JP2022529743A - 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ１９抗体の使用 - Google Patents

Abstract

本明細書には、抗ＣＤ１９抗体を使用して自己免疫疾患を治療する方法が開示される。詳細には、親和性を最適化したヒト化脱フコシル化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体であるＶＩＢ５５１を使用した視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療が開示される。TIFF2022529743000026.tif137153

Description

視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）は、１０万人当たりの有病率が０．５～４．４の重度の自己免疫性炎症性中枢神経系疾患である^１。ＮＭＯＳＤにおいては、視神経炎、横断性脊髄炎^１、及び頻度は低いものの、間脳発作、脳幹発作、及び大脳半球発作が見られる。通常、発作からの回復は不完全であり、患者は呼吸不全によって死亡するリスクがある^２。

ＮＭＯＳＤは、かつては多発性硬化症のバリアントと考えられていたが、現在では、個別の疾患として認識されており^２、アストログリア傷害、脱髄、及び重篤なニューロン欠損を特徴とする；ほとんどの傷害が急性発作時に発生する^３。患者の６０～８０％に、アストロサイト水チャネルアクアポリン－４（ＡＱＰ４）－免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）^４に対する高度に特異的な血清自己抗体が検出され、これが病因である可能性が高い^５～７。補体又は炎症性Ｔ細胞応答の存在下では、ＡＱＰ４－ＩｇＧは疾患特異的中枢神経系傷害を引き起こす^５。複数系統のエビデンスから、ＮＭＯＳＤは主として、病的自己抗体産生、炎症誘発性サイトカイン分泌、及びＢ細胞抗原提示によって生じるＢ細胞媒介性障害であることが示唆される^８。

現在、ＮＭＯＳＤに対する承認済みの治療法はなく、最近になって無作為化対照試験が始まったばかりである。免疫抑制薬及びＢ細胞枯渇薬が、リツキシマブ^９、アザチオプリン^９、コルチコステロイド薬^９、及びミコフェノール酸モフェチル^９を含め、発作の予防のため実験的に使用されているに過ぎない。

ＮＭＯＳＤにおける発作を遅延させ又は予防するための、根拠に基づく有効な治療が明らかに必要とされているが、未だ対処されていない^１２。

ＶＩＢ５５１は、Ｂ細胞表面抗原ＣＤ１９に結合する、親和性を最適化したヒト化脱フコシル化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。一部のＣＤ２０発現Ｔリンパ球を（Ｂリンパ球に加えて）認識して枯渇させる抗ＣＤ２０モノクローナル抗体と対照的に^１３、抗ＣＤ１９抗体は、Ｂ細胞系統のリンパ球のみを認識して枯渇させる。

現在では、Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍ臨床試験において、ＶＩＢ５５１がＮＭＯＳＤの再発及び身体障害の予防に有効なＢ細胞枯渇単剤療法であることが見出されている。ＶＩＢ５５１は、２４ヵ国の９９施設で募集された世界規模の代表的ＮＭＯＳＤ患者集団において、ａ）ＮＭＯＳＤ発作のリスク、ｂ）身体障害の悪化リスク、ｃ）ＭＲＩ病変の活動性及びｄ）疾患関連入院を低減するという点ではプラセボよりも優れていることが示されている。

本明細書は、ＮＭＯＳＤを治療する方法を提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ、及びＮＭＯＳＤを治療するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、６ヵ月毎又は２６週間毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。

本明細書はまた、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性磁気共鳴画像（ＭＲＩ）病変を低減する方法も提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ、及び患者のＭＲＩ病変を低減するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、６ヵ月毎又は２６週間毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。

本明細書は更に、ＮＭＯＳＤの治療を必要としているＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法を提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ、及び患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、６ヵ月毎又は２６週間毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。

本明細書は、ＮＭＯＳＤと診断された患者を治療する追加の方法を提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ及びＮＭＯＳＤを治療するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、
（ｉ）循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させ、且つ
（ｉｉ）患者の感染リスクを高めない
用量で、投与される。

本明細書は更に、ＮＭＯＳＤと診断された患者の身体障害を低減する方法を提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ及び患者の身体障害を低減するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、６ヵ月毎又は２６週間毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。

本明細書は更に、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減する方法を提供する。本方法は、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与するステップ及び患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減するステップを含む。ＶＩＢ５５１は、６ヵ月毎又は２６週間毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される。

本明細書は更に、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤの進行をモニタする方法を提供する。本方法は、患者の第１及び第２のＭＲＩ病変数を決定するステップを含む。患者のＮＭＯＳＤは、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、進行性と特定される。患者のＮＭＯＳＤは、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超えない場合、非進行性と特定される。

本明細書は、加えて、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤの治療に好適であると試験薬剤を特定する方法を提供する。試験薬剤による治療の最も早くて１ヵ月前に、患者において第１のＭＲＩ病変数が決定される。試験薬剤による治療の３～２４ヵ月後に患者において第２のＭＲＩ病変数が決定される。試験薬剤は、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数と同じか、又はそれより少ない場合、ＮＭＯＳＤの治療に好適であると特定される。試験薬剤は、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、ＮＭＯＳＤの治療に好適でないと特定される。

Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍ臨床試験における多重性調整戦略のフローチャート。

Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍ臨床試験の研究デザインフロー図（ＡＣ、判定委員会；ＦＵ、フォローアップ；ｉ．ｖ．、静脈内；ｍａｘ、最大；ｍｉｎ、最小；ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ、視神経脊髄炎／視神経脊髄炎スペクトラム障害；ＯＬＰ、非盲検期間；ＲＣＰ、無作為化対照期間；Ｑ２６、２６（週間）毎；ＳＦＰ、安全性フォローアップ期間）。

Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍにおける発作評価及び判定のフロー図（一般）。^＊判定基準上必要なときに限り精査されることになるＭＲＩレポート／スキャン。†治験責任医師の裁量により、任意の時点で救命治療を開始することができる（ＡＣ、判定委員会；ＡＥ、有害事象；ＥＤＳＳ、総合障害度評価尺度；ＦＳＳ、機能別障害度評価尺度；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＯＬＰ、非盲検期間；ＲＣＰ、無作為化対照期間）。

ＮＭＯＳＤ眼症状に関連する発作評価及び判定のフロー図（ＡＥ、有害事象；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ、視神経脊髄炎／視神経脊髄炎スペクトラム障害；ＲＡＰＤ、相対性求心性瞳孔障害；ＲＣＰ、無作為化対照期間）。

脊髄症状に関係するＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作評価及び判定のフロー図（ＡＥ、有害事象；ＥＤＳＳ、総合障害度評価尺度；ＦＳＳ、機能別障害度評価尺度；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ、視神経脊髄炎／視神経脊髄炎スペクトラム障害；ＲＣＰ、無作為化対照期間）。

脳／脳幹症状に関係するＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作評価及び判定のフロー図（ＡＥ、有害事象；ＥＤＳＳ、総合障害度評価尺度；ＦＳＳ、機能別障害度評価尺度；ＭＲＩ、磁気共鳴画像法；ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ、視神経脊髄炎／視神経脊髄炎スペクトラム障害；ＲＣＰ、無作為化対照期間。

Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍ臨床試験ＣＯＮＳＯＲＴフロー図。（^＊有効性評価項目は、ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団（参加者が計画されたもの以外の介入を受けたかどうかに関わらず、無作為化され、いずれかの治験薬の投与を受け、及びその無作為化された治療群に基づき分析された参加者として定義される）で評価した。†安全性評価項目は、ａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団（いずれかの治験薬の投与を受けた参加者として定義される；しかしながら、ＶＩＢ５５１に無作為化された参加者で、全てプラセボの投与を受けた者は、プラセボ群に含めた）で評価した。逆に、プラセボに無作為化された参加者で、少なくとも１回のＶＩＢ５５１投与を受けた者は、実薬治療群に含めた。‡その他には、禁止薬物療法による治療の必要、不適格参加者の誤った無作為化及び無作為化当日に発作が発生したことによる投与前の脱落（ＶＩＢ５５１アーム）、及び患者の決断（プラセボアーム）について各１例ずつが含まれる。ＣＯＮＳＯＲＴ、臨床試験報告に関する統合基準（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｔｒｉａｌｓ）；ｉ．ｖ．、静脈内；ＲＣＰ、無作為化対照期間）。

図８Ａ及び８Ｂ。主要評価項目：判定で認められたＮＭＯＳＤ発作までの時間。（Ａ）ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団全体における判定で認められたＮＭＯＳＤ発作までの時間のカプラン・マイヤープロット。（Ｂ）ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団における判定で認められたＮＭＯＳＤ発作までの時間のカプラン・マイヤープロット。発作は、プラセボを参照群とし、治療及び血清型を説明因子として、Ｃｏｘ比例ハザード回帰を用いて分析した（ＡＱＰ４－ＩｇＧ、アクアポリン－４－免疫グロブリンＧ；ＣＩ、信頼区間；ＮＭＯＳＤ、視神経脊髄炎スペクトラム障害）。

図９Ａ及び９Ｂ。（Ａ）ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団及び（Ｂ）ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団全体におけるＶＩＢ５５１及びプラセボが２８週間でＣＤ２０＋ Ｂ細胞に及ぼす効果。データは平均値＋標準偏差として示される。治療群間の差は４週間から有意となった、ｐ＜０．０００１。ＡＱＰ４－ＩｇＧ、アクアポリン－４免疫グロブリンＧ；＋ｖｅ、血清反応陽性。

ＶＩＢ５５１抗体のＶＨ（配列番号１）及びＶＬ（配列番号２）アミノ酸配列。

図１１Ａ及びＢ。時間の経過に伴うベースラインからの変化倍数としての形質細胞特異的遺伝子発現シグネチャの中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。図１１Ａ 線形目盛にプロットしたイネビリズマブ及びプラセボ治療対象におけるベースラインからの変化倍数中央値。図１１Ｂ 対数目盛にプロットしたイネビリズマブ及びプラセボ治療対象におけるベースラインからの変化倍数中央値。エラーバーは各治療群の２５％及び７５％パーセンタイルを表す。ＩＴＴ＝ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ。

総免疫グロブリンレベルのベースラインからの変化百分率中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。Ｉｇ＝免疫グロブリン；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

ＩｇＡレベルのベースラインからの変化百分率中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。ＩｇＡ＝免疫グロブリンＡ；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

ＩｇＥレベルのベースラインからの変化百分率中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。ＩｇＥ＝免疫グロブリンＥ；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

ＩｇＧレベルのベースラインからの変化百分率中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

ＩｇＭレベルのベースラインからの変化百分率中央値、無作為化対照期間（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団）。ＩｇＭ＝免疫グロブリンＭ；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

ＩｇＧレベルのベースラインからの変化百分率中央値、非盲検期間（非盲検集団）。ＩｇＧ＝免疫グロブリンＧ；Ｉｎｅｂ＝イネビリズマブ／ＶＩＢ５５１；ＰＢＯ＝プラセボ。

本明細書には、ＶＩＢ５５１（別名ＭＥＤＩ５５１又はイネビリズマブ）、並びにＮＭＯＳＤの治療方法、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変の低減方法、ＮＭＯＳＤの治療を必要としているＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減する方法、及びＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減する方法におけるその有用性が記載される。

ＶＩＢ５５１がＮＭＯＳＤの治療に使用される場合、それは、患者のＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の悪化を低減すること、又は患者の活動性磁気共鳴画像（ＭＲＩ）病変数を低減すること、又は患者の修正ランキンスコアの悪化を低減すること、又はＮＭＯＳＤに関連する患者の入院患者収容頻度を低減すること、又は患者のＮＭＯＳＤ関連発作のリスクを低減すること、又は視神経炎を低減すること、又は患者のＮＭＯＳＤ関連発作の重症度を低減すること、又は患者の疼痛を減少させること、又は患者のＮＭＯＳＤ関連損傷を低減すること、又は患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減することによりＮＭＯＳＤを治療し得る。

ＶＩＢ５５１が、患者のＥＤＳＳスコアの悪化を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療し、且つ患者のベースラインＥＤＳＳスコアが０である場合、このとき患者のＥＤＳＳスコアは悪化が２ポイント未満、又は悪化が１ポイント未満、又は悪化が０．５ポイント未満であり得る。ベースラインスコアが０の患者についてのＥＤＳＳスコアのこの悪化低減は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年の期間にわたり得る。ＶＩＢ５５１が、患者のＥＤＳＳスコアの悪化を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療し、且つ患者のベースラインスコアが１～５である場合、このとき患者のＥＤＳＳスコアは悪化が１ポイント未満、又は悪化が０．５ポイント未満であり得る。ベースラインＥＤＳＳスコアが１～５の患者についてのこの悪化低減は、６ヵ月、９ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年を超える期間にわたる悪化低減であり得る。ＶＩＢ５５１が、患者のＥＤＳＳスコアの悪化を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療し、且つ患者のベースラインＥＤＳＳスコアが５．５以上である場合、このとき患者のＥＤＳＳスコアは悪化が０．５ポイント未満、又は悪化が０．２５ポイント未満であり得る。ベースラインスコアが５．５以上の患者についてのこの悪化低減は、６ヵ月、９ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年を超える期間にわたるＥＤＳＳスコアの悪化低減であり得る。

ＶＩＢ５５１が、活動性ＭＲＩ病変数を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき治療することとは、拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変数の低減であり得るか又は新規ＭＲＩ病変数の低減であり得るか、又は拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変数及び新規ＭＲＩ病変数の両方の低減であり得る。病変の低減は、脳病変の低減、脳幹病変の低減、脊髄病変の低減、視神経病変の低減、又は脳、脳幹、脊髄、及び視神経のいずれか２つ以上の組み合わせの病変の低減であり得る。新規ＭＲＩ病変は臨床的に非症候性であり得る。

ＶＩＢ５５１が、患者の修正ランキンスコアの悪化を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき悪化を低減することとは、患者の修正ランキンスコアの悪化が少なくとも６ヵ月の期間、又は少なくとも９ヵ月、又は少なくとも１年、又は少なくとも２年、又は少なくとも３年、又は少なくとも４年、又は少なくとも５年、又は少なくとも７．５年、又は少なくとも１０年の期間にわたって２ポイント未満又は１ポイント未満であるようなものであり得る。

ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクを低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき患者の発作リスクは６０％～８５％低減されてもよく、又は６５％～７５％低減されてもよく、又は７０％～８０％低減されてもよい。患者の発作リスクは、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％又は少なくとも８０％低減されてもよい。患者の発作リスクは、７０％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％又は８０％低減されてもよい。

ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクを低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このときＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの低減の結果として、治療下の患者がＮＭＯＳＤ関連発作を起こさない確率は、ＶＩＢ５５１治療後少なくとも６ヵ月間にわたって７０％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１２ヵ月間にわたって７０％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１８ヵ月間にわたって７０％超であり得る。ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの低減の結果として、治療下の患者がＮＭＯＳＤ関連発作を起こさない確率は、ＶＩＢ５５１治療後少なくとも６ヵ月間にわたって７５％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１２ヵ月間にわたって７５％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１８ヵ月間にわたって７５％超であり得る。加えて、ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの低減の結果として、治療下の患者がＮＭＯＳＤ関連発作を起こさない確率は、ＶＩＢ５５１治療後少なくとも６ヵ月間にわたって８０％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１２ヵ月間にわたって８０％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１８ヵ月間にわたって８０％超であり得る。また、ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの低減の結果として、治療下の患者がＮＭＯＳＤ関連発作を起こさない確率は、ＶＩＢ５５１治療後少なくとも６ヵ月間にわたって８５％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１２ヵ月間にわたって８５％超、又はＶＩＢ５５１治療後少なくとも１８ヵ月間にわたって８５％超であり得る。

更に、ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクを低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このときリスクの低減の結果として、治療下の患者の年換算ＮＭＯＳＤ関連発作リスクは０．１８～０．０８に低減されてもよく、又はそれは０．１５～０．０８に低減されてもよく、又はそれは０．１４、又は０．１３、又は０．１２、又は０．１１、又は０．１０、又は０．０９、又は０．０８、又は０．０７に低減されてもよい。ＮＭＯＳＤについて治療中の患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性である場合、このとき患者の年換算ＮＭＯＳＤ関連発作リスクは０．１５～０．１１に低減されるか、又は０．１４～０．１２に低減されてもよく、又はそれは０．１４、０．１３、０．１２、又は０．１１に低減されてもよい。ＮＭＯＳＤについて治療中の患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性である場合、このとき患者の年換算ＮＭＯＳＤ関連発作リスクは０．０９～０．０７に低減されてもよく、又はそれは０．０９、０．０８、又は０．０７に低減されてもよい。

ＮＭＯＳＤ患者の治療に見られるようにそのリスクが低減され得るＮＭＯＳＤ関連発作とは、新規ＮＭＯＳＤ症状の出現又は既存のＮＭＯＳＤ症状の悪化を特徴とする発作であり得る。新規又は既存の症状は、眼症状であり得る。新規又は既存の症状が眼症状である場合、それは、眼痛、新規視神経病変、拡大視神経病変、霧視、視力喪失、又は低コントラストランドルト環視力表（Ｌａｎｄｏｌｔ Ｃ Ｂｒｏｋｅｎ Ｒｉｎｇｓ Ｃｈａｒｔ）における５文字以上の低下であり得る。新規又は既存の症状は、脊髄症状であり得る。新規又は既存の症状が脊髄症状である場合、それは、深部痛若しくは根痛、四肢の錯感覚、脱力、括約筋機能不全、レルミット徴候、新規脊髄病変、又は拡大脊髄病変であり得る。新規又は既存の症状は、脳又は脳幹症状であり得る。新規又は既存の症状が脳又は脳幹症状である場合、それは、悪心、複視、動眼神経麻痺、眩暈、難治性嘔吐、難治性吃逆、構音障害、嚥下障害、脱力、脳症、視床下部機能不全、新規脳若しくは脳幹病変、又は拡大脳若しくは脳幹病変であり得る。新規又は悪化症状は、眼、脊髄、又は脳／脳幹症状のいずれか２つ以上の組み合わせであり得る。それは、これらの症状のいずれか２、３、又は４つの組み合わせであり得る。

ＶＩＢ５５１が、視神経炎を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき患者は、眼痛の低減、視力喪失の低減、視野喪失の低減、色覚喪失の低減、又は眼の動きに伴う光の点滅若しくはちらつきの低減を経験し得る。視神経炎の低減は、視力の向上、及び／又は眼痛の緩和をもたらし得る。

ＶＩＢ５５１が、患者のＮＭＯＳＤ関連発作の重症度を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき患者に起こる任意のＮＭＯＳＤ関連発作の重症度は、重度とグレード分類されるのとは対照的に、軽度又は中等度とグレード分類され得る。軽度発作とは、一過性の発作であることもあり、最小限の治療又は治療的介入しか必要としない発作であることもあり、及び／又は日常生活の通常の活動を妨げないものであり得る発作である。中等度発作とは、特定の付加的治療介入によって軽減され得る発作であり得る。いずれの中等度発作も、日常生活の通常の活動を妨げ、及び／又は不快感を引き起こすが、患者に害を及ぼすリスクは重大でない、又は永続的でないものであり得る。患者のＮＭＯＳＤ関連発作の重症度の低減は、大発作とグレード分類されるとおりの患者に起こる発作の低減であり得る。かかる大発作は、集中的治療介入が必要な発作、日常生活の通常の活動を妨害する発作、又は患者の臨床状態に重大な影響を及ぼす発作であり得る。かかる大発作は、入院患者収容が必要となり得る。

ＶＩＢ５５１が、患者の疼痛を低下させることによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このとき低下は、患者の眼、脚、腕、上背部、及び／又は下背部の疼痛の低下により決定されてもよい。疼痛の低下は、これらの領域のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、又は５つ全てにおけるものであり得る。疼痛の低下は、疼痛数値評価尺度（ＰＲＳ）によって測定されてもよい。疼痛の低下は、１～１０の尺度でベースラインＰＲＳレベルと比べてモニタされてもよい。疼痛の低下は、少なくとも１尺度、少なくとも２尺度、少なくとも３尺度、少なくとも４尺度、又は少なくとも５尺度の疼痛の低下であり得る。疼痛の低下は、１～５尺度の疼痛の低下、又は１～３尺度の疼痛の低下、又は１～２尺度の疼痛の低下であり得る。

ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤ関連損傷を低減することによって患者のＮＭＯＳＤを治療する場合、このときＮＭＯＳＤ関連損傷は、患者における臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変の発生であり得る。ＮＭＯＳＤ関連損傷が臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変の発生である場合、それはＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者又はＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがある患者に発生し得る。

臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変が、ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者に発生する場合、ＶＩＢ５５１は、患者の任意の１つ以上の領域、例えば、脳／脳幹、視神経又は脊髄における新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性を低減し得る。新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性の低減は、新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生の予防であり得る。ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者であって、且つそのＮＭＯＳＤ関連損傷がＶＩＢ５５１によって低減される患者は、少なくとも３ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも９ヵ月間、少なくとも１２ヵ月間、少なくとも１５ヵ月間、少なくとも１８ヵ月間、少なくとも２１ヵ月間又は少なくとも２４ヵ月間にわたってＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない者であり得る。ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者へのＶＩＢ５５１の投与は、ＶＩＢ５５１による患者の治療の継続期間中、新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性を低減し得る。ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者へのＶＩＢ５５１の投与は、ＶＩＢ５５１の初回用量の投与後１ヵ月以内、２ヵ月以内、又は３ヵ月以内から新規ＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性の低減をもたらしてもよく、ＶＩＢ５５１の初回用量の投与後少なくとも６ヵ月間、少なくとも１２ヵ月間、少なくとも１８ヵ月間、少なくとも２４ヵ月間、少なくとも３０ヵ月間、少なくとも３６ヵ月間、少なくとも４２ヵ月間、少なくとも少なくとも４８ヵ月間、少なくとも５４ヵ月間又は少なくとも６０ヵ月間続き得る。

臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変が、ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがある患者に発生する場合、このときＶＩＢ５５１は、患者がＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがある領域以外の領域における新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性を低減し得る。例えば、脊髄にＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験した患者の場合、ＶＩＢ５５１は、視神経又は脳／脳幹又は両方における新規ＭＲＩ病変の発生、又は発生の可能性を低減し得る。ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤ関連発作に関連した新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生を低減し、又はその可能性を低減する場合、それは、患者の新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変の発生を完全に低減し、即ち予防し得る。更に、ＶＩＢ５５１は、ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験する患者（ｐａｔｅｎｔ）の新規の臨床的に無症候性のＭＲＩ病変を低減し、又はその可能性を低減し得るのみならず、それはまた、患者がＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験する領域における新規ＭＲＩ病変の発生も低減し、又はその可能性を低減し得る。

ＶＩＢ５５１はまた、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法に使用されてもよい。ＶＩＢ５５１が、患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法に使用される場合、このときＶＩＢ５５１は、患者の新規及び拡大病変の累積総数を低減し得る。ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法に使用される場合、このときＶＩＢ５５１は、患者の新規ガドリニウム［Ｇｄ］増強病変、新規Ｔ２病変及び拡大Ｔ２病変の累積総数を低減し得る。ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法に使用される場合、このときＶＩＢ５５１は、患者の新規Ｔ２病変数及び患者の拡大Ｔ２病変数を低減し得る。ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法に使用される場合、このときＶＩＢ５５１は、患者の新規Ｔ２病変数又は患者の拡大Ｔ２病変数を低減し得る。患者において低減される活動性ＭＲＩ病変は、累積的に脳／脳幹、脊髄、及び視神経における病変であり得るか、又は脳／脳幹、脊髄、若しくは視神経のうちの１つ若しくは２つにおける病変であり得る。患者において低減される活動性ＭＲＩ病変は、臨床的に症候性の又は臨床的に無症候性のＭＲＩ病変であり得る。ＭＲＩ病変が臨床的に無症候性である場合、それは、ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験したことがない患者に発生する新規ＭＲＩ病変であり得る。ＭＲＩ病変が臨床的に無症候性である場合、それは、ＮＭＯＳＤ関連発作に関連して患者に発生するが、患者がＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験する領域と同じ領域に発生するのではない新規ＭＲＩ病変であり得る。

ＶＩＢ５５１はまた、ＮＭＯＳＤの治療を必要としているＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法に使用されてもよい。ＶＩＢ５５１が、ＮＭＯＳＤの治療を必要としているＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法に使用される場合、このときＶＩＢ５５１は、ＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を７５％～１００％、又は７５％～９０％、又は７５％～８５％、又は８０％～１００％、又は８５％～１００％、又は９０％～９５％、又は７５％、８０％、８５％、９０％、９５又は１００％低減し得る。ＶＩＢ５５１は、ＶＩＢ５５１用量の投与後少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも７ヵ月、少なくとも８ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１０ヵ月、少なくとも１１ヵ月又は少なくとも１２ヵ月の持続期間にわたってＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減し得る。

ＶＩＢ５５１はまた、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減する方法に使用されてもよい。患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することとは、患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害の悪化の低減であり得るか、又はそれは、患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害の軽減であり得る。ＮＭＯＳＤ関連身体障害は、神経学的身体障害又は神経学的身体障害の発現症状であり得る。ＮＭＯＳＤ関連身体障害は、眼痛、色覚喪失、全視力喪失、霧視、複視、全身脱力又は完全麻痺、腕又は脚の脱力又は完全麻痺、根痛、制御できない吃逆、制御できない悪心又は嘔吐、膀胱又は腸制御の喪失、完全麻痺、及び／又は疲労のうちの１つ以上を特徴とし得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することは、ＥＤＳＳを用いて決定されてもよく、又は修正ランキンスケール（ｍＲＳ）を用いて決定されてもよく、又はＥＤＳＳ及びｍＲＳを用いて決定されてもよい。ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することは、ＶＩＢ５５１の用量の投与又はＶＩＢ５５１の初回用量の投与から６～１２ヵ月以内、６～８ヵ月以内、又は６～７ヵ月以内に検出可能であり得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することがＥＤＳＳを用いて決定される場合、ＮＭＯＳＤ関連身体障害の低減は、患者のＥＤＳＳスコアの悪化の低減又は患者のＥＤＳＳスコアの下落のいずれかであり得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のＥＤＳＳスコアの悪化の低減であり、且つ患者のベースラインＥＤＳＳスコアが０である場合、このとき悪化の低減は、患者のＥＤＳＳスコアが悪化する場合に、それが所与の期間で０．５のスコア、又は１以下のスコア、又は１．５以下のスコア、又は２以下のスコアに悪化するようなものであり得る。ベースラインスコアが０の患者が０．５のスコア、１以下、１．５以下、又は２以下に悪化する期間は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年の期間であり得る。ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のＥＤＳＳスコアの悪化の低減であり、且つ患者のベースラインＥＤＳＳスコアが１～５である場合、このとき悪化の低減は、所与の期間で０．５ポイント又は１ポイント以下の患者のＥＤＳＳスコアの悪化であり得る。ベースラインスコアが１～５の患者が０．５ポイント、又は１ポイント以下だけ悪化する期間は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年の期間であり得る。ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のＥＤＳＳスコアの悪化の低減であり、且つ患者のベースラインＥＤＳＳスコアが５．５以上である場合、このとき悪化の低減は、０．５ポイント以下の患者のＥＤＳＳスコアの悪化であり得る。ベースラインスコアが５．５の患者が０．５ポイント以下だけ悪化する期間は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年の期間であり得る。患者のベースラインＥＤＳＳスコアは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から約１ヵ月、２週間、１週間、３日、２日、又は１日以内に決定されてもよい。患者のベースラインＥＤＳＳスコアは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与と同時に決定されてもよく、又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内、２週間以内、又は１ヵ月以内に決定されてもよい。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のＥＤＳＳスコアの降下である場合、このとき患者のＥＤＳＳスコアは、少なくとも０．５ポイント、又は少なくとも１ポイント、又は少なくとも１．５ポイント、又は少なくとも２ポイント低下し得る。少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、又は少なくとも２ポイントの患者のＥＤＳＳスコアの降下又は低下は、約２週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約９ヵ月、約１２ヵ月、又は約１８ヵ月の期間にわたって発生し得る。患者のＥＤＳＳスコアが降下する期間、又は患者のＥＤＳＳスコアが低下する期間は、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１ヵ月、２週間、１週間、３日、２日、又は１日以内に始まり得るか；又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与と同時であり得るか；又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内、２週間以内、又は１ヵ月以内に始まり得る。患者のＥＤＳＳスコアが降下又は低下する期間は、ＮＭＯＳＤ発作の時点で始まり得るか、又はＮＭＯＳＤ発作の時点から１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日以内に始まり得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することがｍＲＳを用いて決定される場合、このときＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することは、患者のｍＲＳスコアの悪化の低減又は患者のｍＲＳスコアの降下のいずれかであり得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のｍＲＳスコアの悪化の低減である場合、ｍＲＳスコアの悪化の低減は、所与の期間で０．５ポイント以下又は１ポイント以下、又は１．５ポイント以下、又は２ポイント以下の患者のベースラインｍＲＳスコアの悪化であり得る。患者のベースラインｍＲＳスコアが０．５ポイント以下、１ポイント以下、１．５ポイント以下、又は２ポイント以下だけ悪化する期間は、少なくとも６ヵ月、９ヵ月、１年、１．５年、２年、３年、４年、５年、７．５年、又は１０年の期間であり得る。悪化の低減が決定される元となる患者のベースラインｍＲＳスコアは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与の約１ヵ月前、約２週間前、約１週間前、約３日前、約２日前、又は約１日前の患者のｍＲＳスコアであり得る。患者のベースラインｍＲＳスコアは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与時点での患者のｍＲＳスコアであり得るか、又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内、２週間以内、又は１ヵ月以内の患者のｍＲＳスコアであり得る。

ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することが患者のｍＲＳスコアの下落である場合、このとき患者のｍＲＳスコアは少なくとも０．５ポイント、又は少なくとも１ポイント、又は少なくとも１．５、又は少なくとも２ポイント下落又は低下し得る。患者のｍＲＳスコアの少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも１．５、又は少なくとも２ポイントの下落又は低下は、約２週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約９ヵ月、約１２ヵ月、又は約１８ヵ月の期間にわたって発生する下落又は低下であり得る。患者のｍＲＳスコアが下落する期間は、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１ヵ月、２週間、１週間、３日、２日、又は１日以内に始まり得るか；又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与と同時であり得るか；又はそれは、初回ＶＩＢ５５１用量の投与から１日以内、２日以内、３日以内、１週間以内、２週間以内、又は１ヵ月以内に発生し得る。患者のｍＲＳスコアが下落する期間は、ＮＭＯＳＤ発作の時点で始まり得るか、又はＮＭＯＳＤ発作の時点から１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日以内に始まり得る。

ＶＩＢ５５１はまた、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減する方法に使用されてもよい。患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減することは、第１の期間に患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作の回数の、第２の期間と比べた低減であり得る。第１の期間は初回ＶＩＢ５５１用量の投与後に存在してもよく、第２の期間は初回ＶＩＢ５５１用量の投与前に存在してもよい。第１の期間は初回ＶＩＢ５５１用量の投与直後に始まってもよく、第２の期間は初回ＶＩＢ５５１用量の投与直前に終わってもよい。第１の期間と第２の期間とは等しい長さの時間であってもよい。例えば、第１及び第２の期間は、両方とも、少なくとも６ヵ月、又は６ヵ月、又は少なくとも１２ヵ月、又は１２ヵ月、又は少なくとも１８ヵ月、又は１８ヵ月、又は少なくとも２４ヵ月、又は２４ヵ月、又は少なくとも３０ヵ月、又は３０ヵ月、又は少なくとも３６ヵ月、又は３６ヵ月、又は少なくとも４２ヵ月、又は４２ヵ月、又は少なくとも４８ヵ月、又は４８ヵ月、又は少なくとも５４ヵ月又は５４ヵ月、又は少なくとも６０ヵ月又は６０ヵ月であり得る。

第１の期間に患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作の回数の、第２の期間と比べた低減は、第２の期間と比べて第１の期間に患者に起こる発作が少なくとも１回少なくなる、又は発作が１回少なくなる、又は発作が少なくとも２回少なくなる、又は発作が２回少なくなる、又は発作が少なくとも３回少なくなる、又は発作が３回少なくなる、又は発作が少なくとも４回少なくなる、又は発作が４回少なくなる、又は発作が少なくとも５回少なくなる、又は発作が５回少なくなるようなものであり得る。第１及び／又は第２の期間に患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作は、視神経炎発作、脊髄炎発作、又は脳幹発作であるＮＭＯＳＤ関連発作であり得る。患者が第１の期間にＮＭＯＳＤ関連発作を起こす場合、ＮＭＯＳＤ関連発作は、第２の期間に患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作と同じ領域、例えば、視神経、脊髄又は脳／脳幹であってもよく、又はそうでなくてもよい。

ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者においてその回数が低減され得る患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作は、新規ＮＭＯＳＤ症状の出現、又は既存のＮＭＯＳＤ症状の悪化、又は症候性であることも、そうでないこともある新規ＭＲＩ病変の出現を特徴とするＮＭＯＳＤ関連発作であり得る。

ＮＭＯＳＤ関連発作が、新規の症状又は既存症状の悪化を特徴とする発作である場合、新規又は悪化症状は、眼症状であり得る。新規又は悪化症状が眼症状である場合、それは、眼痛、新規視神経病変、拡大視神経病変、霧視、視力喪失、又は低コントラストランドルト環視力表における５文字以上の下落であり得る。新規の眼症状又は既存の眼症状の悪化を特徴とするＮＭＯＳＤ関連発作は、更に／或いは、以下の判定基準のいずれか１つ以上を満たし得る：以前の患眼で測定したときの、眼科的に他に説明のつかない直近の臨床来院以降の高コントラストランドルト環視力表における１５文字を超える下落、以前の患眼で測定したときの、眼科的に他に説明のつかない直近の臨床来院以降のＣＦからＮＬＰにおける２段階以上の低下‡、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の低コントラストランドルト環視力表における７文字以上の低下且つ患眼における新規ＲＡＰＤ、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の低コントラストランドルト環視力表における７文字以上の低下且つ僚眼における以前記録されたＲＡＰＤの喪失、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の高コントラストランドルト環視力表における５文字以上の低下且つ患眼における新規ＲＡＰＤ、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の高コントラストランドルト環視力表における５文字以上の低下且つ僚眼における以前記録されたＲＡＰＤの喪失、以前の患眼で測定したときの直近の臨床来院以降のＣＦからＮＬＰにおける１段階以上の低下§且つ患眼における新規ＲＡＰＤ、以前の患眼で測定したときの直近の臨床来院以降のＣＦからＮＬＰにおける１段階以上の低下§且つ僚眼における以前記録されたＲＡＰＤの喪失、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の低コントラストランドルト環視力表における７文字以上の低下且つ対応する視神経における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変、いずれか一方の眼単独（単眼）で測定したときの直近の臨床来院以降の高コントラストランドルト環視力表における５文字以上の低下且つ対応する視神経における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変、以前の患眼で測定したときの直近の臨床来院以降のＣＦからＮＬＰにおける１段階以上の低下§且つ対応する視神経における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変。

ＮＭＯＳＤ関連発作が、新規の症状又は既存症状の悪化を特徴とする発作である場合、新規又は悪化症状は、脊髄症状であり得る。新規又は悪化症状が脊髄症状である場合、それは、深部痛又は根痛、四肢の錯感覚、脱力、括約筋機能不全、レルミット徴候、新規脊髄病変、又は拡大脊髄病変であり得る。新規の脊髄症状又は既存の脊髄症状の悪化を特徴とするＮＭＯＳＤ関連発作は、更に／或いは、以下の判定基準のいずれか１つ以上を満たし得る：直近の臨床来院時と比較して関連性のある（錐体、膀胱／腸、感覚）ＦＳＳのうちの少なくとも１つの２ポイント以上の悪化、以前のＥＤＳＳスコアが５．５以上の場合に直近の臨床来院時と比較してＥＤＳＳスコアの１ポイント以上の悪化、直近の臨床来院時のスコアが１以上であったときに直近の臨床来院時と比較して関連性のある（錐体、膀胱／腸、感覚）ＦＳＳのうちの少なくとも２つの１ポイント以上の悪化且つ脊髄における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変、以前のＥＤＳＳスコアが５．５以上の場合に直近の来院時と比較してＥＤＳＳスコアの０．５ポイント以上の悪化且つ脊髄における新規ＧＤ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変。

ＮＭＯＳＤ関連発作が、新規の症状又は既存症状の悪化を特徴とする発作である場合、新規又は悪化症状は、脳又は脳幹症状であり得る。新規又は既存の症状が脳又は脳幹症状である場合、それは、悪心、複視、動眼神経麻痺、眩暈、難治性嘔吐、難治性吃逆、構音障害、嚥下障害、脱力、脳症、視床下部機能不全、新規脳若しくは脳幹病変、又は拡大脳若しくは脳幹病変であり得る。新規の脳／脳幹症状又は既存の脳／脳幹症状の悪化を特徴とするＮＭＯＳＤ関連発作は、更に／或いは、以下の判定基準のいずれか１つ以上を満たし得る：４８時間を超えて続く孤立性（直近の臨床来院時点で所見なし）難治性悪心、嘔吐、及び／又は吃逆且つ脳幹における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変、直近の臨床来院時と比較して関連性のある（脳幹、小脳）ＦＳＳのうちの少なくとも１つの２ポイント以上の悪化且つ脳幹における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変、又は直近の臨床来院時と比較して関連性のある（脳、感覚、錐体）ＦＳＳ（現在の来院時点で３以上のスコアがある）のうちの少なくとも１つの２ポイント以上の悪化且つ臨床所見と一致する脳における新規Ｇｄ増強又は新規／拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変。

ＮＭＯＳＤ関連発作とは、眼、脊髄、又は脳／脳幹のいずれか１つ、２つ、又はそれ以上の新規及び／又は悪化症状の任意の組み合わせを特徴とする発作であり得る。ＮＭＯＳＤ関連発作とは、眼、脊髄又は脳／脳幹のうちの１つ以上のいずれかについて特定される症状又は他の判定基準のうちの２つ、３つ、又は４つの任意の組み合わせを特徴とする発作であり得る。

更に、ＮＭＯＳＤ関連発作は、患者における新規ＭＲＩ病変の出現を特徴とする発作であり得る。新規ＭＲＩ病変は、必ずしもというわけではないが、症候性であり得る。

ＮＭＯＳＤを治療する方法、ＮＭＯＳＤ患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法、ＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋ ＮＭＯＳＤ患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法、ＮＭＯＳＤと診断された患者の身体障害を低減する方法、及びＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減する方法において投与されるＶＩＢ５５１は、約６ヵ月毎の間隔であってもよく、且つ静脈内であってもよい。約６ヵ月毎とは、６ヵ月毎、１８０日毎、１７０～１９０日毎、１７５～１８５日毎、１７５～１９０日毎、又は１７０～１８５日毎の投与であり得る。約６ヵ月毎とは、２６週間毎、２５週間毎、２７週間毎、２５～２７週間毎、２５～２６週間毎、又は２６～２７週間毎の投与であり得る。本方法における約６ヵ月毎のＶＩＢ５５１の投与前に、ＮＭＯＳＤ患者に初期ＶＩＢ５５１用量が投与されてもよい。初期ＶＩＢ５５１用量は、約６ヵ月毎のＶＩＢ５５１投与の約２週間前に投与されてもよい。約６ヵ月毎のＶＩＢ５５１投与の約２週間前に初期ＶＩＢ５５１用量を投与することは、約６ヵ月ＶＩＢ５５１投与の１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、又は１６日前に初期ＶＩＢ５５１用量を投与することであり得る。初期ＶＩＢ５５１用量は、経口コルチコステロイド薬と共投与されても、又は共投与されなくてもよい。

ＮＭＯＳＤを治療する方法、ＮＭＯＳＤ患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法、ＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋ ＮＭＯＳＤ患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法、及びＮＭＯＳＤと診断された患者（ｐａｔｅｎｔ）の身体障害を低減する方法において投与される用量ＶＩＢ５５１は、約３００ｍｇの用量であり得る。約３００ｍｇは２５０ｍｇ～３５０ｍｇの用量であってもよく、それは２７５～３２５ｍｇの用量であってもよく、それは２９０～３１０ｍｇの用量であってもよく、それは２０５～３０５ｍｇの用量であってもよく、又はそれは３００ｍｇの用量であってもよい。

ＮＭＯＳＤを治療する方法、ＮＭＯＳＤ患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法、ＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋ ＮＭＯＳＤ患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法、及びＮＭＯＳＤと診断された患者の身体障害を低減する方法において投与されるＶＩＢ５５１は、図１０に示されるとおりのＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を有し得る。本方法において投与されるＶＩＢ５５１は、ＶＩＢ５５１アミノ酸配列の機能を改変しない１つ以上のアミノ酸残基変化を別にすれば、図１０に示されるとおりのＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を有し得る。アミノ酸変化の数は、１アミノ酸残基変化、２アミノ酸残基変化、３アミノ酸残基変化、４アミノ酸残基変化、又は５アミノ酸残基変化であってもよい。本方法において投与されるＶＩＢ５５１は、図１０に示されるとおりのＶＨ及びＶＬ配列のＣＤＲアミノ酸配列を有し得るが、図１０に示されるＶＨ及びＶＬ配列のフレームワーク領域に１つ以上の改変を有し得る。

ＮＭＯＳＤを治療する方法、ＮＭＯＳＤ患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法、ＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋ ＮＭＯＳＤ患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法、及びＮＭＯＳＤと診断された患者の身体障害を低減する方法において投与されるＶＩＢ５５１は、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩、７０ｍＭ ＮａＣｌ、１０６ｍＭ（４％［ｗ／ｖ］）無水トレハロース、及び０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含有する１０ｍｇ／ｍＬの濃度の公称１０ｍＬ ＶＩＢ５５１溶液が充填された１０ｍＬバイアルに包装されてもよい。

ＮＭＯＳＤを治療する方法、ＮＭＯＳＤ患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法及びＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減する方法においてＶＩＢ５５１が投与されるＮＭＯＳＤ患者は、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性であっても、又はそうでなくてもよい。ＮＭＯＳＤ患者はＶＩＢ５５１投与前にＡＱＰ４－ＩｇＧに関してスクリーニングされ得る。

ＶＩＢ５５１はまた、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者を治療する方法に使用されてもよく、ここでＶＩＢ５５１は、
（ｉ）循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させ、且つ
（ｉｉ）患者の感染リスクを高めない
用量で、投与される。循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させる用量はまた、末梢血ＣＤ２０^－形質芽球及び形質細胞も枯渇させ得る。循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させる用量はまた、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者の形質細胞遺伝子シグネチャも低減し得るか、又はそれは、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者の形質細胞遺伝子シグネチャを除去し得る。循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を枯渇させる用量は、循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞を６ヵ月より長い間枯渇させ得る。それは、循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも９ヵ月間又は少なくとも１年間枯渇させ得る。

治療する方法において循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させるＶＩＢ５５１の用量はまた、ＮＭＯＳＤ患者の感染リスクを高めない。感染リスクは、ＮＭＯＳＤ患者においては、ＶＩＢ５５１の投与前のその感染リスクと比べて高くならないものであり得る。感染リスクは、ＮＭＯＳＤ患者においては、ＶＩＢ５５１で治療されないＮＭＯＳＤ患者と比較して高くならないものであり得る。感染リスクは、典型的な肺炎、β型溶血連鎖球菌感染症、気管支炎、結膜炎（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｓ）、ウイルス性結膜炎（ｖｉｒａｌ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｓ）、真菌性皮膚感染症、ウイルス性胃腸炎、胃腸感染症、歯肉炎、膀胱炎、帯状疱疹、インフルエンザ、喉頭炎、ウイルス性髄膜炎、筋膿瘍、口腔ヘルペス、外耳炎、歯周炎、肺炎、鼻炎、網膜炎、腎盂膀胱炎、網膜炎、副鼻腔炎、尿路感染症、股部白癬（ｔｉｎｅａ ｃｕｒｕｒｉｓ）、敗血症性ショック、又は上気道感染症による感染リスク、又はそれを生じさせる感染リスクであり得る。

００７２
ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者を治療する方法に用いられ得るＶＩＢ５５１の用量（ここで、ＶＩＢ５５１用量は、循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させ且つ患者の感染リスクを高めない）は、約３００ｍｇの用量であり得る。約３００ｍｇは２５０ｍｇ～３５０ｍｇの用量であってもよく、それは２７５～３２５ｍｇの用量であってもよく、それは２９０～３１０ｍｇの用量であってもよく、それは２０５～３０５ｍｇの用量であってもよく、又はそれは３００ｍｇの用量であってもよい。

ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者を治療する方法に用いられ得るＶＩＢ５５１の用量（ここで、ＶＩＢ５５１用量は、循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させ且つ患者の感染リスクを高めない）は、約６ヵ月毎、又は７ヵ月毎、又は８ヵ月毎、又は９ヵ月毎、又は１０ヵ月毎、又は１１ヵ月毎、又は年１回の間隔で静脈内投与される用量であり得る。

ＶＩＢ５５１及びＮＭＯＳＤと診断された患者の治療に関する方法における、例えば、ＮＭＯＳＤを治療することによるか、又は活動性ＭＲＩ病変を低減することによるか、又はＡＰ４－ＩｇＧ力価を低減することによるか、又は患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減することによるその有用性を提供する本明細書に加えて、本明細書はまた、ＮＭＯＳＤの進行をモニタする方法及び患者のＮＭＯＳＤの治療に好適であると試験薬剤を特定する方法も提供する。

ＮＭＯＳＤの進行をモニタする方法では、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤがモニタされる。ＮＭＯＳＤの進行のモニタリングは、患者の第１及び第２のＭＲＩ病変数を決定することにより実施されてもよい。患者の第１及び第２のＭＲＩ病変数は、６～２４ヵ月、又は６～１８ヵ月、又は６～１２ヵ月、又は１２～２４ヵ月、又は１８～２４ヵ月離れた時間間隔で決定されてもよい。患者の第１及び第２のＭＲＩ病変数は、約６ヵ月、約９ヵ月、約１２ヵ月、約１５ヵ月、約１８ヵ月、約２４ヵ月、約３０ヵ月又は約３６ヵ月離れた時間間隔で決定されてもよい。第１及び第２のＭＲＩ病変には、臨床的に無症候性のＭＲＩ病変が含まれ得る。

第１のＭＲＩ病変数は、治療の初回投与前に決定されても、又はそうでなくてもよい。第１のＭＲＩ病変数が治療の初回投与前に決定される場合、第１のＭＲＩ病変数は、治療の初回投与の約１ヵ月前、３週間前、２週間前、１週間前、６日前、５日前、４日前、３日前、２日前、又は前日に決定されてもよい。次に、治療の初回投与の６～２４ヵ月後、又は６～１８ヵ月後、又は６～１２ヵ月後、又は１２～２４ヵ月後、又は１８～２４ヵ月後に、第２のＭＲＩ病変数が決定されてもよい。第２のＭＲＩ病変数は、治療の初回投与の６ヵ月後、９ヵ月後、１２ヵ月後、１５ヵ月後、１８ヵ月後、２４ヵ月後、３０ヵ月後又は３６ヵ月後に決定されてもよい。

第１及び第２のＭＲＩ病変数が決定されたところで、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、患者は進行性と特定され得る。或いは、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超えない場合、患者は非進行性と特定され得る。

第１のＭＲＩ病変数が治療の初回投与前に決定されており、且つ第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、このとき患者は更に、その治療に対するノンレスポンダーと特定され得る。或いは、第１のＭＲＩ病変数が治療の初回投与前に決定されており、且つ第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超えない場合、このとき患者は、その治療に対するレスポンダーと特定され得る。

そのＮＭＯＳＤの進行がモニタされる患者は、第１及び第２のＭＲＩ病変数の決定の間の時間間隔を通してＮＭＯＳＤ発作の臨床症状を経験することもあれば、又は経験しないこともあり、即ち、臨床的に無症候であることもある。患者が時間間隔を通して臨床的に無症候で、且つ第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、患者は、発作の臨床症状がない進行性と特定され得る。更に、患者が臨床的に無症候であったとしても、患者の第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、患者は、ＮＭＳＯＤ発作を起こしたことがあると特定され得る。例えば、患者が第１のＭＲＩ病変と比べて第２のＭＲＩ病変を１つ又はそれより多く、２つ又はそれより多く、３つ又はそれより多く、４つ又はそれより多く有すると決定されるか、又は５つ又はそれより多く有すると決定される場合、患者は、進行性と特定され、及び／又は少なくとも１回のＮＭＯＳＤ発作を起こしたことがあると特定され得る。

患者が進行性と特定される場合、及び／又は少なくとも１回のＮＭＯＳＤ発作を起こしたことがある、即ち、第１のＭＲＩ病変よりも多い第２のＭＲＩ病変を有すると特定される場合、患者は治療され得る。患者が治療される場合、患者に治療用薬剤が投与され得る。治療用薬剤は、例えば、ステロイド薬、エクリズマブ、サトラリズマブ、又はＶＩＢ５５１であり得る。治療用薬剤がＶＩＢ５５１である場合、ＶＩＢ５５１は、患者に６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与されてもよく、又は本明細書に記載される任意の他のＶＩＢ５５１用量／用量スケジュールに従い投与されてもよい。患者が進行性と特定され、及び／又は少なくとも１回のＮＭＯＳＤ発作を起こしたことがあると特定され、且つ患者が更に、ある治療に対するノンレスポンダーであると特定される場合、患者は治療を中断してもよく、且つ第２の治療の初期用量が投与され得るか、又は第２の治療の初期用量が第１の治療と併用して投与され得る。

ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤの治療に好適であると試験薬剤を特定する方法においては、患者の第１のＭＲＩ病変数及び第２のＭＲＩ病変数が決定される。第１のＭＲＩ病変数は、患者を試験薬剤で治療する前に決定される。第１のＭＲＩ病変数は、試験薬剤による患者の治療の最も早くて１ヵ月前に決定されてもよい。第１のＭＲＩ病変数は、試験薬剤による患者の治療の最も早くて３週間前、最も早くて２週間前、最も早くて１週間前、最も早くて６日前、最も早くて５日前、最も早くて４日前、最も早くて３日前、最も早くて２日前又は最も早くて１日前に決定されてもよい。試験薬剤による治療後、第２のＭＲＩ病変数が決定される。患者の第２のＭＲＩ病変数は、試験薬剤による治療の３ヵ月～２４ヵ月後に決定されてもよい。患者の第２のＭＲＩ病変数は、試験薬剤による治療の６ヵ月～２４ヵ月後、又は９ヵ月～２４ヵ月後、又は１２ヵ月～２４ヵ月後、又は１５ヵ月～２４ヵ月後、又は１８ヵ月～２４ヵ月後、又は２１ヵ月～２４ヵ月後、又は３ヵ月～２１ヵ月後、又は３ヵ月～１８ヵ月後、又は３ヵ月～１５ヵ月後、又は３ヵ月～１２ヵ月後、又は３ヵ月～９ヵ月後、又は３ヵ月～６ヵ月後に決定されてもよい。患者の第２のＭＲＩ病変数は、試験薬剤による治療の３ヵ月後、６ヵ月後、９ヵ月後、１２ヵ月後、１５ヵ月後、１８ヵ月後、２１ヵ月後、又は２４ヵ月後に決定されてもよい。

試験薬剤は、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数と同じであるか、又はそれより少ない場合に、ＮＭＯＳＤの治療に好適と特定され得る。試験薬剤は、第２のＭＲＩ病変数が第１のＭＲＩ病変数を超える場合、ＮＭＯＳＤの治療に好適とは特定されないことになり得る。第１及び／又は第２のＭＲＩ病変には、臨床的に無症候性のＭＲＩ病変が含まれ得る。

当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、又はルーチンに過ぎない実験を用いてそれを確かめることができるであろう。かかる均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許又は特許出願が参照により本明細書に援用されることが具体的且つ個別的に指示されたものとみなすのと同程度にここで参照により本明細書に援用される。

実施例１－臨床試験デザインの各要素の理論的根拠
概要．ＮＭＯＳＤ臨床試験、Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍは、抗ＣＤ１９ Ｂ細胞枯渇抗体であるＶＩＢ５５１（別名ＶＩＢ５５１又はＭｅｄＩ５５１）の有効性及び安全性に関して、２４ヵ国の９９施設から募集したＮＭＯＳＤ患者で評価するための、非盲検延長期間を伴う無作為化プラセボ対照二重盲検１９７日間第２／３相研究として設計した。参加者は、音声自動応答システム／ウェブ自動応答システムを用いることにより、１日目及び１５日目に投与される静脈内ＶＩＢ５５１ ３００ｍｇ又はプラセボにそれぞれ無作為化（３：１）された。有効性評価項目はｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団で評価し、安全性評価項目はａｓ－ｔｒｅａｔｅｄ集団で評価した。主要評価項目は、判定で認められた最初の発作が起こるまでの時間であった；副次評価項目には、身体障害悪化、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）病変活動性、及び入院が含まれた。

アーム選択．現在のところ、視神経脊髄炎スペクトラム障害の治療に承認されている薬物療法はないため、プラセボ対照薬治療アームを選択した。プラセボアームを用いることにより、他の治療の交絡効果が回避され、有効性検出の最も高い感度及びロバスト性がもたらされ、本研究の臨床的に有意味なアウトカムを引き出す助けが得られたことで、ＶＩＢ５５１の明確でロバストな評価が可能となった。

無作為化．本研究に用いた３：１の無作為化比は、プラセボアームにおける必要なイベント又は患者の数を最小限許容されるレベルに抑えながら、ＶＩＢ５５１の集積化された安全性データベースを構築するのに有効且つ効率的な手法であった。この無作為化比はまた、患者がプラセボアームに登録することに関する治験責任医師及び患者の倫理上の懸念にもある程度対処するものであった。プラセボを投与される患者の数を制限することに加えて、本研究は、実際のプラセボ曝露期間を最大１９７日又は発作発症までの時間のいずれか早く発生した方までに制限し、その後、全ての患者に、非盲検期間に進んでＶＩＢ５５１の投与を受ける選択肢が与えられるように設計した。

無作為化前、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清状態（スクリーニング時に決定される）及び地域（日本か日本以外か）に基づき患者を層別化した。各層内で、治療群への順列ブロック無作為化スキーム及び盲検化した治験薬キット番号の割付けによる音声自動応答システム／ウェブ自動応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）を用いて患者を３：１の比で無作為化した。患者は、患者が適格性判定基準を満たしていることを治験責任医師がＩＶＲＳ／ＩＷＲＳに通知し、且つＩＶＲＳ／ＩＷＲＳが患者へのマスク化した治験薬キット番号の割付けを付与した時点で、本研究に無作為化されたと見なされた。

盲検化．これは二重盲検研究であった。ＶＩＢ５５１及びプラセボには同一のラベルを貼付し、外観上、区別不能とした；両方とも、透明乃至乳白色、無色乃至黄色の液体として供給され、粒子の混入はないか、又は実質的になかった。用量調製、ハンドリング、及び注入の間、ＶＩＢ５５１用量とプラセボ用量とは区別不能であった。

患者／代諾者も、患者の治療又は臨床評価に関与する治験責任医師又は治験依頼者スタッフのいずれの者も、受ける治療について知らなかった。患者への治療割付けの情報が漏れた場合には、直ちに治験依頼者に通知された。

先にプラセボに無作為化された患者に負荷用量のＶＩＢ５５１ ６００ｍｇ ｉ．ｖ．を正しく投与するため、又は先にＶＩＢ５５１に無作為化された患者が過剰な治療用量を受けないことを確実にするため、非盲検期間中１５日目に盲検用量のＶＩＢ５５１又はプラセボを投与する必要があった。この盲検化機構はＩＶＲＳで実施し、無作為化された治療の詳細が施設に露見しないよう確実にした。

ＶＩＢ５５１は、ＣＤ１９＋ Ｂ細胞を枯渇させることが公知である；従って、Ｂ細胞をカウントするフローサイトメトリーの結果は潜在的に非盲検性であった。無作為化後、研究の残りの全期間を通してこれらのデータは治験施設が利用できないようにした。

ＶＩＢ５５１の投与を受けた非癌患者集団における開発初期段階のデータからは、投与が個々の患者における総免疫グロブリンの潜在的な詳細不明の軽度の減少に関連している可能性があることが示唆された。この減少は潜在的に非盲検性である可能性があったため、無作為化後、研究の残りの全期間を通してこれらのデータは治験施設が利用できないようにした。

ＶＩＢ５５１は、ＡＱＰ４－ＩｇＧの力価を低減することが仮定される。中央検査機関からのＡＱＰ４－ＩｇＧ力価は、研究中どの時点であっても治験施設が利用できないようにした。

ＶＩＢ５５１は、形質細胞遺伝子シグネチャを低減することが公知である。その結果は潜在的に非盲検性である可能性があったため、研究の盲検解除前は、形質細胞遺伝子シグネチャアッセイ試料は検査しなかった。

ＶＩＢ５５１はまた、破傷風ワクチン力価も低減し得る；従って、ワクチン力価アッセイの結果は、研究中どの時点であっても施設が利用できないようにした。

本研究の非マスク化する可能性のあるデータはいずれも、無作為化対照期間の完了後にデータベースがロックされ、且つ研究の盲検解除が終わるまで、治験依頼者が利用できないようにした。

研究デザインには、非盲検中間解析を含めた。無益性を決定する中間解析は、データ監視委員会によって行われた；治験依頼者及び施設は、中間解析後も治療の割付けに関して盲検化されたままであった。

組み込まれた安全機構．視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の潜在的な重症度及びその消耗性の性質のため、本研究は更に、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の徴候及び症状の慎重なモニタリング及び早期評価；定期的な研究来院及び研究評価；研究施設スタッフによる研究患者への２週間毎のフォローアップ電話連絡；「免責条項」（即ち、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の特定後の救命治療への即時アクセス）；及び独立したデータ監視委員会によるモニタリングを通じて、この患者集団における安全が確保されるように設計した。

対照薬．プラセボは、包括的な倫理上の考慮事項を踏まえて選択された対照薬であった；承認済みの治療法はなく、又はオフラベル薬物療法のリスク／ベネフィットプロファイルを確立するために実施された対照試験はなかった^１、１８。

中止．参加者が同意を撤回した場合、又は治験責任医師が、肝アミノトランスフェラーゼ高値、重度のアナフィラキシー、過敏性反応、インフュージョンリアクション、好中球減少症、及び妊娠を含めた、更なる投与の妨げとなる有害事象を決定した場合、治療は中止された。具体的には、問題の患者に以下のいずれかが起こった場合、対象はそれ以上治験薬の投与を受けなかった：治験薬による更なる治療に関する同意の撤回、又は患者が追跡不能となった；治験責任医師又は治験依頼者の意見によれば、それ以上の投与が禁忌となる有害事象；患者が除外基準のうちの１つ以上を満たしているか、又は研究参加のための全ての組入れ基準を満たしていないことが決定され、メディカルモニターと協議の上で特定された継続に伴う潜在的な安全性リスクがあった；以下の肝機能異常のいずれか：（ａ）ＡＬＴ又はＡＳＴ＞８×ＵＬＮ、（ｂ）２週間を超えるＡＬＴ又はＡＳＴ＞５×ＵＬＮ（ビリルビン上昇及び／又は項目「ｄ」に挙げる他の症状がない場合）、（ｃ）ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮ及び総ビリルビン＞２×ＵＬＮ又は国際標準化比＞１．５（即ち、ハイの法則例）、（ｄ）ＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮであって、疲労、悪心、嘔吐、右上腹部疼痛又は圧痛、発熱、発疹、及び／又は好酸球増加症（＞５％）の出現を伴うもの；メディカルモニターと協議の上で合意されたとおりの、アナフィラキシーを含めた、治験薬に関連するいずれかの生命を脅かす（グレード４）臨床イベント；メディカルモニターと協議の上で合意されたとおりの治験薬に関連する反復性の重度（グレード３）過敏性反応；メディカルモニターと協議の上で合意されたとおりの治験薬に関連する反復性の重度（グレード３）インフュージョンリアクション；メディカルモニターと協議の上で合意されたとおりの、５日以内に少なくともグレード２に改善しなかったグレード３以上の好中球減少症；メディカルモニターとの協議に従う無作為化対照期間中１５日目より前又は非盲検期間中の禁止薬物療法の投与；治験責任医師及び／又は治験依頼者が判断するとおりの、研究プロトコルの非遵守。

実施例２－臨床試験対象登録募集及び判定基準
概要．主要な組入れ基準は、以下であった：ＮＭＯＳＤの診断^２、１７及び８．０以下のＥＤＳＳスコアを有する成人であって、スクリーニング前１年以内の救命治療（コルチコステロイド静注、免疫グロブリン静注、及び／又は血漿交換）を必要とする少なくとも１回の発作歴又はスクリーニング前２年間での救命治療を必要とする少なくとも２回の発作歴のいずれかがある者。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性及び血清反応陰性患者が適格であった；血清反応陰性参加者は、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ ２００６判定基準^１７を満たさなければならなかった。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清状態に関して予め計画された募集目標はなかった。募集は、約８０％が血清反応陽性、２０％血清反応陰性という患者集団の既知の人口統計学を反映するであろうことが仮定された^１７。全ての参加者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。

標本サイズ．当初の標本サイズ計算では、必要な６７例の発作を観察するために２１２例の患者を募集する必要があるだろうと結論付けられた。この患者数は、血清反応陽性群及び血清反応陰性群について、プラセボアームにおける発作に関してそれぞれ１年間１．５及び１年間１．０のハザード比を仮定することにより計算された。これらのハザード比は、４つの非盲検コホート研究で観測された実測発作率に基づいた（Ｂｅｄｉ，ｅｔ ａｌ．「Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｏｎ ｒｅｌａｐｓｅ ｒａｔｅ ａｎｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ」．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１１；１７：１２２５－３０．；Ｃｏｓｔａｎｚｉ，ｅｔ ａｌ．「Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ：ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｂｅｎｅｆｉｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ」．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１；７７：６５９－６６；Ｊａｃｏｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ：ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２５ ｐａｔｉｅｎｔｓ」．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２００８；３９：８７－９０；Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．「Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｏｖｅｒ ２ ｙｅａｒｓ」．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１１；６８：１４１２－２０；Ｐｉｔｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．「Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ＡＱＰ４－ＩｇＧ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１３；１２：５５４－６２）。

本研究は、募集において、及び統計的有意性を実現するために計画された必要な視神経脊髄炎スペクトラム障害発作数の達成において、課題に直面した。ほとんどの参加施設が本研究への寄与は１～３例の患者であり、募集活動中の３年間に追加の施設を有効化した。世界各地でこの疾患がまれであり、確立された診断ツールがないため、これらの課題は予想されたものであった。患者消費効果が認められ、ここで施設は施設有効化直後に既存の適格患者をスクリーニング及び登録し、次に募集活動が落ち込んだ。研究中、発作率は予想を下回り、且つ変化したため、必要な発作数の実現に必要となるであろう患者数の計画に基づき目標患者数を２１２から２５２に増やす必要があった。

計画された無益性解析の前に暫定的な標本サイズの再評価が実行されるように計画した。視神経脊髄炎スペクトラム障害発作率は文献で確立されていないため、この再評価は、必要なイベント数に達しないことが原因で血清反応陽性コホート並びに集団全体において統計的検出力が失われることを防ぐために重要であった。発作率が予想を下回ること、及び標本サイズ評価が初めに行われ、この率が続いて変化して、それ以上標本サイズを増加させる機会がなくなる可能性があることから、２０１６年１２月１５日、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）と協力してプロトコルを修正した。予め計画された標本サイズの再評価を取りやめ、登録目標を２５２例に変更した。これは、本研究の無作為化対照期間を完了した最初の７８例の患者のマスク化データに基づき、実際の発作率を分析することにより決定された。これらの７８例の患者の発作状態（発作あり／発作なし）を種々の発作率で無作為抽出し、それにより全標本サイズについての発作数の推定値が求まった。このシミュレーションプロセスを１万回繰り返して、全標本サイズについての発作数の分布を求め、そこから少なくとも６７例の発作が観察される確率を推定することができた。７８例の完了患者に基づけば、この手順により、２２７の標本サイズで、必要な６７例の判定委員会が決定した発作に達する確率は５０％となり、２５２例の患者で、必要な６７例の判定委員会が決定した発作に達する確率は９０％となることが示された。このように、本研究で６７例の発作が観察されるであろう高い信頼度を与えるため、２５２例の患者の標本サイズを選択した。

統計的分析－治療必要数及び多重性調整戦略。主要評価項目は、プラセボを参照群とし、且つ治療及び血清型を説明因子としたＣｏｘ比例ハザード回帰による生存分析によって評価した。比例ハザードモデル仮説は、生存曲線の目視確認及び仮説の検証（ｐ＝０．１７９０）によって確かめた；両方で確かめられたところによれば、比例ハザードモデル仮説が成り立つことが示唆される。主要評価項目がｔｉｍｅ ｔｏ ｅｖｅｎｔアウトカムであるという事実により、治療必要数は、Ａｌｔｍａｎ ＤＧ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＰＫ．「アウトカムがイベント発生までの時間である試験の治療必要数の計算（Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｆｏｒ ｔｒｉａｌｓ ｗｈｅｒｅ ｔｈｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｓ ｔｉｍｅ ｔｏ ａｎ ｅｖｅｎｔ）」．ＢＭＪ １９９９；３１９：１４９２－５で考察されるとおり、ＶＩＢ５５１群及びプラセボ群の生存確率並びにこれらの２群を比較したハザード比から推定した。主要評価項目がｔｉｍｅ ｔｏ ｅｖｅｎｔであるという性質はまた、情報のある打ち切りの可能性があることも意味した。合計２３０例のうち、無作為化対照期間を完了しなかったのは僅か７例の参加者のみであった（２例がプラセボ及び５例がＶＩＢ５５１）。このこと、及び無作為化対照期間中に４３例の発作で観察された治療効果の大きさを所与とすれば、潜在的に情報のある打ち切りの影響は最小限であると考えられた。

主要な副次評価項目については、治療、血清状態、及びベースラインスコアを説明変数としたロジスティック回帰モデル及びノンレスポンダー補完法を用いてＥＤＳＳスコア悪化のオッズ比を評価した。治療、血清状態、及びベースラインランドルト環視力表両眼スコアを説明変数とした共分散分析モデル、及び直近の欠測値のない低コントラスト視力スコアを用いて、低コントラスト視力両眼スコアの変化の最小二乗平均差を評価した。治療及び血清状態を説明変数とした負の二項回帰を用いて、累積活動性ＭＲＩ病変数及び疾患関連入院患者収容数の率比を評価した。Ｂ細胞の定量化用の全血試料は、評価スケジュールに従い採取した；Ｂ細胞カウント及び様々なＢ細胞サブセットの免疫表現型タイピング解析は、中央検査機関で実施したフローサイトメトリーによって行われ、ここでデータは記述的に報告された。治療中に発生した有害事象は、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）第２１．０版を使用した器官別大分類及び基本語別に集計し、記述的に報告した。

主要評価項目及び４つの副次評価項目は、第１種の過誤の制御を確保すると見なされた。

主要評価項目：１日目から、１９７日目以前の判定委員会が決定した視神経脊髄炎スペクトラム障害発作が発生するまでの時間（日単位）。発作の定義は、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作についてのプロトコルに定義された判定基準のうちの少なくとも１つを満たす視神経脊髄炎に関連する新規症状の存在又は視神経脊髄炎に関連する既存症状の悪化であった。

４つの主要な副次評価項目：１．無作為化対照期間中の最終来院時におけるＥＤＳＳスコアのベースラインからの悪化。本研究のＥＤＳＳ評価は、各施設の独立した盲検評価者により、バーゼル大学及びＮｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ ＧｍＢＨが開発した、評価者にＥＤＳＳ評価の矛盾に関するフィードバックを提供する内部アルゴリズムを内蔵した電子データ収集システムを使用して行われた；２．無作為化対照期間中の最終来院時に低コントラストランドルト環視力表によって測定した低コントラスト視力両眼スコアのベースラインからの変化；３．無作為化対照期間中の活動性ＭＲＩ病変（新規ガドリニウム増強又は新規／拡大Ｔ２病変）の累積総数；４．視神経脊髄炎関連入院患者収容数、ここで入院患者収容とは、１泊を超える滞在として定義される。

この結果、２つの目的集団（血清反応陽性集団及びＩＴＴ集団）に基づき、治療が無効であるとの１０個の帰無仮説が検定されることになった。事前に決められた無益性解析も、データ監視委員会の進行中の評価も、第１種の過誤の制御の考慮に入れる必要はなかった。両方とも、主要評価項目及び主要な副次評価項目とは独立していたとともに、それらの分析に何ら効果を及ぼすものではない。

多重性調整戦略は、ボンフェローニベースの連鎖手順に基づいた。図１の中では、各仮説が長方形のボックスによって表される。仮説間のつながりは、矢印を用いて示される。実線の矢印は、仮説が棄却された後の条件判断経路を定義するのに使用される（例えば、仮説Ｏ１は、仮説Ｓ１が棄却された場合に、及びその場合に限り検証される）。

ボンフェローニベースの連鎖手順は、２つの規則を特徴とする：１．αの割当て則は、帰無仮説の相対的な重要性に基づき帰無仮説間での第１種の過誤率の初期分配を指定する；２．αの伝播則は、各棄却後に棄却されなかった帰無仮説間に利用可能な第１種の過誤率を再分配するプロセスを定める。

αの割当てについて言えば、帰無仮説Ｓ１には１の初期重みが付けられ（即ち、これは丸々α＝０．０５で検定される）、他の帰無仮説には０の重みが付けられる。αの伝播則は、帰無仮説Ｏ１が棄却された場合、利用可能な第１種の過誤率を帰無仮説Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、及びＳ５の間で等分するものとしている（利用可能な第１種の過誤率の４分の１ずつが各帰無仮説に割り当てられることになる）。αの割当て則及びαの伝播則はボンフェローニベースの連鎖手順を一意的に定義し、関連する多重性調整後ｐ値は、Ｂｒｅｔｚ，ｅｔ ａｌ．，２００９に掲載されるアルゴリズム２を用いて計算することができる。

Ｎ－ＭＯｍｅｎｔｕｍでは、主要評価項目は、初めにＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性コホートで、及び有意な場合にはＩＴＴ集団全体で、α＝０．０５で階層的に検証した。この手法をとる理由は、Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｃｋ ２００６判定基準の使用及び独立した適格性委員会の役割にも関わらず、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性コホートの正確な性質及びそれがＢ細胞枯渇にどのように応答し得るかに関して不確実性が残る可能性があったためである。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性患者は、視神経脊髄炎を有する人の大多数を占め、ＡＱＰ４とＢ細胞関連作用機序との間にある直接的な関係が明確であるため、初めにＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性参加者で主要評価項目を統計的に検定した後、次にコホート全体を検定することにした。このように、意図するところは、最大量の臨床的に関連性のあるデータを集める一方で、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性参加者の示差的効果のいかなる潜在的影響も軽減されるよう確実にすることであった。

主要評価項目がＩＴＴ集団で満たされた場合、このとき全ての主要副次仮説が同じように検定され、ここで各副次仮説は最初はα＝０．０１２５での連鎖手順に基づき検定される。血清反応陽性集団及び全集団の両方で副次評価項目の帰無仮説が棄却された場合、残された第１種の過誤が他の棄却されなかった副次帰無仮説集合に均等に伝播された。ｐ値は、α＝０．０５での上記に記載したとおりの多重性調整後に本文に提供される。

組入れ基準．本試験に組み入れられるためには、対象は以下の判定基準を全て満たす必要があった：（１）スクリーニング時に１８歳以上；（２）スクリーニング評価を含め、任意のプロトコル関連手順を実施する前に対象／代諾者から入手される書面によるインフォームドコンセント及び任意の各施設が要求する許可（例えば、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）の医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律［Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔ：ＨＩＰＡＡ］、ＥＵにおける欧州連合［ＥＵ］データ保護指令（Ｄａｔａ Ｐｒｉｖａｃｙ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ））；（３）以下のうちの１つ：（ａ）スクリーニング時の陽性血清抗ＡＱＰ４－ＩｇＧ結果（割り当てられた中央検査機関によって確認されたもの）及び昨年１年以内の救命治療を必要とした１回以上のＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ急性再発歴の記録、又はスクリーニング前２年以内の救命治療を必要とした２回以上のＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ急性再発歴の記録；又は（ｂ）ＭＳと一致し且つＷｉｎｇｅｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ，２００６に従うＮＭＯの臨床判定基準を満たす脳病変のエビデンスのない、スクリーニング時の陰性血清抗ＡＱＰ４－ＩｇＧ結果（割り当てられた中央検査機関によって確認されたもの）及び昨年１年以内の救命治療を必要とした１回以上のＮＭＯ急性再発歴の記録、又はスクリーニング前２年以内の救命治療を必要とした２回以上のＮＭＯ急性再発歴の記録。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性対象のデータは、適格性の確認のため、独立した適格性委員会によって精査されることになる点に留意されたい（セクション４．２．１．１を参照）（治験責任医師の管理外の診療所又は医療施設における症状の誤診又は誤った管理に起因して対象が再発に対する救命治療を受けていない場合、再発データの精査後、メディカルモニター及び治験責任医師が対象に本当に再発が起こったと納得するのであれば、対象はなおも本研究に適格であり得る）；（４）スクリーニング直前に再発を起こした対象は、無作為化前にその再発症状を安定又は好転させるために少なくとも４週間がなければならない；（５）７．５以下の無作為化時の総合障害度評価尺度スコア。治験責任医師及びメディカルモニターが、対象は本研究に十分に参加することができると評価する場合、８．０のスコアが適格であり得る；（６）不妊手術を受けていない男性パートナーとの性的活動を有する妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング以降、極めて有効性の高い避妊方法を用いなければならず（チェコ共和国の対象に限り、もう１つの追加的な避妊方法を用いなければならない）、且つ治験薬の最終投与後６ヵ月間は、かかる予防手段を用い続けることに同意しなければならない；その６ヵ月が経った時点より後の避妊の中止については、担当医師との話し合いがなされるべきである。周期的禁欲法、リズム法、及び膣外射精は、許容されない避妊方法である、（ａ）妊娠の可能性がある女性とは、不妊手術（即ち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、又は子宮全摘出術）を受けていない者又は閉経後（医薬品規制調和国際会議［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＩＣＨ］Ｍ３（Ｒ２）１１．２に従う：別の医学的原因なしに１２ヵ月間月経がないこととして定義される）でない者として定義される、（ｂ）極めて有効性の高い避妊方法とは、一貫して正しく用いたときに失敗率が低くなるもの（即ち、１年に１％未満）として定義される。許容される極めて有効性の高い避妊方法については、表４に記載される；（７）妊娠の可能性がある女性パートナーとの性的活動を有する不妊手術を受けていない男性は、１日目以降、治験薬の最終投与を受けた後３ヵ月間、男性用コンドームと、加えて殺精子薬を使用しなければならない（チェコ共和国の対象に限り、もう１つの追加的な避妊方法を用いなければならない）（表４を参照のこと）。男性用コンドーム及び殺精子薬は極めて有効性の高い避妊方法ではないため、男性対象の女性パートナーもまた、この期間を通して極めて有効性の高い避妊方法を用いることが強く薦められる；（８）不妊手術を受けた男性であっても、射精液中に精子が存在しないことに関する適切な精管切除後の文書記録がなく、妊娠の可能性がある女性パートナーとの性的活動を有する場合、１日目以降、治験薬の最終投与を受けた後３ヵ月間、コンドーム及び殺精子薬を使用しなければならない。

除外基準．以下のいずれかがあれば、対象は本研究への参加から除外されることになる：（１）治験責任医師の意見によれば、治験薬の評価若しくは投与又は対象の安全性若しくは研究結果の解釈を妨げ得る何らかの条件；（２）研究治療が関わる別の臨床試験への無作為化前４週間以内又はその研究治療の既発表の５半減期以内のいずれか長い方における同時登録／過去の登録歴；（３）６０ｍＬ／分未満の推算糸球体濾過率（ＧＦＲ）；（４）授乳中若しくは妊娠中の女性又はＩＣＦに署名してから研究を通して、更に治験薬の最終投与から６ヵ月後までの任意の時点で妊娠する意向がある女性；（５）治験薬製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギー歴若しくは反応歴又はいずれかの生物学的療法後のアナフィラキシー歴；（６）アルコール、薬物、若しくは化学物質乱用のエビデンス、又は無作為化前１年未満の最近のかかる乱用歴；（７）ＩＣＦへの署名前８週間以内の大手術、又はスクリーニング以降、研究のＲＣＰ中を通して計画される待機手術；（８）ＩＣＦへの署名前４週間以内の自然若しくは人工流産、死産若しくは生児出生、又は妊娠；（９）ＭＲＩスキャンを受けることができない対象（例えば、Ｇｄ含有ＭＲＩ造影剤に対する過敏症、植え込み型ペースメーカー、除細動器、又はＭＲＩスキャンの実施を制限する体表上若しくは体内にある他の金属物体）；（１０）スクリーニング時における（結果を確認するため、同じスクリーニング期間内の無作為化前に１回の繰り返し検査が行われてもよい）、以下のいずれか－（ａ）２．５×正常上限（ＵＬＮ）を超えるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、（ｂ）２．５×ＵＬＮを超えるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、（ｃ）１．５×ＵＬＮを超える総ビリルビン（ジルベール症候群に起因するものを除く）、（ｄ）７５，０００／μＬ未満（又は７５×１０９／Ｌ未満）の血小板数、（ｅ）８ｇ／ｄＬ未満（又は８０ｇ／Ｌ未満）のヘモグロビン、（ｆ）スクリーニング時に８％を超えるグリコシル化ヘモグロビン（Ｉ ＩｂＡｌｃ）（糖尿病を有する対象のみ）、（ｇ）中央検査機関による正常下限（ＬＬＮ）を下回るＣＤ１９ Ｂ細胞数。併用薬物療法に関連する以下のいずれかがあれば、対象は本研究への参加から除外されることになる：（１１）無作為化前の任意の時点における以下の投与－（ａ）アレムツズマブ；（ｂ）全身リンパ節照射法；（ｃ）骨髄移植；（ｄ）Ｔ細胞ワクチン療法；（１２）スクリーニング前６ヵ月以内におけるリツキシマブ又は任意の実験的Ｂ細胞枯渇剤の投与、但し、中央検査機関による対象のＢ細胞数がＬＬＮを上回る場合を除く；（１３）無作為化前１ヵ月以内のＩＶＩＧの投与；（１４）無作為化前３ヵ月以内の以下のいずれかの投与－（ａ）ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、（ｂ）シクロスポリン、（ｃ）メトトレキサート、（ｄ）ミトキサントロン、（ｅ）シクロホスファミド、（ｆ）トシリズマブ、（ｇ）エクリズマブ；又は（１５）２つ以上の食品又は薬剤に対する重度の薬物アレルギー歴又はアナフィラキシー（アセトアミノフェン／パラセタモール、ジフェンヒドラミン又は同等の抗ヒスタミン薬、及びメチルプレドニゾロン又は同等のグルココルチコイドに対する既知の過敏を含む）。ＮＭＯ及び他の疾患に関連する以下の判定基準のいずれかがあれば、対象は本研究への参加から除外されることになる：（１６）ＭＳの診断基準を満たす脳ＭＲＩ異常を有するＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性対象（スクリーニング時に撮影したＭＲＩは中央評価されることになる）；（１７）治療担当医師及び／又は治験責任医師によって指摘されるとおりの制御されない高血圧症；（１８）スクリーニング前６ヵ月以内に２１日間を超える２０ｍｇ／日超の用量の経口又は静注ステロイド薬による治療が必要であったＮＭＯ以外の任意の合併症；（１９）制御されないか、又は疾患修飾剤若しくは免疫抑制剤の使用が必要であるかのいずれかの併発自己免疫疾患と診断された任意の対象。感染症及び悪性腫瘍リスク要因に関連する以下の判定基準のいずれかがあれば、対象は本研究の参加から除外されることになる：（２０）以下のいずれかの投与－（ａ）１日目以前の３週間以内の任意の生菌又は弱毒化ワクチン（死菌ワクチンの投与は許容される。治験依頼者は治験責任医師に、全ての対象が研究登録前に必要なワクチン接種に関して最新の状態であること確実にするよう助言する）、（ｂ）ＩＣＦへの署名から１年以内のカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、（ｃ）ＩＣＦへの署名前から４週間以内の輸血；（２１）無作為化前６０日以内における、抗感染薬による治療、入院が必要な、又は治験責任医師の意見によれば、対象にとって付加的なリスクに相当する臨床的に有意な重度活動性又は慢性ウイルス又は細菌感染症；（２２）既知の原発性免疫不全症歴（先天性又は後天性）又は対象が感染症に罹り易くなるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症などの基礎病態歴又は脾摘出術歴；（２３）スクリーニング時における（結果を確認するため、同じスクリーニング期間内の無作為化前に１回の繰り返し検査が行われてもよい）、以下のいずれか－（ａ）６００ｍｇ／ｄＬ未満の総Ｉｇ、（ｂ）１２００細胞／μＬ未満の好中球絶対数、（ｃ）３００細胞／μＬ未満のＣＤ４ Ｔリンパ球数；（２４）スクリーニング時におけるＢ型肝炎／Ｃ型肝炎血清の確定検査陽性－（ａ）Ｂ型肝炎表面抗原陽性、（ｂ）Ｂ型肝炎コア抗体陽性でＢ型肝炎表面抗体陰性、（ｃ）Ｃ型肝炎抗体陽性；（２５）ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ検査陽性の対象、但し、適切な一連の抗結核（ＴＢ）治療の記録がある場合を除く。結果が不確定の対象は、胸部Ｘ線がＴＢのエビデンスを示さず、且つ潜在性ＴＢのエビデンスがない場合、適格とし得る；（２６）治癒的療法の成功が記録されている皮膚の扁平上皮細胞癌又は基底細胞癌は別として、無作為化前３ヵ月を超える癌治療歴。

実施例３－臨床試験プロトコル
スクリーニング期間．ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤの診断を有する対象を２８日の期間にわたってスクリーニングすることにより、組入れ基準及び除外基準に基づき本研究への参加のその適格性を確立した。適格性判定基準を満たした全ての対象を本研究に無作為化した。

無作為化．表１に記載されるとおり、対象を本研究に３：１比で静脈内ＶＩＢ５５１（３０ｍｇ）又はプラセボの投与を受けるように無作為化した。無作為化は１日目に行い、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清状態（それぞれ、約８０：２０の比の血清反応陽性対象及び血清反応陰性対象）及び地域（日本対日本以外）によって層別化した。

無作為化対照期間（１日目～１９７日目）．１日目の無作為化後、１日目及び１５日目に対象をＶＩＢ５５１又はプラセボで治療した。１日目に経口コルチコステロイドコースを開始し（プレドニゾン２０ｍｇ／日又は同等の経口グルココルチコイド）、１４日目まで継続した。１５日目から２１日目まで経口コルチコステロイド薬の漸減を行った（プレドニゾンについて：１５日目に１５ｍｇプレドニゾン、１６日目に１０ｍｇプレドニゾン、１７日目に７．５ｍｇプレドニゾン、１８及び１９日目に５ｍｇプレドニゾン、並びに２０及び２１日目に２．５ｍｇプレドニゾン）。２１日目までに、漸減は完了した。最初の１４日間に経口コルチコステロイド薬（プレドニゾン２０ｍｇ／日又は同等の経口グルココルチコイド）（１週間漸減を伴う）を用いる理論的根拠は、ＶＩＢ５５１の薬力学的効果が期待されないこの期間に（最大限のＢ細胞枯渇を生じさせるには、約２～４週間の期間が必要である）視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の予防を提供することであった。

無作為化対照期間中、対象は、予定された研究来院時に、及び電話による問診により追跡された。各対象の無作為化対照期間の継続期間は１９７日と計画された。ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作を経験することなく無作為化対照期間を完了した全ての対象に、非盲検期間に進む選択肢が与えられた。

非盲検期間．対象が（１）１９７日の無作為化対照期間を完了した場合；（２）無作為化対照期間中に、判定委員会が決定したＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作を経験した場合；（３）６７例の判定委員会が決定したＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作が発生した時点で無作為化対照期間中であった場合；又は（４）有効性及び安全性のエビデンスに基づくＤＭＣの勧告を受けて登録が中止されたときに無作為化対照期間中であった場合、その対象には、非盲検期間に進む選択肢が与えられた。

判定で認められた発作又は６７例の判定で認められた発作の発生以外の理由で無作為化対照期間を中断した患者は、非盲検期間に不適格とした。患者が非盲検期間に進まない理由が把握された。次にそれらの患者は安全性フォローアップ期間に安全性に関してフォローアップされた。

上記に概説した４つの理由のうちの１つによって非盲検期間に進むと、患者は２６週間毎にＶＩＢ５５１ ３００ｍｇの投与を受けた；しかしながら、無作為化対照期間中にプラセボに無作為化された患者は、６００ｍｇの初期総用量を維持するため、非盲検期間の１５日目に追加の３００ｍｇ用量の投与を受けた。表２に非盲検期間治療レジメンを提供する。

非盲検期間中、患者は予定された研究来院時にフォローアップされ、最長で（最後の患者が進んだ後）３年間、各参加国での規制当局によるＶＩＢ５５１の承認又は治験依頼者によるこの適応疾患でのＶＩＢ５５１の開発中止のうちいずれか最初に起こる時点までＶＩＢ５５１療法を受け続けた。患者は発作に関して無作為化対照期間と同じようにフォローアップされ、イベントは中央判定された。

患者は、代替的な治療選択肢を探し求めることを含め、任意の理由により、任意の時点で非盲検期間の終了を選ぶことができ、その時点でその対象は（同意が撤回されない限り）安全性フォローアップ期間に進んだ。

安全性フォローアップ期間．安全性フォローアップ期間は、患者が無作為化対照期間又は非盲検期間を早期に中止した時点で開始された。安全性フォローアップ期間の長さは、最終回投与時点から早期中止時点までに経過した時間によって、合計５２週間が完結するように決定された。安全性フォローアップ期間中、患者は、有害／重篤有害事象、Ｂ細胞レベル、抗薬物抗体、及び免疫グロブリンレベルに関してモニタされた。患者は、治験責任医師の裁量により、その病態に対する標準治療を受けることができた。

全体的な研究デザインフロー図を図２に提供する。

実施例４－臨床試験治療期間中の患者のモニタリング
無作為化対照治療期間．スクリーニング期間（５６日以下）の後、適格参加者を中央音声／ウェブ自動応答システムにより、それぞれ静脈内ＶＩＢ５５１ ３００ｍｇ又はプラセボに３：１で無作為化し（順列ブロック無作為化スキーム）、１日目及び１５日目に投与した。参加者、治験責任医師、治験依頼者、判定委員会、及び患者治療又は臨床評価に関与するスタッフは、ＥＤＳＳ評価者を含め、受ける治療に関してマスク化／盲検化され、外観上、ＶＩＢ５５１とプラセボとは区別不能であった。

表３は、無作為化対照治療期間中に実施しなければならなかった全ての手順を示す。初めに患者報告アウトカムが行われた後、続いて他の全ての評価／手順が、施設により決定される順序で行われなければならなかった。対象が非盲検期間への登録を決めた場合、その対象は表４の非盲検期間の登録手順に従った。

非盲検期間．非盲検期間中に行われる全ての手順を表４に示す。初めに患者報告アウトカムが行われた後、続いて他の全ての評価／手順が、施設により決定される順序で行われた。無作為化対照期間の１９７日目を完了した対象については、非盲検期間の１日目が同じ日でなければならない；しかしながら、これは最大１４日間遅らせてもよい（手順を繰り返す必要はない）。１４日の後は、対象が非盲検期間に進むことは許されず、但し、メディカルモニターと協議し、その合意が得られるやむを得ない理由がある場合はこの限りでなく、その場合には短期間の延長が認められてもよい。

無作為化対照期間中に判定委員会が決定したＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作を経験した対象は、施設が判定委員会から発作の確認を受け取ってから２８日以内に非盲検期間に進まなければならなかった。非盲検期間の１日目は、それが評価来院から１４日以内に到来する場合、最終来院の間に行われた手順を用いることができた。他の場合には、非盲検期間１日目に必要な手順を実施しなければならない。

６７例目の判定委員会が決定した発作が発生した時点、又は有効性及び安全性のエビデンスに基づく独立したＤＭＣの勧告を受けて登録が中止されたときに無作為化対照期間中であり、且つ非盲検期間への登録を希望した対象は、可能な限り早く、好ましくは１４日以内に済ませなければならなかった。非盲検期間への移行が１４日以内に完了しない場合には、メディカルイグザミナーとの協議が勧められた。

ＶＩＢ５５１の投与は非盲検期間１日目に開始された。

非盲検期間は、最後の対象が開始後最低でも１年間及び最長で（最後の対象が開始後）３年間、又は参加国での規制当局によるＶＩＢ５５１の承認まで、又はＮＭＯ／ＮＭＯＳＤにおけるＶＩＢ５５１の開発が中止されるまで継続されなければならなかった。

ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤに関連する可能性のある新規又は悪化症状を経験した対象の評価来院。評価来院は、可能な限り早く、症状を訴えてから７２時間以内にスケジュールを組まなければならない。表５は、評価来院時に行われるべき全ての研究手順を示す。初めに症状がＮＭＯ／ＮＭＯＳＤに関連するかどうかを決定する手順が行われた後、続いてＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作の決定手順が行われなければならない。表６は、ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作に用いられる判定基準を、判定基準に基づく重症度と共に示す。臨床評価は全て、日時と共に文書に記録される必要があり、評価の順番は、疑われる発作の性質により決定されなければならなかった（例えば、脊髄炎症状の場合には、独立した眼科の前にＥＤＳＳ）。評価来院の一部として全ての領域のＭＲＩを実施しなければならず、これは評価来院中の任意の時点で行うことができた。実施されるＭＲＩ領域の順番は、疑われる発作の性質により決定することができた。ＭＲＩ画像／研究報告は治験責任医師によって精査されてはならなかったが、但し、発作についての具体的な判定基準上、ＭＲＩの精査が必要な場合はこの限りでなかった。そのような場合、ＭＲＩの精査は、関連性のある全ての臨床評価データ（例えば、脊髄炎／脳幹／脳症状の場合にはＥＤＳＳ、又は視神経炎症状の場合には眼科）の精査が完了した後に行われなければならなかった。評価は可能な限り早く行われなければならなかったが、評価来院の１日目から４日を超えて延びてはならなかった。

治験責任医師が、新規又は悪化症状がＮＭＯ／ＮＭＯＳＤに関連しないと決定した場合、このとき独立した評価（ＥＤＳＳ、独立した眼科、及びＭＲＩ）は不要であった。

ＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作を経験した対象の評価来院．判定委員会の精査結果に関わらず、プロトコルで規定された判定基準を満たしている、且つ救命治療が必要なＮＭＯ／ＮＭＯＳＤ発作を経験した対象は、発作フォローアップ来院を受けることになった。表７は、発作フォローアップ来院に行われるべきであった手順を示す。初めに患者報告アウトカムが実施され、続いて他の全ての評価／手順が、施設により決定される順序で実施されなければならなかった。発作フォローアップ来院は、評価来院の１日目から２８日で行われなければならなかった。この来院は、非盲検期間又は安全性フォローアップ来院と重なってもよく、又は別途スケジュールが組まれてもよかった。

安全性フォローアップ期間．安全性フォローアップ期間は、対象が無作為化対照期間又は非盲検期間を早期に中止した時点で開始される。安全性フォローアップ期間中に行われるべき手順を表８に提供する。安全性フォローアップ期間の長さは、ＶＩＢ５５１の最終回投与時点から早期中止時点までに経過した時間によって、合計５２週間が完結するように決定されていることになる。無作為化対照期間中に早期に中止した対象は、それ以降の研究評価について特に同意が撤回されたのでない限り、１９７日目まで研究評価を継続していることになる。

実施例５－発作判定
視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の判定プロセス。規定の発作診断基準の統一された適用を確実にするため、発作診断及びリアルタイム判定の詳細なプロセスを開発し、それに従い進行した。表６を参照のこと。患者は、予定された研究来院時の間、及び研究来院の合間に２週間毎の（又は予定された来院日に休んだ場合には）フォローアップの電話連絡で、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作に関連する新規又は悪化症状に関してモニタされた。

視神経脊髄炎スペクトラム障害に関連する可能性のある新規又は悪化症状が認められた場合、患者は施設に知らせる必要があった。評価来院が必要な場合、可能な限り早く、症状を訴えてから７２時間以内にそのスケジュールが組まれた。評価来院時、患者の判定が行われ、症状が視神経脊髄炎スペクトラム障害に関連するかどうかが決定された。関連する場合、患者は更なる評価を受け、プロトコルで規定された視神経脊髄炎スペクトラム障害発作判定基準の少なくとも１つを満たす症状かどうかが決定された。

新規又は悪化症状が、プロトコルで規定された視神経脊髄炎スペクトラム障害発作判定基準の少なくとも１つを満たさなかった場合、患者は無作為化対照期間を継続した。治験責任医師によって視神経脊髄炎スペクトラム障害に関連しないと決定された症状の評価に関連するデータは、精査のため判定委員会に送られた。

新規の症状又は既存症状の悪化の評価は５日以内に完了して、発作が起こったかどうかを決定しなければならなかった。発作評価が完了し、プロトコル発作判定基準が満たされていることが決定された後、適宜発作の治療が開始された；しかしながら、治験責任医師は、必要であればそれより前の任意の時点で救命治療を開始することができた。救命治療は治験責任医師の指示に従い提供された。これには、コルチコステロイド静注、免疫グロブリン静注、及び／又は血漿交換が含まれてもよかった。

評価来院の完了後、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作が治験責任医師によってプロトコル判定基準に従い診断されたかどうかに関わらず、評価で生成された完全なデータセットが判定委員会に送付された。送付されるデータには、（１）新規又は悪化症状の説明；（２）理学的及び神経学的検査所見；（３）関連性のある臨床検査結果；（４）評価との関連で実施された場合に、関連性のあるＸ線研究；（５）独立した評価者によって決定されたとおりの、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア；（６）独立した眼科医によって行われた、眼科検査結果；（７）疑われるパー・プロトコル発作判定基準次第では、必要に応じてＭＲＩスキャン；（８）視神経脊髄炎スペクトラム障害発作と診断されたかどうかを明らかにすることなく評価をまとめた、治験責任医師によって書かれた短い記述報告（ｈｏｒｔ ｎａｒｒａｔｉｖｅ）（記述報告の雛型は治験依頼者によって提供される）が含まれた。

視神経脊髄炎スペクトラム障害発作が起こったか否かに関する治験責任医師の意見が判定委員会に提供されることはなく、また、どのプロトコル発作判定基準が満たされたか、又は救命薬物療法が提供されたか否かに関する情報が判定委員会に送られることもなかった。

判定プロセスは、３人の専門家の独立した盲検判定委員会（上記で考察される）によって開始から１４日以内（＋３日）に完了された。判定委員会の決定は治験責任医師に伝えられた。一次分析には、判定委員会が決定した発作のみが用いられた。判定の判断は各判定者によって独立に下され、結論は多数決に基づいた。

バイアスを最小限に抑えるため、発作の判定に用いられる評価を行ったＫｕｒｔｚｋｅ ＥＤＳＳ評価者及び眼科医は両者とも、研究治療及び他の患者情報に関して盲検化され、患者の治療チームの一員ではなかった。発作の決定における臨床所見の優位性を確保するため、治験責任医師が発作時点でＭＲＩスキャンを精査することは許されなかったが、但し、具体的な発作診断基準上、関連性のある領域のＭＲＩの精査が必要であった場合は、この限りでなかった。眼、脊髄、又は脳／脳幹に発症する症状を含めた発作の評価プロセスを示すフロー図を図３～図６に掲載する。

判定委員会によって視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の診断が決定されなかった患者には、１９７日目まで無作為化対照期間を継続する選択肢が与えられた。判定委員会によって視神経脊髄炎スペクトラム障害発作の診断が決定された患者には、非盲検期間に進む選択肢が与えられた。

加えて、判定委員会の精査結果に関わらず、救命治療を必要とした、且つプロトコルで規定された判定基準を満たした視神経脊髄炎スペクトラム障害発作を経験した患者は、評価来院の１日目から２８日で発作フォローアップ来院を行った。この来院は、非盲検期間又は安全性フォローアップ期間来院と重なってもよく、又は別途スケジュールが組まれてもよかった。

患者が非盲検期間に進むことを希望しなかった場合、又はいずれかの時点で無作為化対照期間から離れることを決めた場合、その患者は安全性フォローアップ期間を（同意が撤回されない限り）継続することになった。

実施例６－研究によるアウトカムの概要
主要評価項目．１日目から、１９７日目以前に判定委員会が決定した視神経脊髄炎スペクトラム障害発作が発症するまでの時間（日単位）。発作の定義は、視神経脊髄炎スペクトラム障害発作についてのプロトコルに定義された判定基準のうちの少なくとも１つを満たす視神経脊髄炎に関連する新規症状の存在又は視神経脊髄炎に関連する既存症状の悪化であった。

副次評価項目．研究全体の第１種の過誤を制御するため、４つの主要な副次評価項目を考慮した：（１）無作為化対照期間中の最終来院時におけるＥＤＳＳスコアのベースラインからの悪化。本研究のＥＤＳＳ評価は、各施設の独立した盲検評価者により、バーゼル大学及びＮｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ ＧｍＢＨが開発した、評価者にＥＤＳＳ評価の矛盾に関するフィードバックを提供する内部アルゴリズムを内蔵した電子データ収集システムを使用して行われた；（２）無作為化対照期間中の最終来院時における低コントラストランドルト環視力表によって測定した低コントラスト視力両眼スコアのベースラインからの変化；（３）無作為化対照期間中の活動性ＭＲＩ病変（新規ガドリニウム増強又は新規／拡大Ｔ２病変）の累積総数；（４）視神経脊髄炎関連入院患者収容数、ここで入院患者収容とは、１泊を超える滞在として定義される。

残りの副次評価項目．（１）ＶＩＢ５５１に何らか曝露している間の年間発作率（判定で認められた発作の総数、人年で正規化した）；（２）治療中に発生した重篤有害事象を含めた、治療中に発生した有害事象；（３）臨床検査測定値、並びに経時的なベースラインからのその変化又はシフト；（４）ＶＩＢ５５１の薬物動態プロファイル；（５）各患者について投与前及び投与後の両方の、本研究の実施期間でのＶＩＢ５５１に対する抗薬物抗体の発生率。

探索的評価項目．（１）無作為化対照期間中の最終来院時における４週間振り返り３６項目短文式健康調査、第２版、身体的コンポーネントスコア及び精神的コンポーネントスコアのベースラインからの変化；（２）無作為化対照期間中の最終来院時における５つの部位での疼痛数値評価尺度のベースラインからの変化；（３）Ｂ細胞数（総数及びサブセット）；（４）形質細胞遺伝子シグネチャのベースラインからの変化；（５）血清ＡＱＰ４－ＩｇＧ力価。

実施例７－試験参加者の特性
２０１５年１月～２０１８年１０月まで、２４ヵ国の９９ヵ所の参加施設で４６７例の参加者がスクリーニングされた。そのうち２３１例が登録し、１７５例がＶＩＢ５５１（ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性、ｎ＝１６１）に、及び５６例がプラセボ（ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性、ｎ＝５２；図１）に無作為化された。２０１８年９月７日、２５２例の参加者／６７例の判定で認められた発作数の目標が達成される前に、有効性及び条件付き検出力が９９％以上であることが明確に裏付けられたため、データモニタリング委員会が登録の中止を勧告した。２０１８年９月２１日、治験依頼者は登録を中止した後、治療の割付けに関して盲検化したままでデータベースをロックした。

ＶＩＢ５５１に割り付けられた者のうち、１７４例（９９．４％）が分析集団に含まれた（１例の参加者［０．６％］は治験薬の投与を受けなかった）；１６９例（９７．１％）の参加者が無作為化対照期間を完了し、６例は有害事象のために中止したか（ｎ＝２）、同意を撤回したか（ｎ＝１）、又は「その他」（ｎ＝３）であった。プラセボに割り付けられた全５６例の参加者が介入を受けて、本分析に含まれ、５４例（９６．４％）が無作為化対照期間を完了した；２例の参加者は中止した（ｎ＝１例が同意を撤回し、ｎ＝１例は「その他」であった；図７）。ほとんどの参加者が、女性（ｎ＝２０９、９０．９％；表９）、及び白人（ｎ＝１２０、５２．２％、表９）であった。参加者の特性は、治療群全体とＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団との間で大まかに類似していた（表９）。非盲検期間は進行中であり、２１３例の参加者がＶＩＢ５５１の投与を受けている（当初の無作為化：ＶＩＢ５５１、ｎ＝１６２；プラセボ、ｎ＝５１）。

実施例８－ＶＩＢ５５１はＮＭＯＳＤ発作リスクの低減に有効である
本研究は主要評価項目を達成し、ＮＭＯＳＤ発作までの時間について、プラセボと比べてＶＩＢ５５１に有利な有意差があった。全体的に見て、プラセボの投与を受けた５６例中２２例の参加者（３９．３％）と比較して、ＶＩＢ５５１の投与を受けた１７４例中２１例の参加者（１２．１％）が発作を起こした；相対リスクの低減、７２．８％；ハザード比０．２７２（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．１５０～０．４９６；ｐ＜０．０００１）；及び治療必要数３．７３（９５％ＣＩ、３．０６～５．６６）（図８Ａ）。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性サブ群では、相対リスクの低減は７７．３％であった；ハザード比０．２２７（９５％ＣＩ、０．１２１～０．４２３；ｐ＜０．０００１）；及び治療必要数３．２３（９５％ＣＩ、２．７２～４．５４）（図８Ｂ）。ＶＩＢ５５１治療を続けて１年後、８５％の患者はＮＭＯＳＤ発作が起こらなかった。ＲＣＰとＯＬＰとを合わせた安全性解析では、ＶＩＢ５５１治療期間平均値は１．５年（範囲０．２～３．７）である。

発作タイプの内訳を表１０に提供する。ＡＣが決定した４３例の発作のうち、２７例が脊髄炎、２０例がＯＮ、及び２例が脳幹発作であり、６例は２つ以上の領域に発症した。ＡＣにより、４３イベントについて、ＭＲＩを必要とする判定基準が１６回達成されたと見なされた。プラセボ群の２２例の発作のうち、１０例（４５％）は大発作、及び１２（５５％）は小発作とグレード分類され、ＶＩＢ５５１治療群では２１例のうち６例（２９％）が大発作及び２１例のうち１５例（７１％）が小発作であったのと対照的であった。

発作からの回復については、表１１に示されるとおりグレード分類された。発作からの回復は、発作来院時と比較した、発作フォローアップ来院時（発作から３５日以内）の領域特異的神経学的回復の程度により、予め定義した探索的尺度（大幅、小幅、回復なし）を用いて評価した。プラセボ群におけるフォローアップデータのある１７例の発作の中では、９例（５３％）が回復を呈さず、８例（４７％）が少なくとも部分的な回復を示した。ＶＩＢ５５１群では、１３例中６例の発作（４６％）が回復を呈さず、１３例中７例（５４％）が少なくとも部分的な回復を示した。

ＶＩＢ５５１に何らか曝露している間の年換算発作率（ＡＣが決定したＮＭＯＳＤ発作の総数を人年で正規化したもの）もまた決定した。留意すべきことに、ＡＣによって判定された発作の後、本研究のプラセボ対照部分から対象が除かれたため、年換算発作率はまた、プラセボ治療期間については計算することができなかった。従って、プラセボ期間におけるいずれのかかる計算も偏りがあったものと思われ、発作率が過大評価されたであろう可能性があった。しかしながら、ＶＩＢ５５１治療群の対象は、研究に残って発作後にＶＩＢ５５１の投与を受け、従って、対象がＶＩＢ５５１で治療されたこの期間について、年換算発作率の推定値を計算することができた。

ＶＩＢ５５１で治療された任意の対象におけるＡＣが決定した年換算ＮＭＯＳＤ発作率は低く、０．１２６であった。表１２を参照のこと。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象及びＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性対象について個別に計算すると、年換算発作率は、それぞれ０．１３及び０．０８８であった。

本研究は、有効性が明確に裏付けられたため、独立したデータモニタリング委員会の勧告を受けて早期に中止された。

実施例９－ＶＩＢ５５１は、ベースラインからのＥＤＳＳスコア悪化の低減、活動性ＭＲＩ病変数の低減、及び疾患関連入院患者収容の低減という主要な副次評価項目を達成した。
ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団全体及びＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団についての主要な副次評価項目を表１３に提示する。ベースラインからＲＣＰの最終来院時までにＥＤＳＳスコアの悪化が生じた対象の比率は、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象では、プラセボ群よりもＶＩＢ５５１群において一層低かった。この差は統計的に有意であり、ＶＩＢ５５１群についてのプラセボ群と比較したオッズ比は０．３７１であった（９５％ＣＩ：０．１８０７、０．７６３３；ｐ＝０．００７０）。同様に、ＩＴＴ集団全体でも、全プラセボ群と比べて全ＶＩＢ５５１群において一層低い比率の対象がＥＤＳＳスコアの悪化を示した。全ＶＩＢ５５１群についての全プラセボ群と比較したオッズ比は０．３７０であった（９５％ＣＩ：０．１８５０、０．７３８９；ｐ＝０．００４９）。対象は、以下の判定基準のうちの１つを満たす場合、ＥＤＳＳスコア全体の悪化が起こっていると見なされた：ベースラインスコアが０の対象について、ＥＤＳＳスコアの２ポイント以上の悪化；ベースラインスコアが１～５の対象について、ＥＤＳＳスコアの１ポイント以上の悪化；ベースラインスコアが５．５以上の対象について、ＥＤＳＳスコアの０．５ポイント以上の悪化。

低コントラスト視力両眼スコアのベースラインからの変化については、治療群間に差はなかった；しかしながら、ＶＩＢ５５１治療参加者は視神経炎を経験することが少ないように思われた；ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団全体：ハザード比０．２８８（９５％ＣＩ、０．１２０～０．６９４）；ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団：ハザード比０．２２２（９５％ＣＩ、０．０８８～０．５６５）。

ＶＩＢ５５１による治療は、プラセボによる治療と比較して、累積活動性ＭＲＩ病変数を有意に低減した。群間の率比は、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象の中で０．５６８であった（９５％ＣＩ：０．３８５１、０．８３６３；ｐ－０．００４２）（表１３）。活動性ＭＲＩ病変を有する対象については、平均累積活動性ＭＲＩ病変数は、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象の中では、プラセボ群（２．３病変）と比較してＶＩＢ５５１群（１．７病変）において少なかった。ＩＴＴ集団全体でも同様の結果が観察された。平均病変数は、各集団中の全ての対象に基づいて計算されることに留意しなければならない。

ＶＩＢ５５１による治療は、プラセボによる治療と比較して、入院患者収容数を有意に低減した。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象の中では、群間の率比は０．２５８であった（９５％ＣＩ：０．０９０４、０．７３８４；ｐ＝０．０１１５）（表１３）。入院収容を伴う対象について、平均ＮＭＯＳＤ関連入院患者収容数は、ＡＱＰ４－＝ＩｇＧ血清反応陽性対象の中では、プラセボ群と比べてイネビリズマブ群において一層低かった。ＩＴＴ集団全体でも同様の有意差が観察された。

実施例１０－神経学的身体障害についてのｍＲＳのベースラインの変化は、ＶＩＢ５５１治療ＮＭＯＳＤ対象にとっての有意な利益を示した
ＲＣＰの間のｍＲＳスコアに基づく治療効果をウィルコクソン－マン・ホイットニーオッズ手法により評価した。ｍＲＳは、脳卒中又は他の神経学的身体障害の原因に罹患したことがある人の身体障害の程度又は日常活動の介護依存度の測定によく使用される尺度である。ｍＲＳは、症状のない完全な健康から死亡に至るまでの範囲の、以下のとおりの０～６の範囲である：０－症状なし；１－幾つかの症状はあるものの、重大な身体障害はなく、通常の活動は全て行うことができる；２－軽度身体障害、自分のことは介助なしに自分で面倒を見ることができ、しかし以前の活動全てを行うことはできない；３－中等度身体障害、多少の介助が必要であるが、自力歩行ができる；４－中等度から重度の身体障害、介助なしには自身の生理的要求を処理することができず、及び自力歩行が困難である；５－重度身体障害、常時介護する必要があり、寝たきり、失禁状態；６－死亡。

ＶＩＢ５５１の投与を受けたＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象は、プラセボ対象と比較して、より軽い身体障害を訴える可能性が７４．２％高かった。ＶＩＢ５５１対象とプラセボ対象との可能な対の５２．８％で、最終来院時にＶＩＢ５５１治療対象がプラセボ対象よりも良好なアウトカムを有した。対の２５．７％では、プラセボ対象がより良好なアウトカムを有し、対の２１．５％では、ＶＩＢ５５１対象がプラセボ対象と同点であった。これが１．７４２のウィルコクソン－マン・ホイットニーのオッズにつながる（ｐ＝０．００１４）。

ＩＴＴ集団全体では、対の５１．５％において、ＶＩＢ５５１対象がプラセボ対象よりも良好なアウトカムを有した；対の２６．６％では、プラセボ対象がより良好なアウトカムを有し；及び対の２１．９％では、ｍＲＳは同点であった。ＶＩＢ５５１の投与を受けた対象は、プラセボ対象と比較して、より軽い身体障害を訴える可能性が６６．３％高かった。

僅か６ヵ月半の期間後、ＶＩＢ５５１治療対象には、ｍＲＳによって測定したときの身体障害の悪化リスクの低減が認められた。ＶＩＢ５５１治療対象には、ｍＲＳによって測定したときの身体障害の悪化リスクの低減が認められたのみならず、それらの対象にはまた、ＥＤＳＳによって測定したときの身体障害の悪化リスクの低減も認められた。

実施例１１－ＶＩＢ５５１治療ＮＭＯＳＤ対象は四肢痛の低下を経験した
総じて、全ての身体部位について疼痛ＮＲＳスコア平均値のベースラインから２８週までの変化の平均値は、プラセボ群とＶＩＢ５５１群とで同様であった。しかしながら、ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性対象の中では、及びｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ集団全体では、ＶＩＢ５５１群でプラセボ群よりも小さい下肢痛の平均増加量を示す傾向があった。表１４を参照のこと。

また、ＶＩＢ５５１群ではプラセボ群と比べて四肢痛があまり見られなかったことも指摘される（無作為化対照期間中、０．６％対７．１％；任意のＶＩＢ５５１集団で４．９％）。この違いは、ＮＭＯＳＤ活動性がより低いことを反映したものであってよく、表１４に示され且つ上記で考察される、ＮＲＳによって測定したとき下肢痛に関するアウトカムがより良好であるという知見と一致する。

実施例１２－ＶＩＢ５５１はＮＭＯＳＤ対象のＣＤ２０＋ Ｂ細胞を枯渇させ、免疫グロブリンレベルを低下させる
Ｂ細胞（ＣＤ２０＋、移行、ナイーブ、メモリーＢ細胞、形質芽球及び形質細胞）、Ｔ細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋）、及びＮＫ細胞を含む末梢血単核球サブセットを２８週間の無作為化対照期間（ＲＣＰ）を通じてフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によりアッセイした。末梢血Ｂ細胞及び形質細胞特異的遺伝子発現シグネチャもまた逆転写酵素ｑＰＣＲ（ｒｔ－ｑＰＣＲ）により評価した。

両方のＡＱＰ４－ＩｇＧ血清集団について、４週間以内にＣＤ２０＋ Ｂ細胞に対するＶＩＢ５５１の薬力学的効果が観察され、プラセボと比較して循環Ｂ細胞の有意且つロバストな枯渇があった。ＶＩＢ５５１群のＢ細胞数は、ベースラインの１０％を下回るまで下落し、無作為化対照期間を通してこの閾値未満のままであった。図９Ａ及び図９Ｂを参照のこと。プラセボでは、そのような効果は観察されなかった。

ＣＤ２０＋ Ｂ細胞数は、無作為化対照期間で患者の９４％において有意に低減され、正常下限を下回ったままであった（ＬＬＮ；７４．４個のＣＤ２０＋ Ｂ細胞／ｕＬ）。Ｔ細胞数は変化しなかった；ＮＫ細胞は、１５日目に一過性の低下を示した。末梢血ＣＤ２０－形質芽球及び形質細胞は８日目までに急速に枯渇し、無作為化対照期間を通して枯渇したままであった。

形質細胞枯渇は、形質細胞遺伝子発現シグネチャ解析により確認された。形質細胞シグネチャは、主に血中の形質細胞に発現する４つの遺伝子（ＩＧＨＡ１、ＩＧＪ、ＩＧＫＶ４－１、及びＴＮＦＲＳＦ１７）の発現解析に基づいた。形質細胞特異的遺伝子発現シグネチャは、無作為化対照期間の１、１５、２９、８５、１１３、１５５、及び１９７日目に採取した血液細胞ＲＮＡ試料の逆転写酵素定量的ＰＣＲ（ｒｔ－ｑＰＣＲ）により判定した。シグネチャは、各時点で、これら４つの形質細胞特異的遺伝子の平均発現量から５つの対照遺伝子（Ｂ２Ｍ、ＧＡＰＤＨ、ＴＦＲＣ、ＧＵＳＢ及びＵＢＣ）の平均発現量を引いたものとして計算した。各時点で、１日目投与前レベルに対する形質細胞遺伝子発現シグネチャの変化倍数を計算し、形質細胞存在量の変化として解釈した。形質細胞特異的遺伝子発現シグネチャは、ＶＩＢ５５１治療対象では１５日目までに有意に低減され、これは２８週間の無作為化対照期間中に１０分の１を下回るまでに低下した。プラセボ群においては、形質細胞特異的遺伝子シグネチャについていずれの時点間でも有意差はなかった。図１１Ａ及び図１１Ｂを参照のこと。

完全なＦＡＣＳデータが揃った対象をＢ細胞枯渇の深さ及び持続期間によって層別化した。「安定枯渇例［ＳＤ］」（治療された対象の７４％）は、ＲＣＰ中、Ｂ細胞数が常に５細胞／ｕＬ未満であった。「部分的枯渇例［ＰＤ］」（治療された対象の９％）は、ＲＣＰを通してＢ細胞数がＬＬＮ未満５細胞／ｕｌ超であった。「早期再構成例［ＥＲ］」（治療された対象の１７％）は、初期Ｂ細胞枯渇を示したが、最終回のＲＣＰ来院より前に５細胞／ｕＬを上回るまで補充された。Ｂ細胞の早期補充は、移行Ｂ細胞及びナイーブＢ細胞の出現に起因した。ＶＩＢ５５１治療対象において、ＮＭＯＳＤ発作頻度とＣＤ２０＋ Ｂ細胞枯渇（ＳＤ：１２／１１８例（１０％）、ＰＤ：２／１５例（１３％）、ＥＲ：４／２８例（１４％））との間に関係はなかった。ＶＩＢ５５１治療対象の再発において形質細胞遺伝子シグネチャが有意に高くなることはなかった。

Ｂ細胞枯渇薬の公知のクラス効果と一致して、ＶＩＢ５５１の使用に伴い血清免疫グロブリンレベルもまた低下した。無作為化対照期間の開始からＶＩＢ５５１の投与を受けた対象では、総Ｉｇレベルの変化率中央値は、非盲検期間第０週において－１２．４２％であり、非盲検期間第５２週において－１９．４８％であり、非盲検期間第１０４週において－２８．５９％であり、及び非盲検期間第１４３週において－４０．１２％であった。ＲＣＰの開始からＶＩＢ５５１の投与を受けた対象では、ＩｇＧレベルの変化率中央値は、非盲検期間第０週において－８．８８％であり、非盲検期間第５２週において－１６．６９％であり、非盲検期間第１０４週において－２５．３３％であり、及び非盲検期間第１４３週において－３６．１２％であった。図１２～図１７を参照のこと。

実施例１３－ＶＩＢ５５１はＮＭＯＳＤの治療に安全である
ＶＩＢ５５１の投与を受けた参加者の７１．８％及びプラセボの投与を受けた参加者の７３．２％に有害事象が発生した（表１５）。ほとんどの有害事象は、輸注関連反応（プラセボ、１０．７％；ＶＩＢ５５１、９．２％）を含め、ＶＩＢ５５１よりもプラセボでより多く見られた。尿路感染症、関節痛、背痛、頭痛、転倒、感覚鈍麻、膀胱炎、及び眼痛が、名目上、ＶＩＢ５５１でより高頻度であった。ＶＩＢ５５１の投与を受けた参加者の４．６％及びプラセボＶＩＢ５５１の投与を受けた８．９％に重篤有害事象が発生した；２例以上の参加者に報告されたものはなく、無作為化対照期間を通じて死亡は発生しなかった。ＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性集団の安全性評価項目は、上記に報告したものと同様であった。

Ｂ細胞枯渇療法は、ＰＭＬを含めた癌及び感染症リスクの増加と関連付けられている^{２０、２３}。ＶＩＢ５５１では、悪性腫瘍は発生せず、感染率はプラセボよりも低かった。無作為化対照期間中には死亡は発生しなかったが、非盲検相で２例の死亡が報告された。１例目は、無作為化直後に肺炎の重篤有害事象を有した後、続いて非盲検期間への登録前に、判定で認められた発作を起こした参加者であった。この参加者は自宅で９日後に、恐らくは呼吸不全で死亡した。２例目の参加者は、非盲検期間中に新たに発症した脱力、失語症、神経減少、及び痙攣発作を起こした。脳ＭＲＩにより、白質構造及び灰白質構造の両方に発症する大型の新規病変が実証された。この患者は呼吸停止に見舞われ、心肺合併症で死亡した。脳生検又は剖検は行われなかった。２つの独立した認定検査機関でジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）に関する脳脊髄液のポリメラーゼ連鎖反応検査が陰性になったが、別の不詳の検査機関では陽性と報告された。確証的ＭＲＩ又はＪＣＶ情報はないが、鑑別診断には、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、急性散在性脳脊髄炎、及び非定型ＮＭＯＳＤ発作が含まれた。

実施例１４－不顕性ＭＲＩ病変活動性はＮＭＯＳＤ疾患の特徴である
臨床試験の一部として、ＮＭＯＳＤ患者の縦断的ＭＲＩを系統的に実施した。各患者について、ベースライン時、ＮＭＯＳＤ発作から８日以内（患者がＮＭＯＳＤ発作を起こした場合）及びＲＣＰの終了時（６．５ヵ月目）に、脳、視神経及び脊髄のＭＲＩを実施した。ＭＲＩは、治療について盲検化された２人の独立した神経放射線科医による新規ガドリニウム増強Ｔ１（新規Ｇａｄ－Ｔ１）病変の中央読影とした。発作は専門委員会によって判定された。

２３０例中１９２例の参加者（８３％）について完全なＭＲＩデータが利用可能であり、そのうちの４２例が、判定で認められた発作を起こした（２２例の脊髄炎、１４例の視神経炎、６例の多領域）。ガドリニウム増強病変についての２人の神経放射線科医の間の評価者間一致率は、脳について９８％、脊髄について９５％、及び視神経について９０％であった。

判定で認められたＮＭＯＳＤ発作を起こした４２例の参加者のうち、脊髄炎の１９／２２例（８６％）及び視神経炎発作の１１／１４例（７９％）に、臨床的患部領域に対応する新規Ｇａｄ－Ｔ１ ＭＲＩ病変が見出された。視神経炎発作時、４／１４例（２９％）の脊髄ＭＲＩ及び１／１４例（７％）の脳ＭＲＩに無症候性の新規Ｇａｄ－Ｔ１病変が同時に観察された。脊髄炎発作時、６／２２例（２７％）の視神経ＭＲＩ及び３／２２例（１４％）の脳ＭＲＩに無症候性の新規Ｇａｄ－Ｔ１病変が同時に観察された。従って、無症候性のＧａｄ－Ｔ１病変は、これらの参加者の約３分の１で症候性発作領域外に検出された。

判定で認められた発作のなかった１５０例の参加者の中に、新規Ｇａｄ－Ｔ１ ＭＲＩ病変が観察された。新規Ｇａｄ－Ｔ１ ＭＲＩ病変は、無作為化対照期間の終了時に、これらの参加者の脳（３％）、脊髄（１８％）及び視神経（５１％）に観察された。

これらのデータは、ＮＭＯＳＤ発作時に症候性領域外の不顕性ＭＲＩ病変が発生し、ＮＭＯＳＤ発作のなかった一部の患者で新規ＭＲＩ病変が検出されたことを実証している。これらのデータは、現在のＮＭＯＳＤについての理解に反して、ＮＭＯＳＤでは不顕性のＸ線像上の疾患活動性が珍しくないことを示唆している。臨床試験における完全な脳脊髄幹ＭＲＩ画像の解析が、ＮＭＯＳＤ疾患の管理及び治療におけるＭＲＩの潜在的な役割に関する情報を提供する。

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７．Ｓａａｄｏｕｎ Ｓ，Ｗａｔｅｒｓ Ｐ，Ｂｅｌｌ ＢＡ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ａ，Ｖｅｒｋｍａｎ ＡＳ，Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ ＭＣ．Ｉｎｔｒａ－ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ ２０１０；１３３：３４９－６１．
８．Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＬ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＫＣ，Ｂａｒ－Ｏｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍ ２０１５；２：ｅ１０４．
９．Ｔｒｅｂｓｔ Ｃ，Ｊａｒｉｕｓ Ｓ，Ｂｅｒｔｈｅｌｅ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ Ｏｐｔｉｃａ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＮＥＭＯＳ）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；２６１：１－１６．
１０．Ｄａｍａｔｏ Ｖ，Ｅｖｏｌｉ Ａ，Ｉｏｒｉｏ Ｒ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ Ｏｐｔｉｃａ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６；７３：１３４２－８．
１１．Ｃｉｒｏｎ Ｊ，Ａｕｄｏｉｎ Ｂ，Ｂｏｕｒｒｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ（Ｐａｒｉｓ）２０１８；１７４：２５５－６４．
１２．Ｃｒｅｅ ＢＡ，Ｌａｍｂ Ｓ，Ｍｏｒｇａｎ Ｋ，Ｃｈｅｎ Ａ，Ｗａｕｂａｎｔ Ｅ，Ｇｅｎａｉｎ Ｃ．Ａｎ ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００５；６４：１２７０－２．
１３．Ｐａｌａｎｉｃｈａｍｙ Ａ，Ｊａｈｎ Ｓ，Ｎｉｃｋｌｅｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＣＤ２０－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４；１９３：５８０－６．
１４．Ｍｉｌｌｅｎ Ｂ，Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ Ａ．Ｃｈａｉｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｃｌｏｓｅｄ ｔｅｓｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｓｔａｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２０１２；３：１４－３０．
１５．Ｐａｔｒａ Ｋ，Ｃｒｅｅ ＢＡＣ，Ｋａｔｚ Ｅ，Ｐｕｌｋｓｔｅｎｉｓ Ｅ，Ｄｍｉｔｒｉｅｎｋｏ Ａ，Ｃｕｔｔｅｒ Ｇ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎ ａｄａｐｔｉｖｅ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａ ｓｅｒｉｏｕｓ ｒａｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅｒ Ｉｎｎｏｖ Ｒｅｇｕｌ Ｓｃｉ ２０１６；５０：３７５－８４．
１６．Ｓｃｈｉｏｐｕ Ｅ，Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ，Ｈｓｕ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＥＤＩ－５５１，ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｐｈａｓｅ Ｉ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１６；１８：１３１．
１７．Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ ＤＭ，Ｌｅｎｎｏｎ ＶＡ，Ｐｉｔｔｏｃｋ ＳＪ，Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉ ＣＦ，Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ ＢＧ．Ｒｅｖｉｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００６；６６：１４８５－９．．
１８．Ｃｒｅｅ ＢＡ．Ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ａｎｄ ｅｔｈｉｃａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１５；４：５３６－４５．
１９．Ｂｒｅｔｚ Ｆ，Ｍａｕｒｅｒ Ｗ，Ｂｒａｎｎａｔｈ Ｗ，Ｐｏｓｃｈ Ｍ．Ａ ｇｒａｐｈｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｊｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｅｓｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２００９；２８：５８６－６０４．．
２０．Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ．Ｏｃｒｅｖｕｓ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．２０１７．Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｏｃｒｅｖｕｓ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２８ ２０１９）．
２１．Ｈａｕｓｅｒ ＳＬ，Ｂａｒ－Ｏｒ Ａ，Ｃｏｍｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ－１ａ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２２１－３４．
２２．Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ，Ｈａｕｓｅｒ ＳＬ，Ｋａｐｐｏｓ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２０９－２０．．
２３．Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ．Ｒｉｔｕｘａｎ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．１９９７．Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｗｎｌｏａｄ／ｐｄｆ／ｒｉｔｕｘａｎ＿ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ．ｐｄｆ（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２８ ２０１９）
２４．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ ａｓ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＳＡ２３７ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＮＭＯ ａｎｄ ＮＭＯＳＤ．２０１４．Ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０７３２７９（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２５ ２０１９）．
２５．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ ａｓ ａｄｄ－ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＳＡ２３７ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＮＭＯ ａｎｄ ＮＭＯＳＤ．２０１４．Ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０２８８８４（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２５ ２０１９）．．
２６．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．Ａ ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ＮＭＯ Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ＰＲＥＶＥＮＴ ｓｔｕｄｙ）．２０１３．Ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１８９２３４５（ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ ２５ ２０１９）．．
２７．Ｐａｕｌ Ｆ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｏ，Ｐａｒｄｏ Ｓ，Ｌｅｖｙ Ｍ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｒｅｌａｐｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２０１８；２７：２６５－７１．

Claims (98)

1. 以下を含む、視神経脊髄炎スペクトラム障害（ＮＭＯＳＤ）を治療する方法：
   ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、こと；及び
   前記ＮＭＯＳＤを治療すること。
2. 前記治療が、前記患者におけるＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の悪化の低減である、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者におけるＥＤＳＳの悪化の前記低減が、
   前記患者のベースラインスコアが０である場合にＥＤＳＳスコアの２ポイント未満の悪化；
   前記患者のベースラインスコアが１～５である場合に１ポイント未満の悪化；又は
   前記患者のベースラインスコアが５．５以上である場合に０．５ポイント未満の悪化
   である、請求項２に記載の方法。
4. 前記治療が、活動性磁気共鳴画像（ＭＲＩ）病変数の低減である、請求項１に記載の方法。
5. 前記活動性ＭＲＩ病変が拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変である、請求項４に記載の方法。
6. 前記治療が、新規ＭＲＩ病変数の低減である、請求項１に記載の方法。
7. 前記治療が、前記患者における修正ランキンスコアの悪化の低減である、請求項１に記載の方法。
8. 前記治療が、ＮＭＯＳＤに関連する前記患者の入院患者収容頻度の低減である、請求項１に記載の方法。
9. 前記治療が、前記患者のＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの低減である、請求項１に記載の方法。
10. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作が、ＮＭＯＳＤに関連する新規症状の出現又はＮＭＯＳＤに関連する既存症状の悪化を特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 前記症状が眼症状である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記眼症状が、眼痛、霧視、視力喪失、又はＭＲＩによって検出される視神経病変の出現である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記症状が脊髄症状である、請求項１０に記載の方法。
14. 前記脊髄症状が、深部痛若しくは根痛、四肢の錯感覚、脱力、括約筋機能不全、レルミット徴候、又はＭＲＩによって検出可能な脊髄病変である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記症状が脳又は脳幹症状である、請求項１０に記載の方法。
16. 前記脳又は脳幹症状が、悪心、複視、動眼神経麻痺、眩暈、難治性嘔吐、難治性吃逆、構音障害、嚥下障害、脱力、脳症、視床下部機能不全、又はＭＲＩによって検出可能な脳若しくは脳幹病変である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が６０～８５％である、請求項９に記載の方法。
18. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が６５～７５％である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が７０％である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が８０％である、請求項１７に記載の方法。
21. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が、前記投与後少なくとも６ヵ月以内に前記患者に発作が起こらない確率が７５％より高いことである、請求項９に記載の方法。
22. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が、前記投与後少なくとも６ヵ月以内に前記患者に発作が起こらない確率が８０％より高いことである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が、前記投与後少なくとも６ヵ月以内に前記患者に発作が起こらない確率が８５％より高いことである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が、前記患者におけるＮＭＯＳＤ関連発作の年換算リスクを０．１８～０．０７に低減することである、請求項９に記載の方法。
25. 前記ＮＭＯＳＤ関連発作のリスクの前記低減が、前記患者におけるＮＭＯＳＤ関連発作の年換算リスクを０．１５～０．０８に低減することである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性であり、前記ＮＭＯＳＤ関連発作の年換算リスクの前記低減が０．１５～０．１１である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陰性であり、前記ＮＭＯＳＤ関連発作の年換算リスクの前記低減が０．０７～０．０９である、請求項２４に記載の方法。
28. 前記治療が、視神経炎の低減である、請求項１に記載の方法。
29. 前記治療が、ＮＭＯＳＤ関連発作の重症度の低減である、請求項１に記載の方法。
30. ＮＭＯＳＤ関連発作の重症度の前記低減が、大発作とグレード分類されるＮＭＯＳＤ関連発作の低減である、請求項２９に記載の方法。
31. ＮＭＯＳＤ関連発作の重症度の前記低減が、入院患者収容を必要とするＮＭＯＳＤ発作の低減である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記治療が、前記患者のＮＭＯＳＤ関連疼痛の低下である、請求項１に記載の方法。
33. ＮＭＯＳＤ関連疼痛の前記低下が、前記患者の脚の疼痛を測定することにより決定される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記３００ｍｇ ＶＩＢ５５１を６ヵ月毎に投与する２週間前に、前記対象に初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量が投与される、請求項１に記載の方法。
35. 前記初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量と共に前記患者に経口コルチコステロイド薬が共投与される、請求項３４に記載の方法。
36. 前記患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性である、請求項１に記載の方法。
37. ＶＩＢ５５１の前記投与前に前記患者がＡＱＰ４－ＩｇＧに関してスクリーニングされる、請求項３６に記載の方法。
38. 以下を含む、ＮＭＯＳＤと診断された患者の活動性ＭＲＩ病変を低減する方法：
    ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、こと；及び
    前記患者の前記ＭＲＩ病変を低減すること。
39. 前記活動性ＭＲＩ病変が拡大Ｔ２ ＭＲＩ病変である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記活動性ＭＲＩ病変が新規ＭＲＩ病変を含む、請求項３８に記載の方法。
41. 前記３００ｍｇ ＶＩＢ５５１を６ヵ月毎に投与する２週間前に、前記対象に初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量が投与される、請求項３８に記載の方法。
42. 前記初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量と共に前記患者に経口コルチコステロイド薬が共投与される、請求項４１に記載の方法。
43. 前記経口コルチコステロイド薬が少なくとも２週間にわたって連日投与される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記患者がＡＱＰ４－ＩｇＧ血清反応陽性である、請求項３８に記載の方法。
45. 患者の活動性ＭＲＩ病変を前記低減することが、前記患者における新規ＭＲＩ病変数の低減である、請求項３８に記載の方法。
46. 以下を含む、ＮＭＯＳＤの治療を必要としているＡＱＰ４－ＩｇＧ^＋患者のＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減する方法：
    ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、こと；及び
    前記患者の前記ＡＱＰ４－ＩｇＧ力価を低減すること。
47. 以下を含む、ＮＭＯＳＤと診断された患者を治療する方法：
    ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が、
    （ｉ）循環ＣＤ２０＋ Ｂ細胞の少なくとも９０％を少なくとも６ヵ月間枯渇させ、且つ
    （ｉｉ）前記患者の感染リスクを高めない
    用量で投与される、こと；及び
    前記ＮＭＯＳＤを治療すること。
48. 前記ＶＩＢ５５１が、前記投与後８日以内に末梢血ＣＤ２０^－形質芽球及び形質細胞を更に枯渇させる、請求項４７に記載の方法。
49. 前記用量が３００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
50. 前記用量が静脈内投与される、請求項４８に記載の方法。
51. 以下を含む、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減する方法：
    ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、こと；及び
    前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を低減すること。
52. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、前記患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害の悪化速度の低減である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、前記患者のＮＭＯＳＤ関連身体障害の軽減である、請求項５１に記載の方法。
54. 前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害が神経学的身体障害である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、ＥＤＳＳを用いて決定される、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、修正ランキンスケール（ｍＲＳ）を用いて決定される、請求項５４に記載の方法。
57. 前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、ｍＲＳ及びＥＤＳＳを用いて決定される、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記３００ｍｇ ＶＩＢ５５１を６ヵ月毎に投与する２週間前に、前記対象に初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量が投与される、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量と共に前記患者に経口コルチコステロイド薬が共投与される、請求項５８に記載の方法。
60. 前記経口コルチコステロイド薬が少なくとも２週間にわたって連日投与される、請求項５９に記載の方法。
61. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、前記ＶＩＢ５５１の３００ｍｇの初回用量を投与した後６～１２ヵ月以内に検出可能である、請求項５１に記載の方法。
62. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、前記ＶＩＢ５５１の３００ｍｇの前記初回用量を投与した後６～８ヵ月以内に検出可能である、請求項６１に記載の方法。
63. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連身体障害を前記低減することが、前記ＶＩＢ５５１の３００ｍｇの前記初回用量を投与した後６～７ヵ月以内に検出可能である、請求項６２に記載の方法。
64. 前記治療が、前記患者のＮＭＯＳＤ関連損傷の低減である、請求項１に記載の方法。
65. 前記ＮＭＯＳＤ関連損傷が、臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変である、請求項６４に記載の方法。
66. 前記臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変が、ＮＭＯＳＤ発作の症状がない前記患者に発生する、請求項６５に記載の方法。
67. 前記ＮＭＯＳＤ関連損傷がＮＭＯＳＤ関連発作に関連し、前記患者が前記ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験し；及び
    前記ＮＭＳＯＤ関連損傷が、前記患者が前記ＮＭＯＳＤ関連発作の症状を経験する領域以外の領域における臨床的に無症候性の新規ＭＲＩ病変を含む、
    請求項６４に記載の方法。
68. 前記ＮＭＯＳＤ関連損傷が、前記患者が前記ＮＭＯＳＤ発作の症状を経験する領域における新規ＭＲＩ病変を更に含む、請求項６７に記載の方法。
69. 前記新規ＭＲＩ病変の少なくとも１つが無症候性ＭＲＩ病変である、請求項４０に記載の方法。
70. 以下を含む、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤの進行をモニタする方法：
    前記患者の第１及び第２のＭＲＩ病変数を決定すること；並びに
    前記第２のＭＲＩ病変数が前記第１のＭＲＩ病変数を超える場合に前記患者の前記ＮＭＯＳＤを進行性と特定し、又は、前記第２のＭＲＩ病変数が前記第１のＭＲＩ病変数を超えない場合に前記患者の前記ＮＭＯＳＤを非進行性と特定すること。
71. 前記第１及び前記第２のＭＲＩ病変数が６～２４ヵ月の時間間隔で決定され；並びに
    前記患者が前記時間間隔を通して臨床的に無症候である、
    請求項７０に記載の方法。
72. 前記時間間隔が６～１２ヵ月である、請求項７１に記載の方法。
73. 前記時間間隔が約６ヵ月である、請求項７２に記載の方法。
74. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤが進行性と特定され、及び、前記患者がＮＭＯＳＤ発作を起こしたことがあると診断される、請求項７１に記載の方法。
75. 前記ＮＭＯＳＤが進行性と特定され、及び、前記方法が、前記患者を治療するステップを更に含む、請求項７０又は７１に記載の方法。
76. 前記患者を前記治療することが、前記患者にＶＩＢ５５１を６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与することを含む、請求項７５に記載の方法。
77. 前記第１のＭＲＩ病変数が治療の初回投与前に決定される、請求項７０に記載の方法。
78. 前記第１のＭＲＩ病変数が治療の初回投与前に決定され、及び、前記第２のＭＲＩ病変数が前記治療の前記初回投与の６～２４ヵ月後に決定される、請求項７７に記載の方法。
79. 前記患者が、前記治療の前記初回投与から前記治療の前記初回投与の前記６～２４ヵ月後まで臨床的に無症候である、請求項７８に記載の方法。
80. 前記ＮＭＯＳＤが非進行性と特定され、及び、前記患者が前記治療に対するレスポンダーと特定される、請求項７８又は７９に記載の方法。
81. 前記ＮＭＯＳＤが進行性と特定され、及び、前記患者が前記治療に対するノンレスポンダーと特定される、請求項７８又は７９に記載の方法。
82. 前記患者が、ＮＭＯＳＤ発作を起こしたことがあると診断される、請求項８１に記載の方法。
83. 以下を含む、ＮＭＯＳＤと診断された患者のＮＭＯＳＤの治療に好適であると試験薬剤を特定する方法：
    前記試験薬剤による治療の最も早くて１ヵ月前に前記患者の第１のＭＲＩ病変数を決定すること、
    前記試験薬剤による治療の３～２４ヵ月後に前記患者の第２のＭＲＩ病変数を決定すること；及び
    前記第２のＭＲＩ病変数が前記第１のＭＲＩ病変数と同じか若しくはそれより少ない場合、ＮＭＯＳＤの治療に好適であると前記試験薬剤を特定し、又は、前記第２のＭＲＩ病変数が前記第１のＭＲＩ病変数を超える場合、ＮＭＯＳＤの治療に好適でないと前記試験薬剤を特定すること。
84. 前記試験薬剤による前記治療の最も早くて２週間前に前記患者の前記第１のＭＲＩ病変数が決定される、請求項８３に記載の方法。
85. 前記試験薬剤による治療の６～１２ヵ月後に前記患者の前記第２のＭＲＩ病変数が決定される、請求項８３又は８４に記載の方法。
86. 前記試験薬剤による治療の約６ヵ月後に前記患者の前記第２のＭＲＩ病変数が決定される、請求項８５に記載の方法。
87. 以下を含む、ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者のＮＭＯＳＤ関連発作を低減する方法：
    ＮＭＯＳＤの治療を必要としている患者にＶＩＢ５５１を投与することであって、前記ＶＩＢ５５１が６ヵ月毎に３００ｍｇの用量で静脈内投与される、こと；及び
    前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連発作を低減すること。
88. 前記３００ｍｇ ＶＩＢ５５１を６ヵ月毎に投与する２週間前に、前記患者に初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量が投与される、請求項８７に記載の方法。
89. 前記初期３００ｍｇ ＶＩＢ５５１用量と共に前記患者に経口コルチコステロイド薬が共投与される、請求項８８に記載の方法。
90. 前記経口コルチコステロイド薬が少なくとも２週間にわたって連日投与される、請求項８９に記載の方法。
91. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連発作を前記低減することが、第１の期間に前記患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作の回数の、第２の期間と比べた低減を含み、
    前記第１の期間が初回ＶＩＢ５５１用量の投与後に存在し、
    前記第２の期間が前記初回ＶＩＢ５５１用量の投与前に存在し、及び
    前記第１の期間と前記第２の期間とが等しい時間長さである、
    請求項８７に記載の方法。
92. 前記患者の前記ＮＭＯＳＤ関連発作を前記低減することが、第１の期間に前記患者に起こるＮＭＯＳＤ関連発作の回数の、第２の期間と比べた低減を含み、
    前記第１の期間が前記初期ＶＩＢ５５１用量の投与後に存在し、
    前記第２の期間が前記初期ＶＩＢ５５１用量前に存在し、及び
    前記第１の期間と前記第２の期間とが等しい時間長さである、
    請求項８８に記載の方法。
93. 前記第１及び前記第２の期間が６ヵ月である、請求項９１又は９２に記載の方法。
94. 前記第１及び前記第２の期間が１２ヵ月である、請求項９１又は９２に記載の方法。
95. 前記第１及び前記第２の期間が１８ヵ月である、請求項９１又は９２に記載の方法。
96. 前記第１及び前記第２の期間が２４ヵ月である、請求項９１又は９２に記載の方法。
97. 前記第１及び第２の期間に前記患者に起こる前記ＮＭＯＳＤ関連発作が、視神経炎、脊髄炎、又は脳幹発作のいずれか１つ以上を含む、請求項９１又は９２に記載の方法。
98. 前記患者に起こる前記ＮＭＯＳＤ関連発作の１つ以上が無症候である、請求項９７に記載の方法。

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