入研究之前最新接种所需的疫苗)，(b)签署ICF后1年内的卡介菌(BCG)疫苗，(c)签署ICF前4周内输血；(21)有临床意义的严重活动性或慢性病毒或细菌感染，其需要用抗感染剂治疗、住院治疗；或在随机分组之前60天内研究者认为其对受试者构成额外风险；(22)使受试者易受感染的原发性免疫缺陷(先天性或后天性)或潜在疾病如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或脾切除术的已知病史；(23)在筛选时(在同一筛选期内随机分组之前可进行一次重复测试以确认结果)，有以下中的任一项-(a)总Ig<600mg/dL，(b)中性粒细胞绝对计数<1200个细胞/μL,(c)CD4 T淋巴细胞计数<300个细胞/μL；(24)筛选时确认乙肝/丙肝血清学测试阳性-(a)乙肝表面抗原阳性，(b)乙肝核心抗体阳性伴随乙肝表面抗体阴性，(c)丙肝抗体阳性；(25)

Gold测试呈阳性的受试者，除非已记录了适当的抗结核(TB)治疗过程。如果胸部X光检查显示没有TB的证据并且没有潜伏性TB的证据，则结果不确定的受试者可能符合条件；(26)除皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌外，在随机分组之前>3个月已记录治愈性疗法治疗成功。

实例3-临床试验方案

筛选期。根据纳入和排除标准，对被诊断出NMO/NMOSD的受试者进行了为期28天的筛选，以确定他们参与研究的资格。所有符合资格标准的受试者被随机分组到研究中。

随机分组。受试者以3:1的比例(接受静脉内VIB551(30mg)或安慰剂)随机分组到研究中，如表1所述。随机分组发生在第1天，并按AQP4-IgG血清状态(血清阳性和血清阴性受试者的比例分别为大约80:20)和地区(日本与非日本)分层。

表1：随机对照期治疗方案

治疗组	治疗方案
		1	在第1天和第15天静脉内300mg MEDI-551
2	第1天和第15天静脉内安慰剂

随机对照期(第1天至第197天)。在第1天随机分组后，受试者在第1天和第15天用VIB551或安慰剂治疗。在第1天开始口服皮质类固醇疗程(泼尼松20mg/天或等效口服糖皮质激素)并持续到第14天。从第15天到第21天口服皮质类固醇逐渐减少(对于泼尼松：第15天15mg泼尼松，第16天10mg泼尼松，第17天7.5mg泼尼松，第18和19天5mg泼尼松，以及第20天和第21天2.5mg泼尼松)。到第21天，逐渐减量完成。在前14天使用口服皮质类固醇(泼尼松20mg/天或等效口服糖皮质激素)(逐渐减少1周)的基本原理是提供对视神经脊髓炎谱系障碍发作的预防，持续如下的时间段，在VIB551的药效学效应不是预期的情况下，最大程度地耗减B细胞需要大约2-4周的时间段。

在随机对照期间，按安排的研究访视和电话采访对受试者进行跟踪。每个受试者的随机对照期的持续时间计划为197天。在没有经历NMO/NMOSD发作的情况下完成随机对照期的所有受试者都可以选择进入开放标签期。

开放标签期。受试者可以选择进入开放标签期，如果他们：(1)完成197天随机对照期；(2)在随机对照期间经历了裁定委员会确定的NMO/NMOSD发作；(3)在发生裁定委员会确定的67次NMO/NMOSD发作时处于随机对照期；或(4)在DMC根据疗效和安全性证据的建议下中止招募时处于随机对照期。

因除裁定发作以外的原因或发生67次裁定发作而中止随机对照期的患者不符合开放标签期的条件。捕获了患者未进入开放标签期的原因。然后在安全性随访期内对这些患者进行安全性随访。

由于上述四个原因之一进入开放标签期后，患者每26周接受VIB551 300mg；然而，在随机对照期间随机分组到安慰剂的患者在开放标签期的第15天接受了额外的300mg剂量以维持600mg的总初始剂量。表2提供了开放标签期治疗方案。

表2：开放标签期治疗方案

IV＝静脉内；OLP＝开放标签期；Q26W＝每26周；RCP＝随机对照期；SFP＝安全性随访期。

^a OLP将在最后一个受试者进入后持续最少1年且最多3年(在最后一个受试者进入后)，或直到参与国对MEDI-551的监管批准，或直到申办方中止在此适应症中开发MED1-551(以先发生者为准)。受试者可以出于任何原因在任何时间选择退出OLP，包括寻求替代治疗方案，此时他们将进入SFP(除非撤出同意)。

在开放标签期间，患者按安排的研究访视进行随访，并继续接受VIB551疗法最多3年(在最后一个患者进入后)，直到各参与国对VIB551的监管批准，或直到申办方中止在此适应症中开发VIB551(以先发生者为准)。以与随机对照期相同的方式对患者中的发作进行随访，并对事件进行集中裁定。

患者可以出于任何原因在任何时间选择退出开放标签期，包括寻求替代治疗方案，此时他们进入安全性随访期(除非撤回同意)。

安全性随访期。当患者提前中止随机对照期或开放标签期时，安全性随访期开始。安全性随访期的长度由从最后一次给药时到提前中止时的经过时间确定，共完成52周。在安全性随访期间，监测患者中的不良/严重不良事件、B细胞水平、抗药物抗体和免疫球蛋白水平。根据研究者的判断，患者可以接受针对其病症的标准治疗。

图2提供了总体研究设计流程图。

实例4-临床试验治疗期间的患者监测

随机对照治疗期。在筛选期(≤56天)之后，符合条件的参与者通过中央交互式语音/网络应答系统3:1(置换区组随机方案)随机分组到分别在第1天和第15天施用静脉内VIB551 300mg或安慰剂。参与者、研究者、申办方、裁定委员会和参与患者治疗或临床评估的工作人员(包括EDSS评定者)被掩蔽/致盲了所接受的治疗，其中VIB551和安慰剂在外观上无法区分。

表3显示了将在随机对照治疗期间进行的所有程序。患者报告的结果将首先完成，随后按照站点确定的顺序进行所有其他评估/程序。如果受试者决定被招募到开放标签期中，则受试者遵循表4中开放标签期的招募程序。

表3：随机对照治疗期研究程序的时间表

注意：在随机分组之前执行的所有程序。

^*在所有时间点使用的SF-36v2 4周回忆。1周回忆版本也用于发作。

在完成VIB551或安慰剂施用后，在施用前和施用后大约15分钟(±5分钟)收集药代动力学血样。

尿HCG在中止后随访≤26周。

^§如果发作是在第1天之前且患者未随机分组，则访视无法继续。筛选失败时，患者必须按要求进行对发作的治疗，然后在患者病症稳定后重新评估其资格。

在疑似发作的情况下，必须遵循评估程序。

^‖分配患者日志以帮助患者回忆HCRU事件。

^**如果EDSS和C-SSRS由同一人执行，则必须先执行EDSS。

如有必要，随机分组访视可分2天。在这种情况下，随机分组和研究产品施用必须在第二天进行。

对所有患者而言，在第1天对破伤风疫苗滴度进行测试。结果为阴性的患者不继续测试。测试呈阳性的患者继续在所有指定的疫苗滴度时间点进行测试。

在由于医疗/安全性原因延迟了第二剂量的研究产品的情况下，在研究产品施用前与医学监察员讨论给药。

ADA，抗药物抗体；AE：不良事件；AQP4-IgG，水通道蛋白-4免疫球蛋白G；C-SSRS，哥伦比亚自杀严重程度等级量表；d，天；EDSS，扩展残疾状态量表；EDV，提早中止访视；ECG，心电图；FSS，功能系统评分；HCG，人绒毛膜促性腺激素；HCRU，医疗资源利用；Ig A/E/G/M、免疫球蛋白A/E/G/M；i.v.，静脉内；IVRS，交互式语音应答系统；MRI，磁共振成像；NRS，数字等级量表；PK，药代动力学；RAPD，相对性瞳孔传入缺陷；SAE，严重不良事件；SF-36v2，36项简明健康调查，第2版。

开放标签期。在开放标签期间要进行的所有程序如表4所示。患者报告的结果首先完成，随后按照站点确定的顺序进行所有其他评估/程序。对于完成随机对照期第197天的受试者，开放标签期的第1天应为同一天；但是，最多可能延迟14天(程序不需要重复)。受试者不得在14天后进入开放标签期，除非有与医学监察员讨论并得到同意的令人信服的理由，在这种情况下，可以授予短期延期。

在随机对照期间经历了裁定委员会确定的NMO/NMOSD发作的受试者将在站点收到裁定委员会的确认发作的28天内进入开放标签期。如果在评估访视的14天内发生，则上次访视期间完成的程序可用于开放标签期的第1天。否则，应执行开放标签期第1天所需的程序。

在裁定委员会确定的第67次发作发生时或者在独立DMC根据疗效和安全性证据的建议下中止招募时处于随机对照期并希望招募到开放标签期的受试者应尽快执行，优选在14天内。在未于14天内完成向开放标签期的转换的情况下，建议与医疗审查员协商。

VIB551的施用开始于开放标签期第1天。

开放标签期将在最后一个受试者进入后持续最少1年且最多3年(在最后一个受试者进入后)，或直到参与国对VIB551的监管批准，或直到中止在NMO/NMOSD中开发VIB551(以先发生者为准)。

表4：开放标签期研究程序的时间表

表4(续)

AC＝裁定委员会；ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AQP4-IgG＝针对水通道蛋白-4的自身抗体；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度等级量表；d＝天；EDSS＝扩展残疾状态量表；EDV＝提早中止访视；FSS＝功能系统评分；HCG＝人绒毛膜促性腺激素；HCRU＝医疗资源利用；Ig A/E/G/M＝免疫球蛋白A/E/G/M；IV＝静脉内；MRI＝磁共振成像；NMO/NMOSD＝视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系障碍；NRS＝数字等级量表；OLP＝开放标签期；Q26W＝每26周；RAPD＝相对性瞳孔传入缺陷；RCP＝随机对照期；SAE＝严重不良事件；SF-36v2＝36项简明健康调查，第2版

^a对于在RCP第197天之前归因于AC确定的NMO/NMOSD发作进入OLP且自评估访视以来已经过14天的受试者，应重复针对第1天列出的所有程序。对于完成RCP第197天的受试者，OLP的第1天应为同一天；但是，最多可能延迟14天，并且不需要重复程序。

^b对所有受试者进行。

^c在疑似NMO/NMOSD发作的情况下，应遵循4.2.3节中的程序。

^d如果受试者在RCP期间经历了NMO/NMOSD发作，则在评估访视时未进行的神经轴MRI的任何部分应在OLP的第1天进行，除非不需要。

^e将每年进行MRI。

^f将分配受试者日志以帮助受试者重新收集HCRU事件。

^g如果正在进行EDV，则不会给予调查产品。

^h如果EDSS和C-SSRS由同一人执行，则必须先执行EDSS。

ⁱ在由于医疗/安全性原因延迟了第二剂量的研究产品的情况下，必须在研究产品施用之前与医学监察员讨论给药。

^j在OLP中仅针对在RCP第1天测试阳性的受试者进行破伤风疫苗滴度测试。

对经历NMO/NMOSD相关的一个或多个新症状或正恶化的症状的受试者的评估访视。评估访视应尽快安排，并在报告症状的72小时内。表5显示了在评估访视时进行的所有研究程序。应首先执行确定症状是否与NMO/NMOSD相关的程序，随后执行对NMO/NMOSD发作进行确定的程序。表6显示了用于NMO/NMOSD发作的标准，以及基于标准的严重程度。所有临床评估都需要记录时间和日期，并且评估的顺序应该由疑似发作的性质决定(例如，在脊髓炎症状的情况下，在独立眼科检查之前执行EDSS)。所有域的MRI都应该作为评估访视的一部分进行，并且可以在评估访视期间的任何时间进行。执行的MRI域顺序可由疑似发作的性质决定。主要研究者不应审查MRI图像/研究报告，除非特定的发作标准需要审查MRI。在这种情况下，必须在完成对所有相关临床评估数据(例如，在脊髓炎/脑干/脑症状的情况下的EDSS或在视神经炎症状的情况下的眼科检查)的审查后，对MRI进行审查。评估应尽快结束，但不应超出自评估访视第1天起4天。

如果研究者确定新症状或正恶化的症状与NMO/NMOSD无关，则不需要独立评估(EDSS、独立眼科检查和MRI)。

表5：评估访视研究程序的时间表

ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AQP4-IgG＝针对水通道蛋白4的自身抗体；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度等级量表；ECG＝心电图；EDSS＝扩展残疾状态量表；FSS＝功能系统评分；Ig A/E/G/M＝免疫球蛋白A/E/G/M；MRI＝磁共振成像；NMO/NMOSD＝视神经脊髓炎/神经脊髓炎谱系障碍；NRS＝数字等级量表；RAPD＝相对性瞳孔传入缺陷；SAE＝严重不良事件；SF-36＝36项简明健康调查

表6：方案定义的发作标准与基于标准的严重程度

^*所列症状为示例，不包括所有视神经脊髓炎谱系障碍症状。

身体的四个主要区域可能受到发作的影响：视神经，导致ON；脊髓，导致脊髓炎；脑干，导致几种结果；和大脑。

下降≥2步可能是以下恶化中的任一项：Landolt C Broken环视力表至HM、LP或NLP；CF至LP或NLP；HM至NLP。

§下降≥1步可能是以下恶化中的任一项：Landolt C Broken环视力表至CF、HM、LP或NLP；CF至HM或LP或NLP；HM至LP或NLP；LP至NLP。

单FSS变化1分而EDSS评分没有变化，无论在脊髓中是否有新的Gd增强的或新的/正扩大的T2 MRI病灶，不被视为具有临床意义的变化，并且也不作为根据此方案的发作计数。

‖在视交叉中看到的病灶也针对这些标准计数。

CF，指算；EDSS，扩展残疾状态量表；FSS，功能系统评分；Gd，钆；HM，手部动作；LP，光感；MRI，磁共振成像；NLP，无光感；ON，视神经炎；RAPD，相对性瞳孔传入缺陷。

对经历NMO/NMOSD发作的受试者进行评估访视。经历过符合方案定义标准并需要救援治疗的NMO/NMOSD发作的受试者，无论裁定委员会审查的结果如何，都将接受发作后续访视。表7显示了为发作后续访视执行的程序。患者报告的结果应首先执行，随后按照站点确定的顺序进行所有其他评估/程序。应在自评估访视第1天起28天进行发作后续访视。该访视可与开放标签期或安全性后续访视相对应，或者可单独安排。

表7：发作后续访视研究程序的时间表

ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；AQP4-IgG＝针对水通道蛋白-4的自身抗体；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度等级量表；EDSS＝扩展残疾状态量表；FSS＝功能系统评分；Ig A/E/G/M＝免疫球蛋白A/E/G/M；NRS＝数字等级量表；ON＝视神经炎；RAPD＝相对性瞳孔传入缺陷；SAE＝严重不良事件；SF-36＝36项简明健康调查。

^a如果随访评估访视发生在本次访视允许的时间窗口内，则可以将其与OLP或SFP访视组合。

^b仅进行一次或多次与发作类型相关的评估(例如，对于ON发作仅进行眼科检查)。

^c如果EDSS和C-SSRS由同一人执行，则必须先执行EDSS。

安全性随访期。当受试者提前中止随机对照期或开放标签期时，安全性随访期开始。表8提供了要在安全性随访期间进行的程序。安全性随访期的长度将由从最后一个剂量的VIB551时至提前中止时的经过时间确定，共完成52周。在随机对照期间提前中止的受试者将继续进行研究评估直到第197天，除非已明确对进一步的研究评估撤出同意。

表8：安全性随访期程序的时间表

ADA＝抗药物抗体；AE＝不良事件；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度等级量表；d＝天；Ig A/E/G/M＝免疫球蛋白A/E/G/M；SAE＝严重不良事件

实例5-发作裁定

视神经脊髓炎谱系障碍发作的裁定过程。为了确保定义的发作诊断标准的统一应用，开发并遵循了详细的发作诊断和实时裁定过程。参见表6。在安排的研究访视期间监测患者中的与视神经脊髓炎谱系障碍发作相关的新症状或正恶化的症状，并在研究访视之间每2周进行一次电话随访(或者如果错过了安排的访视)。

当确定与视神经脊髓炎谱系障碍相关的一个或多个可能的新症状或正恶化的症状时，患者需要通知该站点。如果需要进行评估访视，应尽快安排，并在报告症状后72小时内进行。在评估访视中，对患者进行评估以确定症状是否与视神经脊髓炎谱系障碍有关。如果是这样，患者接受进一步评估以确定症状是否符合方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作标准中的至少一项。

当新症状或正恶化的症状不符合方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作中的至少一项时，患者继续在随机对照期。由研究者确定与视神经脊髓炎谱系障碍无关的与症状评估相关的数据被发送给裁定委员会进行审查。

必须在5天内完成对新症状或现有症状恶化的评估，以确定是否发生了发作。在完成发作评估并确定已满足方案发作标准后，适当时开始治疗发作；然而，如果需要，主要研究者能够在之前的任何时间启动救援疗法。按照研究者的指导给予抢救疗法。这可能包括静脉内皮质类固醇、静脉内免疫球蛋白和/或血浆置换。

评估访视完成时，评估生成的完整数据集将发送给裁定委员会，无论主要研究者是否根据方案标准诊断为视神经脊髓炎谱系障碍发作。发送的数据包括：(1)新症状或正恶化的症状的描述；(2)体格检查和神经系统检查发现；(3)相关实验室测试结果；(4)相关的X射线研究，如果与评估相关；(5)扩展残疾状态量表(EDSS)评分，如由独立评估员确定的；(6)由独立眼科医生进行的眼科检查结果；(7)基于疑似符合方案发作标准，根据需要进行的MRI扫描；(8)主要研究者撰写的简短叙述总结评估，但未披露是否诊断出视神经脊髓炎谱系障碍发作(申办方提供叙述模板。

裁定委员会没有收到主要研究者关于是否曾发生视神经脊髓炎谱系障碍发作的意见，裁定委员会也没有发送关于满足哪种方案发作标准或是否提供救援药物的信息。

裁定过程在具有三个专家的独立的致盲的裁定委员会(如上所讨论)启动后14天(+3天)内完成。裁定委员会确定已传达给主要研究者。主要分析只使用了裁定委员会确定的发作。裁定决定由每位裁定员独立做出，结果基于多数票。

为了最小化偏见，库尔茨克EDSS评定者和进行用于裁定发作的评估的眼科医生都对研究治疗和其他患者信息是致盲的，并且不是患者治疗团队的一部分。为确保临床发现在确定发作时的首要地位，除非特定的发作诊断标准需要审查相关域的MRI，否则不允许主要研究者审查发作时的MRI扫描。图3-6中包括指示评估发作过程的流程图，包括影响眼睛、脊髓或脑/脑干的症状。

裁定委员会未确定视神经脊髓炎谱系障碍发作诊断的患者可以选择在随机对照期间继续，直至第197天。评审委员会确定视神经脊髓炎谱系障碍发作诊断的患者可以选择进入开放标签期。

此外，经历需要抢救治疗并符合方案定义标准的视神经脊髓炎谱系障碍发作的患者，无论裁定委员会审查的结果如何，均在自评估访视第1天起28天接受发作后续访视。该访视可与开放标签期或安全性随访期访视相对应，或者可单独安排。

如果患者在任何时候不想进入开放标签期或决定离开随机对照期，他们将继续进行到安全性随访期(除非撤出同意)。

实例6-研究结果总结

主要终点。从第1天起到在第197天或在该天之前由裁定委员会确定的视神经脊髓炎谱系障碍发作开始的时间(以天计)。发作的定义是与视神经脊髓炎相关的一个或多个新症状的存在或一个或多个现有症状的恶化，其满足方案定义的视神经脊髓炎谱系障碍发作的标准中的至少一个。

次要终点。分研究的1类错误控制考虑了四个关键的次要终点：(1)在随机对照期间，最后一次访视时EDSS评分相对于基线恶化。研究中的EDSS评估由每个站点的独立盲法评估员使用电子数据捕获系统进行，该系统由巴塞尔大学(University of Basel)和神经系统状态公司(Neurostatus GmBH)开发，该系统包含如下的内部算法，它向评估员提供关于EDSS评估不一致的反馈；(2)随机对照期间最后一次访视时由低对比度Landolt CBroken环视力表测量的低对比度视力双目评分相对于基线的变化；(3)随机对照期间活动性MRI病灶(新的钆增强的或新的/正扩大的T2病灶)的累积总数；(4)视神经脊髓炎相关住院治疗的次数，住院治疗定义为停留超过一晚。

剩余的次要终点。(1)任何VIB551暴露期间的年化发作率(裁定发作总数，按人年归一化)；(2)治疗中出现的不良事件，包括治疗中出现的严重不良事件；(3)实验室测量，以及它们随时间的相对于基线的变化或偏移；(4)VIB551的药代动力学特征；(5)在研究持续期间，每位患者的给药前和给药后的针对VIB551的抗药物抗体的发生率。

探索性终点。(1)在4周回忆36项简明健康调查第2版中的相对于基线的变化，随机对照期间最后一次访视时的身体成分评分和心理成分评分；(2)随机对照期间最后一次访视时五个部位的疼痛数字等级量表的相对于基线的变化；(3)B细胞计数(总数和子集)；(4)浆细胞基因特征的相对于基线的变化；(5)血清AQP4-IgG滴度。

实例7-试验参与者特征

从2015年1月到2018年10月，在24个国家的99个参与站点对467个参与者进行了筛选。其中，招募了231人，175人随机分组到VIB551(AQP4-IgG血清阳性，n＝161)，56人随机分组到安慰剂(AQP4-IgG血清阳性，n＝52；图1)。在2018年9月7日，数据监测委员会建议停止招募，因为在满足252个参与者/67次裁定发作的目标之前，明确证明了疗效和超过99％的条件检力。申办方在数据库锁定前于2018年9月21日中止招募，同时保持对治疗分配是致盲的。

在分配至VIB551的患者中，174个(99·4％)被纳入分析群体(一个参与者[0·6％]未接受研究药物)；169(97·1％)个参与者完成了随机对照期，6个因不良事件(n＝2)、撤出同意(n＝1)或‘其他’(n＝3)而中止。分配至安慰剂的所有56个参与者都接受了干预并被纳入分析，其中54个(96·4％)完成了随机对照期；两个参与者中止(n＝1撤出同意，n＝1“其他”；图7)。大多数参与者是女性(n＝209，90·9％；表9)和白人(n＝120，52·2％，表9)。在总体和AQP4-IgG血清阳性群体中，治疗组之间的参与者人口统计学大致相似(表9)。开放标签期正在进行中，其中213个参与者接受VIB551(初始随机分组：VIB551，n＝162；安慰剂，n＝51)。

表9：患者人口统计学和基线特征

实例8-VIB551可有效减少NMOSD发作的风险

该研究满足主要终点，在NMOSD发作的时间上有显著差异，支持VIB551优于安慰剂。总体而言，接受VIB551的参与者中有21/174(12·1％)有发作，而接受安慰剂的参与者则为22/56(39·3％)；相对风险减少，72·8％；危险比0·272(95％置信区间[CI]，0·150-0·496；p<0·0001)；并且需要治疗的数量为3·73(95％CI，3·06-5·66)(图8A)。在AQP4-IgG血清阳性亚组中，相对风险减少为77·3％；危险比0·227(95％CI，0·121-0·423；p<0·0001)；并且需要治疗的数量为3·23(95％CI，2·72-4·54)(图8B)。接受VIB551治疗1年后，85％的患者没有NMOSD发作。在组合RCP和OLP安全性分析中，平均VIB551治疗持续时间为1.5年(范围0.2-3.7)。

表10呈现了发作类型的细分。在43次AC确定的发作中，27次是脊髓炎，20次是ON，且2次是脑干发作，其中6次影响多于一个域。AC认为43次事件中的16次已满足需要MRI的标准。在安慰剂组的22次发作中，10次(45％)被分级为重度且12次(55％)被分级为轻度，相比之下，VIB551治疗组的21次发作中6次(29％)被分级为重度，且21次中15次(71％)被分级为轻度。

表10：研究中裁定发作的细分

^*呈现为每个治疗组中患者数量的n(％)。

呈现为每个治疗组中裁定发作总数的n(％)。发作可能以多于一个类别出现。

AC，裁定委员会；AQP4-IgG，水通道蛋白-4免疫球蛋白G；ITT，意向治疗。

从发作中恢复如表11所示分级。使用探索性预定义量表(重度、轻度、没有恢复)通过与发作访视相比在发作后续访视时(发作的35天内)的域特异性神经系统恢复程度来评估从发作中恢复。在安慰剂组的随访数据的17次发作中，9次(53％)展现没有恢复，8次(47％)有至少部分恢复。在VIB551组中，6/13次发作(46％)展现没有恢复，7/13(54％)有至少部分恢复。

表11.随机对照期(意向治疗群体)中按恢复等级的AC确定的NMOSD发作

AC＝裁定委员会；AQP4-IgG＝针对水通道蛋白-4的自身抗体；ITT＝意向治疗；NMOSD＝视神经脊髓炎谱系障碍；ON＝视神经炎；RCP＝随机对照期；sero+＝血清阳性；sero-＝血清阴性。

a在安慰剂组中，收集到恢复数据的受试者数量为17。使用这作为分母来计算百分比会产生以下结果：重度，11.8％；轻度，35.5％；没有恢复，52.9％。

b在伊尼比珠单抗组中，收集到恢复数据的受试者数量为13。使用这作为分母来计算百分比会产生以下结果：重度，15.4％；轻度，38.5％；没有恢复，46.2％。

还确定了任何VIB551暴露期间的年化发作率(按人年归一化的AC确定的NMOSD发作总数)。值得注意的是，也无法计算安慰剂治疗期的年化发作率，因为受试者在AC裁定发作后被从研究的安慰剂对照部分中移除。因此，安慰剂期的任何此类计算都会有偏差，并且将可能高估了发作率。然而，VIB551治疗组的受试者在发作后仍留在接受VIB551的研究中，因此可以计算受试者用VIB551治疗期间的年化发作率的估计。

任何用VIB551治疗的受试者中的AC确定的NMOSD的年化发作率都较低，为0.126。参见表12。当单独地针对AQP4-IgG血清阳性和AQP4-IgG血清阴性受试者计算时，年化发作率分别为0.13和0.088。

表12：年化的裁定委员会确定的NMOSD发作率(任何VIB551群体)

AC＝裁定委员会；AQP4-IgG＝针对水通道蛋白-4的自身抗体；SFP＝安全性随访期；sero-＝血清阴性；sero+＝血清阳性。

a总人年将被计算为个体受试者的人年总和。个体受试者的人年定义为(SFP之前最后一天的日期-第1次伊尼比珠单抗给药日期+1)/365.25。

b年化发作率定义为AC确定的发作总数除以总人年。

由于疗效的明确证明，该研究根据独立数据监测委员会的建议提早停止。

实例9-VIB551满足减少EDSS评分相对于基线恶化、减少活动性MRI病灶计数和减少与疾病相关的住院治疗的关键次要终点。

表13中呈现了总体意向治疗群体和AQP4-IgG血清阳性群体的关键次要终点。在AQP4-IgG血清阳性受试者中，VIB551组中发生从基线到RCP最后一次访视的EDSS评分恶化的受试者的比例比安慰剂组低。VIB551组与安慰剂组相比的这种差异具有统计学显著性，优势比为0.371(95％CI：0.1807，0.7633；p＝0.0070)。类似地，在总体ITT群体中，VIB551总组中有EDSS评分恶化的受试者的比例比安慰剂总组低。VIB551总组与安慰剂总组相比的优势比为0.370(95％CI：0.1850，0.7389；p＝0.0049)。如果满足以下标准之一，则认为受试者具有总体EDSS评分的恶化：基线评分为0的受试者中的EDSS评分恶化2分或更多分；基线评分为1-5的受试者中的EDSS评分恶化一分或更多分；基线评分为5.5或更多的受试者中的EDSS评分恶化0.5分或更多。

治疗组之间低对比度视力双目评分的相对于基线的变化没有差异；然而，VIB551治疗的参与者不太可能经历视神经炎；总体意向治疗群体：危险比0·288(95％CI，0·120-0·694)；AQP4-IgG血清阳性群体：危险比0·222(95％CI，0·088-0·565)。

与用安慰剂治疗相比，用VIB551治疗显著减少了活动性MRI病灶的累积数量。在AQP4-IgG血清阳性受试者中组之间的率比为0.568(95％CI：0.3851，0.8363；p-0.0042)(表13)。在AQP4-IgG血清阳性受试者中，对于有活动性MRI病灶的受试者，VIB551组(1.7个病灶)中的活动性MRI病灶的平均累积数量低于安慰剂组(2.3个病灶)。在总体ITT群体中，观察到类似的结果。应注意，基于每个群体中的所有受试者计算平均病灶数。

与用安慰剂治疗相比，用VIB551治疗显著减少了住院治疗的次数。在AQP4-IgG血清阳性受试者中组之间的率比为0.258(95％CI：0.0904，0.7384；p＝0.0115)(表13)。在AQP4-＝IgG血清阳性受试者中，对于有住院治疗的受试者，伊尼比珠单抗组中的NMOSD相关住院治疗的平均次数低于安慰剂组。在总体ITT群体中，观察到类似的显著差异。

表13：关键二次结果

*调整呈现的p值以进行多重比较测试；如果p<0·05，则认为差异显著。

EDSS评分相对于基线恶化的参与者比例，使用逻辑回归模型(将治疗、血清状态和基线评分作为解释变量)和无反应者插补(缺失值被视为恶化)计算OR。

评估LCVAB评分变化的LSM差异，使用协方差模型分析(将治疗、血清状态和基线Landolt C Broken环视力表双目评分作为解释变量)以及上一个非缺失的低对比度视力评分。

§从基线起的活动性MRI病灶(包括钆增强的或新的/正扩大的T2病灶)的累积次数，使用负二项式回归评估RR(将治疗和血清状态作为解释变量)

RR分析基于整个群体，而不仅仅是那些发生过事件的群体。

‖从基线起的视神经脊髓炎相关住院治疗的累计次数，使用负二项式回归评估RR(将治疗和血清状态作为解释变量)。

AQP4-IgG，161水通道蛋白-4-免疫球蛋白G；CI，置信区间；EDSS，扩展残疾状态量表；ITT，意向治疗；LCVAB，低对比度视力双目；LSM，最小二乘均值；MRI，磁共振成像；OR，优势比；RR，率比；SD，标准偏差；SE，标准误差。

实施例10-神经功能障碍的mRS基线变化表明VIB551治疗的NMOSD受试者有显著益处

RCP期间基于mRS评分的治疗效果通过Wilcoxon-Mann-Whitney优势比方法进行评估。mRS是一种常用的量表，用于测量遭受中风或其他神经系统残疾原因的人们在日常活动中的残疾或依赖程度。mRS范围为0-6，从无症状完全健康到死亡变动，如下：0-无症状；1-无明显残疾，尽管有一些症状，但仍能进行所有日常活动；2-轻度残疾，在没有帮助的情况下能够处理自己的事务，但无法进行所有之前的活动；3-中度残疾，需要一些帮助，但能够在没有帮助的情况下行走；4-中重度残疾，在没有帮助的情况下无法照顾自己的身体需要，并且无法在没有帮助的情况下行走；5-严重残疾，需要不断的护理和照顾，卧床不起，失禁；6-死亡。

与安慰剂受试者相比，接受VIB551的AQP4-IgG血清阳性受试者报告残疾的可能性多74.2％。在52.8％的可能的VIB551和安慰剂受试者对中，VIB551治疗的受试者在最后一次访视时比安慰剂受试者有更好的结果。在25.7％的对中，安慰剂受试者有更好的结果，并且在21.5％的对中，VIB551受试者与安慰剂受试者打成平局。这导致Wilcoxon-Mann-Whitney优势比为1.742(p＝0.0014)。

在总体ITT群体中，在51.5％的对中，VIB551受试者比安慰剂受试者有更好的结果；在26.6％的对中，安慰剂受试者有更好的结果；并且在21.9％的对中，mRS打成平局。与安慰剂受试者相比，接受VIB551的受试者报告残疾的可能性多66.3％。

在仅六个半月的时间段之后，如通过mRS测量的，VIB551治疗的受试者残疾恶化的风险减少。VIB551治疗的受试者不仅如通过mRS测量的残疾恶化风险减少，而且如通过EDSS测量的残疾恶化风险也减少。

实施例11-VIB551治疗的NMOSD受试者经历较少肢体疼痛

总体而言，安慰剂组和VIB551组所有身体部位的平均疼痛NRS评分从基线到第28周的平均变化相似。然而，在AQP4-IgG血清阳性受试者和总意向治疗群体中，与安慰剂组相比，VIB551组腿部平均疼痛增加的趋势较小。参见表14。

表14.在随机对照期(意向治疗群体)中，使用协方差模型分析，在最后一次访视时疼痛NRS的相对于基线的变化

表14(续)

AQP4-IgG＝针对水通道蛋白-4的自身抗体；CI＝置信区间；LS＝最小二乘：ITT＝意向治疗；NRS＝数字等级评分；SE＝标准误差；sero-＝血清阴性；sero+＝血清阳性。

^a所有身体部位的平均疼痛评分将在具有非缺失评分的身体部位上计算。

_b LS平均值、LS均值差、其95％CI和p值是通过使用协方差模型分析来估计的，使用每个端点的上一个非缺失结果

还注意到，VIB551组的肢体疼痛比安慰剂组少见(在随机对照期间，0.6％对比7.1％；在任何VIB551群体中为4.9％)。这种差异可能反映了较低的NMOSD活性，并且与如通过NRS测量的腿部疼痛结果更好的发现一致，如表14所示并如上文讨论的。

实例12-VIB551耗减CD20+B细胞并降低NMOSD受试者中的免疫球蛋白水平

在整个28周随机对照期(RCP)中，通过流式细胞术(FACS)测定外周血单核细胞亚群，包括B细胞(CD20+、过渡型、幼稚、记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞)、T细胞(CD4+和CD8+)和NK细胞。外周血B细胞和浆细胞特异性基因表达特征也通过逆转录酶qPCR(rt-qPCR)进行评估。

对于这两个AQP4-IgG血清群，在4周内观察到VIB551对CD20+B细胞的药效学作用，与安慰剂相比，对循环B细胞有显著和稳健耗减。VIB551组中的B细胞计数下降到基线的10％以下，并在整个随机对照期间保持在该阈值以下。参见图9A和9B。安慰剂没有观察到这种效果。

对于随机对照期，94％的患者中的CD20+B细胞计数显著减少并保持在正常下限(LLN；74.4个CD20+B细胞/uL)以下。T细胞计数没有变化；NK细胞在第15天出现短暂降低。外周血CD20-浆母细胞和浆细胞在第8天迅速耗减，并在整个随机对照期中保持耗减。

通过浆细胞基因表达特征分析验证浆细胞耗减。浆细胞特征基于主要在血液浆细胞中表达的四种基因(IGHA1、IGJ、IGKV4-1和TNFRSF17)的表达分析。通过在随机对照期的第1、15、29、85、113、155和197天收集的血细胞RNA样品的逆转录酶定量PCR(rt-qPCR)来评估浆细胞特异性基因表达特征。该特征计算为每个时间点的四种浆细胞特异性基因的平均表达减去五种对照基因(B2M、GAPDH、TFRC、GUSB和UBC)的平均表达。相对于第1天给药前水平，在每个时间点计算浆细胞基因表达特征的倍数变化，并将其解释为浆细胞丰度的变化。到第15天，VIB551治疗的受试者中的浆细胞特异性基因表达特征显著减少，并且在28周随机对照期间降低>10倍。在安慰剂组中，在任何时间点之间的浆细胞特异性基因特征没有显著差异。参见图11A和11B。

根据B细胞耗减的深度和持续时间对具有完整FACS数据的受试者进行分层。在RCP期间，“稳定耗减者[SD]”(治疗受试者的74％)的B细胞计数持续<5个细胞/uL。在整个RCP中，“部分耗减者[PD]”(治疗受试者的9％)的B细胞计数<LLN但>5个细胞/ul。“早期重建者[ER]”(治疗受试者的17％)显示最初的B细胞耗减，但在最终RCP访视之前补充到>5个细胞/uL。B细胞的早期补充归因于过渡型B细胞和幼稚B细胞的出现。在VIB551治疗的受试者中，NMOSD发作的频率与CD20+B细胞耗减之间没有关系(SD：12/118(10％)，PD：2/15(13％)，ER：4/28(14％))。在VIB551治疗的复发受试者中，浆细胞基因特征没有显著更高。

与已知的B细胞耗减药物的类效应一致，血清免疫球蛋白水平也随着VIB551的使用而降低。在从随机对照期开始起接受VIB551的受试者中，开放标签期第0周的总Ig水平变化中位百分比为-12.42％，开放标签期第52周为-19.48％，开放标签期第104周为-28.59％，而在开放标签期第143周为-40.12％。在从RCP开始起接受VIB551的受试者中，开放标签期第0周的IgG水平变化中位数百分比为-8.88％，开放标签期第52周为-16.69％，开放标签期第104周为-25.33％，在开放标签期第143周为-36.12％。参见图12-17。

实施例13-VIB551对于治疗NMOSD是安全的

71·8％的接受VIB551的参与者和73·2％的接受安慰剂的参与者发生了不良事件(表15)。安慰剂的大多数不良事件比VIB551更常见，包括输液相关反应(安慰剂，10·7％；VIB551，9·2％)。VIB551的尿路感染、关节痛、背痛、头痛、跌倒、感觉减退、膀胱炎和眼痛在名义上更常见。4·6％的接受VIB551的参与者和8·9％的接受安慰剂的参与者发生了严重不良事件；都没有在超过一个参与者中报告，并且在整个随机对照期中没有发生死亡。AQP4-IgG血清阳性群体中的安全性终点与上述报告的相似。

表15：TEAE和SAE(接受治疗的群体)

数据为n(％)。

*所有AE和SAE均使用监管活动医学词典21·0版进行编码，并进行描述性报告。无论事件的数量如何，每个首选术语都将对参与者计数一次。

最常见的AE包括总体ITT群体的任一组中>2·5％的患者经历的AE。

两组中均没有超过一个患者经历SAE。

§尽管在随机对照期中没有发生死亡，但在开放标签期中报告了两起死亡。

AE：不良事件；AQP4-IgG，水通道蛋白-4免疫球蛋白G；ITT，意向治疗；SAE，严重不良事件；TEAE，治疗中出现的不良事件

B细胞耗减疗法与癌症和感染风险增加关联，包括PML。^20,23对于VIB551，没有发生恶性肿瘤，并且感染率低于安慰剂。尽管在随机对照期中没有发生死亡，但在开放标签期中报告了两起死亡。第一个参与者在随机分组后不久发生了肺炎的严重不良事件，随后在招募到开放标签期中之前裁定发作。参与者在9天后在家中死亡，可能是因为呼吸功能不全。第二个参与者在开放标签期间新发无力、失语、神经系统衰退和惊厥发作。脑MRI证明了涉及白质和灰质结构的大型新病灶。患者遭受呼吸停止，并死于心肺并发症。没有进行脑活检或尸检。约翰坎宁安病毒(John Cunningham virus，JCV)脑脊液的聚合酶链反应测试在两个经过认证的独立实验室中呈测试阴性，但在另一个身份不明的实验室中报告为阳性。在没有确凿的MRI或JCV信息的情况下，鉴别诊断包括进行性多灶性脑白质病(PML)、急性播散性脑脊髓炎和非典型NMOSD发作。

实施例14-亚临床MRI病灶活动是NMOSD疾病的特征

作为临床试验的一部分，系统地对NMOSD患者进行了纵向MRI。对于每位患者，在基线、NMOSD发作(如果患者遭受NMOSD发作)后8天内和RCP结束时(第6.5个月)进行脑、视神经和脊髓的MRI。MRI由两个独立的、对治疗致盲的神经放射科医生集中读取新的钆增强T1(新Gad-T1)病灶。发作由专家委员会裁定。

230个参与者中有192个(83％)获得了完整的MRI数据，其中42个有裁定发作(22个为脊髓炎、14个为视神经炎、6个为多域)。两位神经放射科医生对钆增强病灶的评定者间一致性为：脑98％，脊髓95％，视神经90％。

在有裁定NMOSD发作的42个参与者中，在19/22(86％)的脊髓炎和11/14(79％)的视神经炎发作中发现了与受影响的临床域相对应的新Gad-T1 MRI病灶。在视神经炎发作期间，在4/14(29％)脊髓和1/14(7％)脑MRI中同时观察到无症状的新Gad-T1病灶。在脊髓炎发作期间，在6/22(27％)视神经和3/22(14％)脑MRI中同时观察到无症状的新Gad-T1病灶。因此，这些参与者的大约三分之一在有症状的发作域之外检测到无症状的Gad-T1病灶。

在没有裁定发作的150个参与者中，观察到了新Gad-T1MRI病灶。在随机对照期结束时，在这些参与者的大脑(3％)、脊髓(18％)和视神经(51％)中观察到新Gad-T1 MRI病灶。

这些数据证明，在NMOSD发作期间发生了在有症状的域之外的亚临床MRI病灶，并且在一些没有NMOSD发作的患者中检测到了新MRI病灶。这些数据表明，与目前对NMOSD的理解相反，NMOSD中亚临床放射学疾病活动并不少见。临床试验中全神经轴MRI成像的分析提供了有关MRI在NMOSD疾病管理和治疗中的潜在作用的信息。

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<110> 维拉生物公司（VIELA BIO, INC.）

<120> 使用抗CD19抗体治疗自身免疫性疾病

<130> 054493-511001WO

<150> 62/838,093

<151> 2019-04-24

<150> 62/843,096

<151> 2019-05-03

<150> 62/858,495

<151> 2019-06-07

<160> 2

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 重组肽

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Val Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Phe Ile Thr Thr Val Arg Asp Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 2

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 重组多肽

<400> 2

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Phe

20 25 30

Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile His Glu Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys

85 90 95

Glu Val Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Claims

1.一种治疗视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)的方法，该方法包括：

向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551，其中将该VIB551按300mg的剂量每6个月静脉内施用；以及

治疗该NMOSD。

2.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是该患者中的库尔茨克扩展残疾严重程度量表(EDSS)恶化的减少。

3.如权利要求2所述的方法，其中该患者中的EDSS恶化的减少是：

如果该患者具有为0的基线评分，则EDSS评分的恶化小于2分；

如果该患者具有为1至5的基线评分，则恶化小于1分；或

如果该患者具有为5.5或更多的基线评分，则恶化少于0.5分。

4.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是活动性磁共振成像(MRI)病灶的数量减少。

5.如权利要求4所述的方法，其中这些活动性MRI病灶是正扩大的T2 MRI病灶。

6.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是新MRI病灶的数量减少。

7.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是该患者中的改良兰金评分恶化的减少。

8.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是该患者中的NMOSD相关住院治疗的频率减少。

9.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是该患者中的NMOSD相关发作的风险减少。

10.如权利要求9所述的方法，其中这些NMOSD相关发作的特征在于新症状出现或现有NMOSD相关症状恶化。

11.如权利要求10所述的方法，其中该症状是眼症状。

12.如权利要求11所述的方法，其中该眼症状是眼痛、视物模糊、视觉丧失或出现通过MRI检测到的视神经病灶。

13.如权利要求10所述的方法，其中该症状是脊髓症状。

14.如权利要求13所述的方法，其中该脊髓症状是深部痛或神经根痛、肢体感觉异常、无力、括约肌功能障碍、莱尔米特氏征、或可通过MRI检测到的脊髓病灶。

15.如权利要求10所述的方法，其中该症状是脑或脑干症状。

16.如权利要求15所述的方法，其中该脑或脑干症状是恶心、复视、眼球运动麻痹、眩晕、顽固性呕吐、顽固性呃逆、构音障碍、吞咽困难、无力、脑病、下丘脑功能障碍、或可通过MRI检测到的脑或脑干病灶。

17.如权利要求9所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险减少介于60％和85％之间。

18.如权利要求17所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险减少介于65％和75％之间。

19.如权利要求18所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险减少70％。

20.如权利要求17所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险减少80％。

21.如权利要求9所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险的减少是该患者在该施用之后至少6个月内将有大于75％的概率无发作。

22.如权利要求21所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险的减少是该患者在该施用之后至少6个月内将有大于80％的概率无发作。

23.如权利要求22所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险的减少是该患者在该施用之后至少6个月内将有大于85％的概率无发作。

24.如权利要求9所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险的减少是该患者中的NMOSD相关发作的年化风险减少到介于0.18和0.07之间。

25.如权利要求24所述的方法，其中该NMOSD相关发作的风险的减少是该患者中的NMOSD相关发作的年化风险减少到介于0.15和0.08之间。

26.如权利要求25所述的方法，其中该患者是AQP4-IgG血清阳性的，并且该NMOSD相关发作的年化风险减少介于0.15和0.11之间。

27.如权利要求24所述的方法，其中该患者是AQP4-IgG血清阴性的，并且该NMOSD相关发作的年化风险减少介于0.07和0.09之间。

28.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是视神经炎减少。

29.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是NMOSD相关发作的严重程度减轻。

30.如权利要求29所述的方法，其中NMOSD相关发作的严重程度的减轻是被分级为重度的NMOSD相关发作的减少。

31.如权利要求29所述的方法，其中NMOSD相关发作严重程度的减轻是需要住院治疗的NMOSD发作的减少。

32.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是该患者中的NMOSD相关疼痛的降低。

33.如权利要求32所述的方法，其中该NMOSD相关疼痛的降低是通过测量该患者中的腿部疼痛来确定的。

34.如权利要求1所述的方法，其中在每6个月施用该300mg VIB551之前两周，向该受试者施用初始300mg VIB551剂量。

35.如权利要求34所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg VIB551剂量共同施用给该患者。

36.如权利要求1所述的方法，其中该患者是AQP4-IgG血清阳性的。

37.如权利要求36所述的方法，其中在施用VIB551之前，对该患者进行AQP4-IgG筛选。

38.一种减少被确诊为NMOSD的患者中的活动性MRI病灶的方法，该方法包括：

减少该患者中的这些MRI病灶。

39.如权利要求38所述的方法，其中这些活动性MRI病灶是正扩大的T2 MRI病灶。

40.如权利要求38所述的方法，其中这些活动性MRI病灶包括新MRI病灶。

41.如权利要求38所述的方法，其中在每6个月施用300mg VIB551之前两周，向该受试者施用初始300mg VIB551剂量。

42.如权利要求41所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg VIB551剂量共同施用给该患者。

43.如权利要求42所述的方法，其中这些口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。

44.如权利要求38所述的方法，其中该患者是AQP4-IgG血清阳性的。

45.如权利要求38所述的方法，其中患者中的活动性MRI病灶的减少是该患者中的新MRI病灶的数量减少。

46.一种减少需要治疗NMOSD的AQP4-IgG⁺患者中的AQP4-IgG滴度的方法，该方法包括：

减少该患者中的AQP4-IgG滴度。

47.一种治疗被确诊为NMOSD的患者的方法，该方法包括：

向需要治疗NMOSD的患者施用VIB551，其中将该VIB551按如下剂量施用，该剂量：(i)耗减至少90％循环的CD20+B细胞至少六个月；和(ii)不增加患者感染的风险；以及

治疗该NMOSD。

48.如权利要求47所述的方法，其中在施用之后8天内，该VIB551进一步耗减外周血CD20^-浆母细胞和浆细胞。

49.如权利要求47所述的方法，其中该剂量是300mg。

50.如权利要求48所述的方法，其中静脉内施用该剂量。

51.一种减少被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD相关残疾的方法，该方法包括：

减少该患者中的NMOSD相关残疾。

52.如权利要求51所述的方法，其中减少该患者中的NMOSD相关残疾是减少该患者中的NMOSD相关残疾的恶化率。

53.如权利要求51所述的方法，其中减少该患者中的NMOSD相关残疾是减轻该患者中的NMOSD相关残疾。

54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中该NMOSD相关残疾是神经系统残疾。

55.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中减少该NMOSD相关残疾是使用EDSS确定的。

56.如权利要求54所述的方法，其中减少该NMOSD相关残疾是使用改良兰金量表(mRS)确定的。

57.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中减少该NMOSD相关残疾是使用mRS和EDSS确定的。

58.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中在每6个月施用300mg VIB551之前两周，向该受试者施用初始300mg VIB551剂量。

59.如权利要求58所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg VIB551剂量共同施用给该患者。

60.如权利要求59所述的方法，其中这些口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。

61.如权利要求51所述的方法，其中在施用第一剂量的300mg的该VIB551之后6至12个月内可检测到该患者中的NMOSD相关残疾的减少。

62.如权利要求61所述的方法，其中在施用该第一剂量的300mg的该VIB551之后6至8个月内可检测到该患者中的NMOSD相关残疾的减少。

63.如权利要求62所述的方法，其中在施用该第一剂量的300mg的该VIB551之后6至7个月内可检测到该患者中的NMOSD相关残疾的减少。

64.如权利要求1所述的方法，其中该治疗是减少该患者中的NMOSD相关损伤。

65.如权利要求64所述的方法，其中该NMOSD相关损伤是临床上无症状的新MRI病灶。

66.如权利要求65所述的方法，其中在不存在NMOSD发作的症状的情况下，该患者中出现该临床上无症状的新MRI病灶。

67.如权利要求64所述的方法，其中该NMOSD相关损伤与NMOSD相关发作关联，其中该患者经历该NMOSD相关发作的症状；并且

其中该NMSOD相关损伤包括该患者经历该NMOSD相关发作的症状的域以外的域中的临床上无症状的新MRI病灶。

68.如权利要求67所述的方法，其中该NMOSD相关损伤还包括该患者经历该NMOSD发作的症状的域中的新MRI病灶。

69.如权利要求40所述的方法，其中该新MRI病灶中的至少一个是无症状的MRI病灶。

70.一种监测被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD进展的方法，该方法包括：

确定该患者中的MRI病灶的第一数量和第二数量；以及

如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则将该患者中的该NMOSD鉴定为进展性的，或者如果MRI病灶的第二数量不大于MRI病灶的第一数量，则将该患者中的该NMOSD鉴定为非进展性的。

71.如权利要求70所述的方法，其中按介于6和24个月之间的时间间隔确定MRI病灶的第一数量和第二数量；并且

其中该患者在整个该时间间隔中是临床上无症状的。

72.如权利要求71所述的方法，其中该时间间隔为介于6和12个月之间。

73.如权利要求72所述的方法，其中该时间间隔为大约6个月。

74.如权利要求71所述的方法，其中该患者中的NMOSD被鉴定为进展，并且其中该患者被诊断出曾有NMOSD发作。

75.如权利要求70或71所述的方法，其中该NMOSD被鉴定为进展性的，并且其中该方法进一步包括治疗该患者的步骤。

76.如权利要求75所述的方法，其中对该患者进行治疗包括按300mg的剂量每6个月向该患者静脉内施用VIB551。

77.如权利要求70所述的方法，其中在第一剂量的治疗之前确定MRI病灶的第一数量。

78.如权利要求77所述的方法，其中在第一剂量的治疗之前确定MRI病灶的第一数量，并且其中在该第一剂量的该治疗之后介于6和24个月之间确定MRI病灶的第二数量。

79.如权利要求78所述的方法，其中该患者从该第一剂量的该治疗到该第一剂量的该治疗之后介于6和24个月之间是临床上无症状的。

80.如权利要求78或79所述的方法，其中该NMOSD被鉴定为非进展性的，并且该患者被鉴定为对该治疗的反应者。

81.如权利要求78或79所述的方法，其中该NMOSD被鉴定为进展性的，并且该患者被鉴定为对该治疗的非反应者。

82.如权利要求81所述的方法，其中该患者被确诊为曾有NMOSD发作。

83.一种鉴定适于治疗被确诊为NMOSD的患者中的NMOSD的测试剂的方法，该方法包括：

在用该测试剂治疗之前最多1个月，确定该患者中的MRI病灶的第一数量，

在用该测试剂治疗之后介于3和24个月之间，确定该患者中的MRI病灶的第二数量；以及

如果MRI病灶的第二数量与MRI病灶的第一数量相同或小于MRI病灶的第一数量，则将该测试剂鉴定为适于治疗NMOSD，或者如果MRI病灶的第二数量大于MRI病灶的第一数量，则将该测试剂鉴定为不适于治疗NMOSD。

84.如权利要求83所述的方法，其中在用该测试剂治疗之前最多2周，确定该患者中的MRI病灶的第一数量。

85.如权利要求83或84所述的方法，其中在用该测试剂治疗之后介于6和12个月之间，确定该患者中的MRI病灶的第二数量。

86.如权利要求85所述的方法，其中在用该测试剂治疗之后大约6个月，确定该患者中的MRI病灶的第二数量。

87.一种减少需要治疗NMOSD的患者中的NMOSD相关发作的方法，该方法包括：

减少该患者中的这些NMOSD相关发作。

88.如权利要求87所述的方法，其中在每6个月施用300mg VIB551之前两周，向该患者施用初始300mg VIB551剂量。

89.如权利要求88所述的方法，其中口服皮质类固醇与该初始300mg VIB551剂量共同施用给该患者。

90.如权利要求89所述的方法，其中这些口服皮质类固醇每天施用持续至少2周。

91.如权利要求87所述的方法，其中减少该患者中的这些NMOSD相关发作包括该患者在第一时间段内遭受的NMOSD相关发作的次数相对于第二时间段的减少，

其中该第一时间段在施用第一VIB551剂量之后发生，

其中该第二时间段在施用该第一VIB551剂量之前发生，并且

其中该第一时间段和该第二时间段的时间长度相等。

92.如权利要求88所述的方法，其中减少该患者中的这些NMOSD相关发作包括该患者在第一时间段内遭受的NMOSD相关发作的次数相对于第二时间段的减少，

其中该第一时间段在施用该初始VIB551剂量之后发生，

其中该第二时间段在该初始VIB551剂量之前发生，并且

其中该第一时间段和该第二时间段的时间长度相等。

93.如权利要求91或92所述的方法，其中该第一时间段和该第二时间段为6个月。

94.如权利要求91或92所述的方法，其中该第一时间段和该第二时间段为12个月。

95.如权利要求91或92所述的方法，其中该第一时间段和该第二时间段为18个月。

96.如权利要求91或92所述的方法，其中该第一时间段和该第二时间段为24个月。

97.如权利要求91或92所述的方法，其中该患者在该第一时间段和该第二时间段内遭受的这些NMOSD相关发作包括视神经炎、脊髓炎或脑干发作中的任一者或多者。

98.如权利要求97所述的方法，其中该患者遭受的这些NMOSD相关发作中的一种或多种是无症状的。