CN113939305A - 用于治疗癌症的与免疫检查点抑制剂组合的肽 - Google Patents

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Abstract

披露了一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物。此外，WNT5A肽或其衍生物可用于在受试者中治疗癌症，其中该受试者对免疫检查点抑制剂有应答。

Description

用于治疗癌症的与免疫检查点抑制剂组合的肽
技术领域
用于在对检查点抑制剂有应答的受试者中治疗癌症的WNT5A肽或其衍生物。
背景技术
免疫系统与癌症之间的联系长期以来一直受到重视。免疫系统通过检测来自病原体或感染/恶性细胞的″非自身″且过度表达的抗原来防御和保护个体；在保护宿主的同时靶向并破坏病原体或感染/恶性细胞；并且它通过适应性免疫应答为后续的防御机制产生免疫记忆。
检查点抑制剂(ICI)是一种阻断所谓的免疫检查点的药物。免疫检查点配体出现在肿瘤细胞和减弱免疫的(immune dampening)免疫细胞的表面上，而同源分子出现在肿瘤反应性免疫系统细胞(如T细胞和自然杀伤细胞)的表面上。这些分子有助于减弱免疫应答并防止免疫系统过度激活。当癌症特异性T细胞不受免疫检查点抑制时，这些T细胞将会杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的免疫检查点的实例包括分子PD-1及其配体PD-L1，以及与共刺激分子CD28竞争结合B7-1/B7-2的CTLA-4。
许多免疫检查点受特定分子与配体对之间相互作用的调节，因此可以使用单克隆抗体或其他药剂来阻断这种相互作用并防止免疫抑制。因此，免疫检查点抑制剂通过其阻断导致T细胞抑制的检查点蛋白分子的能力而用于癌症治疗中。目前已知的ICI的实例阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4；即，伊匹单抗(ipilimumab))、程序性死亡1(PD-1；即，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、西米普利单抗(cemiplimab))、或程序性死亡配体1(PD-L1；即，阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、得瓦鲁单抗(durvalumab))。
一些参与免疫检查点的蛋白(以B7-1/B7-2为例)通过共刺激受体CD28的信号传导帮助告知T细胞使其变得活跃，例如当存在感染时。然而，如果T细胞活跃时间过长或对靶标反应不当，它们可能会开始破坏健康细胞和组织，并且免疫检查点分子CTLA-4阻断CD28与B7-1/B7-2之间的相互作用。
一些癌细胞产生高水平的检查点蛋白配体，导致T细胞在理想的情况下本应该攻击癌细胞时关闭(switch off)。因此，癌细胞正在按下免疫系统的停止按钮。这是倾向于对ICI疗法有应答的癌症患者类别。对用检查点抑制剂进行治疗的应答率仍然相对较低，根据癌症类型，该应答率的范围为从15％到40％。
原发性耐药和获得性耐药是进一步改善一些类型的癌症患者的结局的关键临床障碍，并且每种耐药的已知机制都涉及癌症免疫循环的各种组分以及多种信号传导分子和途径之间的相互作用。由于这种复杂性，目前关于耐药机制的知识仍然不完整。克服疗法耐药(therapy resistance)需要彻底了解肿瘤的免疫逃避(immune evasion)的机制。
已经尝试提供组合疗法。例如，已经测试了放射疗法与检查点抑制剂组合以及用检查点抑制剂的组合进行治疗。此类疗法的一个缺点是组合疗法可能比单一治疗对患者的毒性更大。
在此背景下，本发明的一个目的是提供尤其用于治疗癌症的改善的疗法，此类疗法对患者相当无毒或毒性较小并且包括向患者施用依从性更高的治疗剂。本发明的另一个目的是改善检查点抑制剂的效果。
发明内容
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，该WNT5A肽包含XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA为甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB为半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸，其中所述肽和所述检查点抑制剂组合或分开和/或同时或顺序施用。所述WNT5A肽的氨基酸残基(除甘氨酸外)可以是L-或D-立体异构形式。
已发现，上述形式的WNT5A肽和衍生物与一种或多种检查点抑制剂组合可用于减少肿瘤生长并因此用于治疗某些受试者的癌症。目前认为，WNT5A肽导致癌细胞上检查点的表达水平较低。检查点的较低表达意味着需要较少量的检查点抑制剂或者可以观察到更高的疗效。然而，这背后的机制目前还不是很清楚。
在一些实施例中，所述受试者被定义为对免疫检查点抑制剂敏感或有应答。对免疫检查点抑制剂有应答应理解为具有检查点，优选地由肿瘤细胞或浸润免疫细胞以及它们各自的对应物中的任一种表达的CTLA-4、PD-L1和/或CD47的受试者。
在一些实施例中，WNT5A肽的总长度等于或小于20个氨基酸。
在一些实施例中，至少一种检查点抑制剂是选自但不限于由CTLA-4、PD-L1和CD47组成的组的免疫检查点的抑制剂，最优选CD47。在另外的实施例中，检查点抑制剂是抗体，如抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CD47抗体。预期检查点抑制剂可以是抗CTLA-4抗体伊匹单抗或曲美木单抗(tremelimumab)、PD-1阻断抗体如纳武单抗、或抗PD-L1抗体(该抗体是阿替利珠单抗、阿维单抗、得瓦鲁单抗或派姆单抗)、或这些抗体的组合。
伊匹单抗是全人源抗CTLA-4单克隆抗体(IgG1κ)的国际非专有名称(INN)或通用名称，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。伊匹单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000031
曲美木单抗是针对CTLA-4的全人源单克隆抗体。
纳武单抗是人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)的国际非专有名称(INN)或通用名称，与程序性死亡1(PD-1)受体结合并阻断与程序性死亡配体1(PDL1)和程序性死亡配体2(PD-L2)的相互作用，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。纳武单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000041
阿替利珠单抗是Fc工程化、人源化IgG1抗程序性死亡配体1(PD-L1)单克隆抗体的国际非专有名称(INN)或通用名称，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。阿替利珠单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000042
阿维单抗是针对免疫调节细胞表面配体蛋白PD-L1的人单克隆IgG1抗体的国际非专有名称(INN)或通用名称，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。阿维单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000043
得瓦鲁单抗是通过阻断PD-L1与PD-1的结合来增强T细胞应答(包括抗肿瘤应答)的抗肿瘤单克隆抗体的国际非专有名称(INN)或通用名称，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。得瓦鲁单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000044
派姆单抗是人源化单克隆抗程序性细胞死亡1(PD-1)抗体(IgG4/在Fc区域具有稳定序列改变的κ同种型)的国际非专有名称(INN)或通用名称，并且目前通过重组DNA技术在哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞)中生产。派姆单抗的商品名是
Figure BDA0003305897750000045
用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物允许与不同时或顺序施用WNT5A时使用的剂量相比，所使用的检查点抑制剂的剂量减少。本发明的这种协同作用在患者依从性方面特别有益，因为由此导致的副作用减少。
WNT5A在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌肿瘤中的低表达与疾病复发次数的增加和患者生存时间的缩短相关(Mehdawi LM1，Prasad CP1，
Figure BDA0003305897750000046
R2，Andersson T1，
Figure BDA0003305897750000047
A，Non-canonical WNT5A signaling up-regulates the expression of thetumor suppressor 15-PGDH and induces differentiation of colon cancer cells[非经典WNT5A信号传导上调肿瘤抑制因子15-PGDH的表达并诱导结肠癌细胞的分化].MolOncol[分子肿瘤学].2016年11月；10(9)：1415-1429)。
非经典WNT5A信号传导上调肿瘤抑制因子15-PGDH的表达并诱导结肠癌细胞的分化。
已知WNT5A抑制这些癌症类型的细胞在体内的迁移，并且已证明添加重组WNT5A会削弱这些细胞的迁移。优选地，癌症是结肠癌如结肠直肠癌或乳腺癌。
与诊断患有癌症的受试者的正常细胞相比，该受试者可能表现出选自由CTLA-4、PD-L1和CD47组成的组的一个或多个免疫检查点的上调的肿瘤表达。
WNT5A肽适合与抗PD-L1抗体和/或抗CTLA4抗体一起施用，并且其中有需要的受试者具有CTLA-4和/或PD-L1的上调的肿瘤表达。
在本发明的上下文中，上调的表达意指细胞响应于外部刺激(如用WNT5A肽或Foxy-5进行的治疗)而增加细胞组分(如CTLA-4和/或PD-L1)的量。涉及减少此类成分的互补过程称为下调。
WNT5A肽和衍生物用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中至少一种肽选自由以下组成的组：
MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)、
GMDGCEL(SEQ.ID.NO.4)、
EGMDGCEL(SEQ.ID.NO.5)、
SEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.6)、
TSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.7)、
KTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.8)、
NKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.9)、
CNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.10)、
LCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.11)、
RLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.12)、
GRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.13)、
QGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.14)、
TQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.15)、
GTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.16)、和
LGTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.17)。
在一个实施例中，用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽是六肽MDGCEL或其甲酰化衍生物。其甲酰化衍生物在本文中有时称为Foxy-5。
在另一方面，WNT5A肽或其衍生物用于在受试者中治疗癌症，所述受试者被定义为对免疫检查点抑制剂有应答，该WNT5A肽包含XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA为甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB为半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸。
在一些实施例中，诊断患有癌症的受试者具有选自由CTLA-4、PD-L1和CD47组成的组的一个或多个免疫检查点的上调的肿瘤表达。
附图说明
下面将通过实施例的非限制性实例并参考附图更详细地描述本发明，其中：
图1示出了FOXY-5和ICI联合治疗对4T1乳腺癌细胞特异性T细胞应答的影响。在MuLV gp70衍生的肽刺激后对IFNγ斑形成细胞进行计数。
图2a-2d示出了在进行和不进行ICI和Foxy-5治疗的BALB-C小鼠中皮下植入4T1乳腺癌细胞后的肿瘤体积。
图3示出了Foxy-5对小鼠三阴性4T1乳腺癌细胞中的CD47表达的影响(通过蛋白质印迹和后续的密度测定)。
图4示出了INFγ和Foxy-5对小鼠三阴性4T1乳腺癌细胞中的PD-L1表达的影响(通过蛋白质印迹和后续的密度测定)。
具体实施方式
WNT(无翅型相关整合位点)蛋白家族含有高度保守的蛋白，这些蛋白在胚胎发育如体轴成型(body axis patterning)、细胞增殖和迁移中起作用。WNT信号传导途径是经典的或非经典的，它们主要通过经典信号传导来触发对基因转录和增加的增殖的调节，或通过激活细胞中不同的非经典信号传导途径来触发对几种非增殖性功能的调节。WNT蛋白进一步参与成年人骨髓、皮肤和肠道的组织再生。WNT信号传导途径中的基因突变可能导致乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、II型糖尿病和其他疾病。
经典WNT途径激活β-连环蛋白并在调节正常干细胞的自我更新方面是不可或缺的，并且经典WNT信号传导的破坏与肿瘤发生有关。相反，非经典WNT信号传导的特征是β-连环蛋白信号传导没有增加，并且已经对其在胚胎成型、原肠胚形成和器官形成中的作用进行了研究。此外，提出非经典WNT可拮抗经典信号传导。WNT5A是非经典WNT配体的一个实例。WNT5A在急性骨髓性白血病(AML)、结肠癌(包括结肠直肠癌)、乳腺癌和前列腺癌以及卵巢癌中具有肿瘤抑制作用。
WNT5A是一种由体内许多正常细胞表达的蛋白。WNT5A从细胞中分泌出来，并且通过结合并激活主要涉及卷曲受体(Frizzled receptor)的受体复合物而对相同或邻近细胞发挥其作用。已知WNT5A蛋白可激活不同的卷曲受体。卷曲5受体激活后，细胞内的一系列信号传导事件被激活，其中第一事件中的一个是产生细胞内钙的短暂增加(所谓的钙信号)。钙信号反过来触发一系列即将发生的信号传导事件，导致细胞功能发生变化，如粘附和迁移。因此，激活这种卷曲受体会导致细胞内发生信号传导事件，使得细胞与其邻近细胞的粘附增加，并且导致其粘附至周围结缔组织，使得肿瘤细胞迁移到附近结构(如淋巴结和血管)的能力降低。例如，在健康的乳腺上皮细胞中，WNT5A高度表达并确保细胞之间以及与周围基底膜的牢固粘附，从而限制了细胞的迁移。
为了在缺乏WNT5A内源性表达的癌组织中重建WNT5A信号传导，已开发出一种小肽，即等于或小于20个氨基酸(源自WNT5A分子的氨基酸序列)，然后对其进行额外修饰。这种肽的一个实例是Foxy-5，它是真正的WNT5A激动剂，因为它触发的信号传导事件和功能响应与WNT5A相同，并且与WNT5A相比，它是一种简单得多的分子，可以全身施用并且仍能到达肿瘤组织。因此，如本文所用，术语信号传导特性意指WNT5A或Foxy-5肽与主要为卷曲受体蛋白(Fz)的结合，随后是细胞中的细胞内信号传导级联，最终导致检查点分子(如PD-L1、CTLA4和CD47)的减少。因此，包括Foxy-5的Wnt5A肽是模拟WNT5A功能的激动剂，并且因此不是WNT途径抑制剂。
如本文所用，术语周围非癌细胞(surrounding non-cancer cell)意指形态学正常、与肿瘤起源的组织类型相同、包围或环绕肿瘤组织的细胞。
在本发明的上下文中，术语检查点被定义为由肿瘤细胞、T细胞或NK细胞表达的任何一种蛋白。由肿瘤细胞表达的蛋白有时也被专门表示为检查点配体，使得特定的蛋白在名称中用″L″表示，如PD-L1。
在本发明的上下文中，术语检查点抑制剂被定义为与由如上定义的肿瘤细胞、T细胞或NK细胞中的任一种表达的检查点蛋白特异性结合的分子。
术语上调的表达应理解为与未暴露于外部刺激(如用WNT5A肽或Foxy-5进行的治疗)的细胞相比，响应于这种外部刺激的细胞中细胞组分(如CTLA-4和/或PD-L1)的量的增加。
术语对免疫检查点抑制剂有应答或敏感应理解为具有检查点，优选地由肿瘤细胞或浸润免疫细胞以及它们各自的对应物中的任一种表达的CTLA-4、PD-L1和/或CD47的受试者。
术语激动剂应理解为当与受体结合时引发生理应答的物质，与此相对，拮抗剂是干扰或抑制另一受体的生理作用的物质。
实例
实例1(方案LEV 197)
目的：分析BALB/c小鼠中肿瘤激发和用免疫疗法治疗后诱导的针对癌抗原的免疫应答。动物购自恩维格公司(Envigo)，6-8周龄，并经允许在到达之后进入实验之前休息1周或更长时间。
表1组别：
小鼠 接种方案 终止
A 5 肿瘤、PBS 肿瘤激发(4T1-Luc)
B 5 肿瘤、PD-L1、CTLA-4 肿瘤激发(4T1-Luc)
C 5 肿瘤、Foxy-5 肿瘤激发(4T1-Luc)
D 5 肿瘤、PD-L1、CTLA-4、Foxy-5 肿瘤激发(4T1-Luc)
·肿瘤激发：第0天：100uL S.C.中的5*10^4个4T1-Luc细胞。
·Foxy-5注射(i.p.，100ul，40ug/小鼠)：第0、4、8、12、16天->总共200ug/小鼠
·当大多数肿瘤可触及时：注射PD-L1(BioXcell BE0146)和CTLA-4(BioXcellBE0164)(i.p.，100ul)：
ο第1次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-200ug
ο第2次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-100ug
ο第3次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-100ug
·将小鼠进行安乐死。
结果见图1。结论：从皮下肿瘤中，离体直接观察到Foxy-5和CTLA-4或PD-L1抑制剂联合治疗的4T1特异性T细胞应答。与PBS对照或单一治疗的动物相比，在联合治疗的动物的细胞中，在MuLV gp70肽刺激后，IFNγ斑形成细胞增加。
实例2(方案LEV 221)
目的：分析BALB/c小鼠中肿瘤激发和用免疫疗法治疗后诱导的针对癌抗原的免疫应答
表2：组别：
Figure BDA0003305897750000091
Figure BDA0003305897750000101
·肿瘤激发：第0天：100uL S.C.中的5*10^5个4T1细胞。
·Foxy-5注射(i.p.，100u1，40ug/小鼠)：第0、4、8、12、16天->总共需要200ug/小鼠
·第8、12和16天注射PD-L1(BioXcell BE0146)和CTLA-4(BioXcell BE0164)(i.p.，100ul)：
ο第1次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-200ug
ο第2次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-100ug
ο第3次注射：PD-L1-200ug/CTLA4-100ug
·在第17天将小鼠进行安乐死。
结果见图2a-d。结论：高剂量植入4T1luc细胞导致PD-L1-和CTLA-4抑制剂治疗组的肿瘤生长显著减少(最后两次测量中p＜0.05)，但最令人惊讶的是Foxy-5/ICI联合治疗组的肿瘤生长超过了累积值。
实例3(分别为图3和图4)
目的：考查了在此上下文中的WNT5A激动剂(表示为Foxy-5)降低乳腺癌和结肠癌细胞的细胞表面上的PD-L1和CD47表达的能力。已充分确立，产生″别吃我信号″的抗吞噬作用细胞表面分子CD47在多个肿瘤类型中广泛过度表达。
在三阴性和WNT5A阴性乳腺癌细胞系4T1中开始研究WNT5A信号传导和CD47表达之间的关系。结果示出在这些细胞中的大量CD47表达在Foxy-5刺激(24h，n＝4)后显著减少。
接下来研究Foxy-5可能如何影响4T1细胞中的PD-L1表达。据观察，组织培养物中未经刺激的4T1细胞表达有限量的PD-L1。因此，使用干扰素γ(IFNγ)进行预刺激(6h)，IFNγ是一种存在于肿瘤微环境中的癌细胞中的已知PD-L1诱导剂。然后用Foxy-5刺激(24h)在没有任何刺激物情况下″静息″过夜的IFNγ预刺激的细胞。
结论：已知CD47是一种免疫抑制检查点，尽管它在人类癌症治疗中作为免疫治疗靶标的探索不如PD-1/PD-L1多。图3中的结果表明Foxy-5降低CD47表达从而支持其在癌症治疗中的应用。
Foxy-5治疗导致IFNγ刺激的细胞中PD-L1表达的显著降低(图4，n＝5)。这些结果支持Foxy-5在组合疗法中的作用，通过降低PD-L1表达以补充PD-L1阻断，以及特别地通过抑制已知与PD-L1阻断协同作用的CD47，来促进检查点抑制剂的现有治疗。
通过小分子来降低CD47表达将是非常有价值的，因为CD47阻断需要极高的剂量才能在人体中达到有效水平。
实例4
目的：考查在用不同的乳腺癌细胞系进行的功能性免疫应答测定中Foxy-5和抗PD-L1抗体单独或组合的细胞毒性作用。
方法
使用基于菲科帕克(Ficoll Paque)的密度离心法从全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。
SKBR3(PDL1含量低，表示为PD L1+)或HCC1954(PD L1含量高，表示为PD L1+++)细胞用0.1mM CFSE染色。
将效应细胞(EC)(即PMMC)和靶细胞(TC)(即SKBR3或HCC1954细胞)的浓度分别调整为2x105个细胞/ml。
使用和不使用Foxy5(100μM)处理细胞，同样使用和不使用派姆单抗(10μg/μl)处理这些细胞。
将细胞以1∶1(第一条柱)、5∶1(第二条柱)和10：1(第三条柱)的EC：TC比率连同基底细胞死亡对照和总细胞死亡对照一起铺板。铺板后，将细胞离心沉淀(spun down)并孵育12小时。12小时后，用5μg/ml 7AAD重悬细胞。然后在Guava流式细胞仪上分析细胞。
基于染色模式，可以确定活/死细胞和免疫/癌细胞分化，并计算用细胞死亡百分比表示的直接细胞毒性。
结果见图5-SKBR3细胞系
A.相对于媒介物对照的SKBR3细胞毒性：
相对于媒介物对照，在FOXY-5和/或派姆单抗存在下由PBMC引起的针对SKBR3细胞系的直接细胞毒性。示出了1∶1(第一条柱)、5∶1(第二条柱)和10∶1(第三条柱)的EC∶TC比率。误差条代表一式三份技术实验的标准偏差。使用学生t检验(Student’st test)确定统计学显著性。*表示p＜0.05。
B.SKBR3组合相对于单一药剂：
相对于任一单独治疗，在FOXY-5和派姆单抗存在下由PBMC引起的针对SKBR3细胞系的直接细胞毒性。示出了1∶1(第一条柱)、5∶1(第二条柱)和10∶1(第三条柱)的EC∶TC比率。误差条代表一式三份技术实验的标准偏差。使用学生t检验确定统计学显著性。*表示p＜0.05。
结果见图6-HCC1954细胞系
A.相对于媒介物对照的HCC1954细胞毒性：
相对于媒介物对照，在FOXY-5和/或派姆单抗存在下由PBMC引起的针对HCC1954细胞系的直接细胞毒性。示出了1∶1(第一条柱)、5∶1(第二条柱)和10∶1(第三条柱)的EC∶TC比率。误差条代表一式三份技术实验的标准偏差。使用学生t检验确定统计学显著性。*表示p＜0.05。
B.HCC1954-组合相对于单一药剂：
相对于任一单独治疗，在FOXY和派姆单抗存在下由PBMC引起的针对SKBR3细胞系的直接细胞毒性。示出了1∶1(第一条柱)、5∶1(第二条柱)和10∶1(第三条柱)的EC∶TC比率。误差条代表一式三份技术实验的标准偏差。使用学生t检验确定统计学显著性。*表示p＜0.05。
对结果的进一步描述：
SKBR3(PD L1含量低)
相对于媒介物对照：单独的Foxy5对直接PBMC细胞毒性或曲妥珠单抗(trastuzumab)介导的ADCC无影响。单独的派姆单抗在10：1的比率下增加了直接PBMC细胞毒性，而在10∶1和5∶1的比率下降低了曲妥珠单抗介导的ADCC。Foxy5+派姆单抗在所有三个比率(1∶1、5∶1和10∶1)下均增加了直接PBMC细胞毒性。
组合相对于单一药剂：Foxy5和派姆单抗的组合在所有三个比率下均增加了直接细胞毒性。
HCC1954(PD L1含量高)
相对于媒介物对照：单独的Foxy5在5∶1和10∶1的比率下增加了直接PBMC细胞毒性。单独的派姆单抗在5∶1和10∶1的比率下增加了直接PBMC细胞毒性。Foxy5+派姆单抗在所有三个比率下均增加了直接PBMC细胞毒性，而在5∶1和10∶1的比率下降低了曲妥珠单抗介导的ADCC。当单独使用和与派姆单抗组合使用时，Foxy5在1∶1和5∶1的比率下均增加了总体细胞毒性。
组合相对于单一药剂
当以1∶1和5∶1的比率添加到派姆单抗中时，Foxy-5增加了直接细胞毒性和总体细胞毒性。当以1∶1和10：1的比率添加到Foxy-5中时，派姆单抗增加了直接细胞毒性。
表：用于免疫功能测定的p值：
Figure BDA0003305897750000131
Figure BDA0003305897750000141
*表示p＜0.05
派姆单抗也表示为Pembro或P，Foxy-5也表示为F
结论
综上所述，上述实验表明，用Foxy-5与PD-L1检查点抑制剂组合来处理SKBR3和HCC1954细胞，派姆单抗对癌细胞具有细胞毒性，并且两种药物的组合对细胞的细胞毒性比分开使用药物处理细胞时更大。
Figure IDA0003305897830000011
Figure IDA0003305897830000021
Figure IDA0003305897830000031
Figure IDA0003305897830000041
Figure IDA0003305897830000051

Claims (15)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，该WNT5A肽包含XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA为甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB为半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸，其中所述肽和所述检查点抑制剂组合或分开和/或同时或顺序施用。
2.根据权利要求1所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中所述受试者被定义为对免疫检查点抑制剂有应答。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该至少一种检查点抑制剂是选自由CTLA-4、PD-1、PD-L1和CD47组成的组的免疫检查点分子的抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该检查点抑制剂是抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CD47抗体。
5.根据权利要求4所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。
6.根据权利要求4所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该抗PD-L1抗体抗体是阿替利珠单抗、阿维单抗、得瓦鲁单抗或派姆单抗。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中与不同时或顺序施用WNT5A时使用的剂量相比，所使用的检查点抑制剂的剂量减少。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该癌症是结肠直肠癌或乳腺癌。
9.根据权利要求1至8所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该有需要的受试者具有选自由CTLA-4、PD-L1和/或CD47组成的组的一个或多个免疫检查点分子的上调的肿瘤表达。
10.根据权利要求1至9所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该检查点抑制剂是抗PD-L1抗体和/或抗CTLA4抗体，并且其中该有需要的受试者具有CTLA-4、PD-L1和/或CD47的上调的肿瘤表达。
11.根据权利要求1至10所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该WNT5A肽选自由以下组成的组：
MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)、
GMDGCEL(SEQ.ID.NO.4)、
EGMDGCEL(SEQ.ID.NO.5)、
SEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.6)、
TSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.7)、
KTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.8)、
NKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.9)、
CNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.10)、
LCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.11)、
RLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.12)、
GRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.13)、
QGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.14)、
TQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.15)、
GTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.16)、和
LGTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.17)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于在有需要的受试者中治疗癌症的与一种或多种检查点抑制剂组合的WNT5A肽，其中该WNT5A肽是六肽MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)。
13.一种用于在受试者中治疗癌症的WNT5A肽或其衍生物，所述受试者被定义为对免疫检查点抑制剂有应答，该WNT5A肽包含XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA为甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB为半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸。
14.根据权利要求13所述的用于治疗癌症的WNT5A肽或其衍生物，其中该有需要的受试者具有选自由CTLA-4、PD-L1和/或CD47组成的组的一个或多个免疫检查点分子的上调的肿瘤表达。
15.根据权利要求13或14所述的用于治疗癌症的WNT5A肽或其衍生物，其中该WNT5A肽选自由以下组成的组：
MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)、
GMDGCEL(SEQ.ID.NO.4)、
EGMDGCEL(SEQ.ID.NO.5)、
SEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.6)、
TSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.7)、
KTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.8)、
NKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.9)、
CNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.10)、
LCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.11)、
RLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.12)、
GRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.13)、
QGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.14)、
TQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.15)、
GTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.16)、和
LGTQGRLCNKTSEGMDGCEL(SEQ.ID.NO.17)。
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