CN113939277A

CN113939277A - 用于药物输注到膀胱中和治疗膀胱疾病的制剂和方法

Info

Publication number: CN113939277A
Application number: CN202080040684.1A
Authority: CN
Inventors: 丹·摩西·图伊图; 埃尔卡·图伊图
Original assignee: Teregang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Teregang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-01-14
Anticipated expiration: 2040-04-29
Also published as: US20220211615A1; JP2022531163A; AU2020265812A1; WO2020222139A1; CN113939277B; CA3138433A1; WO2020222139A9; EP3962449A1; JP7350372B2

Abstract

描述了用于输注到膀胱或肾中以用于延长释放活性剂的聚合物液体制剂和使用该制剂的治疗方法。当与尿液接触时，该制剂在膀胱或肾中形成团块。团块截留活性剂并且提供活性剂的延长释放。

Description

用于药物输注到膀胱中和治疗膀胱疾病的制剂和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月30日提交的美国申请第62/840,882号的优先权，该美国申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明总体上涉及治疗器官，诸如尿道、膀胱和/或肾。

发明背景

膀胱是肌肉的、中空的盆腔器官，其主要功能包括尿液的储存和排出。膀胱上皮的相对不渗透性使药物的全身吸收和副作用最小化。使用导管或膀胱镜(cystoscope)穿过尿道通过简单的程序可以容易地到达膀胱，所述简单的程序可以由卫生保健从业者或者甚至由患者自己进行。然而，由于尿液形成和排泄期间的周期性稀释和洗出，被膀胱内输注(instill intravesically)到膀胱中的药物或剂具有有限的效力。这缩短了药物与靶向的组织接触的时间段。这种递送方法是繁琐的，因为它需要重复的且频繁的膀胱导管插入和药物输注。

膀胱的疾病，诸如膀胱癌和间质性膀胱炎，对膀胱壁造成急性损伤，并且不能通过药物的全身施用有效地治疗。这样的状况可能受益于膀胱内药物递送(intra-bladderdrug delivery)(IBD)，其包括经由导管将药物直接输注到膀胱中，以在最小全身效应的情况下获得药物的高局部浓度。然而，IBD具有其局限性，因为输注的药物溶液被尿液稀释，并且在排泄期间从膀胱中被洗出，这需要药物的重复输注。

剩余的挑战包括关于以下的问题：在输注期间导管或尿道的阻塞，疼痛，在IBD期间患者对现成的基质、装置和固体的耐受性。在接近人体温度的温度范围内，热致可逆溶液(thermoreversible solution)变成凝胶。因此，由于该溶液在到达膀胱之前过早凝胶化并且阻塞导管，它们的施用可能是困难的。

其他剩余的挑战包括输注的药物制剂的大体积。输注的药物制剂的通常体积是50ml，由于短的停留时间，促使排尿和过早的药物洗出。一些策略提出漂浮水凝胶来克服由于尿液排泄导致的药物的快速消除。然而，这样的凝胶需要酸化尿液用于漂浮，或者由于它们的热致可逆性质，可能阻塞导管。

对用于将活性剂输注到膀胱和其他包含尿液的器官中的改进的制剂和方法，特别是允许活性剂的延长释放的改进的制剂和方法仍然存在需求。

因此，本发明的一个目的是提供用于将活性剂输注到尿道、膀胱和/或肾中的制剂。

本发明的另一个目的是提供用于将活性剂递送到尿道、膀胱和/或肾的方法。

本发明的另外的目的是提供用于治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状的方法。

发明概述

描述了包含醇溶剂、一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂的液体制剂，该液体制剂用于输注到尿道、膀胱和/或肾中。还描述了使用当制剂接触尿道、膀胱和/或肾中的尿液时形成的药物递送系统来治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状的方法。

溶剂包括一种或更多种醇，诸如一种或更多种短链醇，诸如乙醇和/或丙二醇。

典型地，制剂包含一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂。当与尿液接触时，所述一种或更多种聚合物从制剂中沉淀并且截留所述一种或更多种活性剂，在尿道、膀胱和/或肾中形成团块(本文中也被称为“捕获团块(capture mass)”或“捕获物(capture)”)。团块截留所述一种或更多种活性剂，并且在延长的时间段内释放活性剂。形成的团块不依赖于温度；它通常漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中，并且不阻塞尿道，允许尿液消除。活性剂在尿道、膀胱和/或肾中的释放时间段和/或施用的剂量可以通过制剂组成、输注的体积和输注的速率来调节。

典型地，所述一种或更多种聚合物在醇溶剂中是可溶的，并且在pH≤6的水或水溶液中是几乎不溶的。任选地，制剂包含一种或更多种添加剂。

典型地，方法包括将导管、膀胱镜或输尿管镜插入到患者的尿道、膀胱和/或肾中，以及通过导管、膀胱镜或输尿管镜将制剂输注到尿道、膀胱和/或肾中。在输注后，制剂在患者的尿液中形成团块，所述一种或更多种活性剂被截留在其中。典型地，团块在与尿液接触后瞬间在患者的尿液中形成。所述一种或更多种活性剂向尿液中的释放可以在制剂与尿液的接触后立即开始，并且在输注后继续持续几小时至几天，例如，高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天或高达30天。

任选地，方法包括重复以下的步骤：将相同或不同的制剂每小时、每2小时、每5小时、每8小时、每天、每2天、每3天、每5天、每7天、每10天、每30天输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。任选地，方法包括在输注制剂后调整所述一种或更多种活性剂从团块中的释放速率，例如，通过将碱性溶液输注到尿道、膀胱和/或肾中，施用碳酸氢盐药物，或消耗在被消化时升高尿液的pH的食物，或其组合。

在一些实施方案中，方法有效地治疗或缓解与尿道、膀胱和/或肾的炎症和/或膀胱过度活动症和/或神经源性膀胱相关的一种或更多种症状。在一些实施方案中，方法有效地杀死与膀胱和/或肾相关的癌细胞或者有效地降低与膀胱和/或肾相关的癌细胞的水平。在一些实施方案中，方法有效地降低尿道疼痛、膀胱疼痛和/或肾疼痛的水平或者预防尿道疼痛、膀胱疼痛和/或肾疼痛。

附图简述

图1是图示在一定体积(30ml)的尿液20中接触之后漂浮团块10的原位形成的照片。团块10的最大尺寸(d)是约6cm。

图2A图示了在尿液中形成的可以漂浮在尿液的表面上的示例性团块10’。图2B图示了在尿液中形成的浸入尿液的主体中的示例性团块10”。

图3描绘了从尿液中被取出之后的示例性团块10”’。

发明详述

本文描述了用于尿道内输注、膀胱内输注和肾内输注的制剂和方法。本文描述的液体制剂包含一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂的醇溶液。当这些制剂接触尿液时，截留所述一种或更多种活性剂的团块立即形成。团块在延长的时间段内释放所述一种或更多种活性剂。

本文公开的液体制剂可以形成一种团块(本文中也被称为“捕获物”或“捕获团块”)，所述团块当与尿液接触时瞬间截留活性剂。在输注和团块的形成之间不存在滞后时间(lag time)。与热致可逆凝胶相对照，形成的团块充当不依赖于温度的延长递送系统。形成的团块可以漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中，并且不阻塞尿道，即它不干扰尿液的排泄和消除。

活性剂的施用剂量可以通过调整制剂的施用体积来调整。本文描述的方法还允许通过经由导管、膀胱镜或输尿管镜连续输注包含不同活性剂的制剂来施用不同的活性剂。该方法允许不同的药物向尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的顺序或同时的释放。

I.制剂

本文描述的液体制剂包含含有一种或更多种醇的溶剂、一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂，所述一种或更多种醇诸如一种或更多种短链醇，例如乙醇和丙二醇。任选地，制剂还包含一种或更多种添加剂。例如，制剂可以包含低浓度的水。例如，制剂可以包含小于制剂的20％w/w的浓度的水。

“短链醇”通常指的是包含少于或等于4个碳原子的醇。制剂包含一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂。当液体制剂接触尿液时，所述一种或更多种聚合物从载体沉淀到尿液中，在尿道、膀胱或一个或更多个肾中瞬间原位形成截留一种或更多种活性剂的团块。“瞬间”通常指的是制剂与尿液接触后5秒内。例如，在制剂与尿液接触后5秒内、4秒内、3秒内、2秒内或1秒内形成团块。

在尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的尿液中的团块释放活性剂，并且提供活性剂向尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的延长释放。在尿道、膀胱或一个或更多个肾的尿液中，活性剂从团块中的释放可以在团块形成后立即开始，并且继续持续几小时至几周。可以通过制剂组成(即聚合物、活性剂、添加剂等)、输注的体积和重复输注的频率来调节在尿道、膀胱或一个或更多个肾中的递送时间段。

制剂还可以包含一种或更多种添加剂，诸如药学上可接受的赋形剂(例如，表面活性剂)和/或一种或更多种水可分散的和醇可分散的分子、水可分散的和醇可分散的低聚物、或水可分散的和醇可分散的聚合物，或其组合。

A.溶剂

制剂包含溶剂，通常是醇或彼此可混溶的两种或更多种醇的混合物。典型地，醇是短链醇。例如，制剂包含乙醇或丙二醇，或其组合。不同纯度的醇(例如无水的，或包含低浓度的水的醇)可以被用于形成制剂。

1.醇

a.短链醇

典型地，制剂中的一种或更多种醇是短链醇，诸如C₁-C₄醇，或C₂-C₄醇，例如乙醇和丙二醇。

醇可以是一元醇R-OH。R可以是包含1个-4个碳原子、诸如2个-4个碳原子(即，C₂-C₄醇)的饱和脂肪族烃基团。饱和脂肪族烃基团可以是直链、支链或环状的。一元醇可以是伯醇、仲醇或叔醇。

任选地，醇是具有直链饱和脂肪族烃基团的伯醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇。例如，醇可以是乙醇。

任选地，醇是具有支链饱和脂肪族烃基团的伯醇，诸如异丁醇。

在一些实施方案中，醇是仲醇，诸如2-丙醇。在一些实施方案中，醇是叔醇，诸如2-甲基-2-丙醇。

任选地，醇包含多于一个羟基基团。例如，醇可以是二醇(diol)、三醇或四醇等。例如，醇可以是乙烷-1,2-二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,2,3-三醇或丁烷-1,2,3,4-四醇。例如，醇可以是二醇(glycol)(即，脂肪族二醇)，诸如丙二醇。

b.醇的浓度

通常，制剂中的一种或更多种醇的总浓度是制剂的从10％w/w至90％w/w、从12％w/w至90％w/w、从12％w/w至50％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w、或从60％w/w至98％w/w。术语“一种或更多种醇的总浓度”指的是相对于制剂的总重量的一种或更多种醇的总重量。

任选地，所述一种或更多种醇包括乙醇，并且乙醇的浓度是制剂的高达49％w/w、高达35％w/w、从12％w/w至35％w/w、从12％w/w至90％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w。乙醇可以是无水乙醇(ethanol absolute)或具有不同纯度水平的乙醇。

任选地，所述一种或更多种醇包括二醇，并且二醇的浓度是制剂的高达96％w/w、从12％w/w至96％w/w、从12％w/w至45％w/w、从20％w/w至60％w/w、从1％w/w至55％w/w。

任选地，所述一种或更多种醇包括丙二醇，并且丙二醇的浓度是制剂的高达96％w/w、从12％w/w至96％w/w、从33％w/w至95％、从12％w/w至45％w/w、从20％w/w至60％w/w、从1％w/w至55％w/w、从1％w/w至10％w/w、从2％至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

当制剂包含两种或更多种可混溶的醇时，每种醇的浓度可以在合适的范围内，以提供制剂的45％w/w至98％w/w、从45％w/w至95％w/w、从45％w/w至90％w/w、从40％w/w至85％w/w、从45％w/w至80％w/w、50％w/w至98％w/w、从50％w/w至95％w/w、从50％w/w至90％w/w、从50％w/w至85％w/w、从50％w/w至80％w/w、从60％w/w至98％w/w、从60％w/w至95％w/w、从60％w/w至90％w/w、从60％w/w至85％w/w或从60％w/w至80％w/w的两种或更多种醇的总浓度。例如，第一醇的浓度可以在制剂的1％w/w至11％w/w、1％w/w至12％w/w、2％w/w至10％w/w、2％w/w至15％w/w、2％w/w至20％w/w、1％w/w至89％w/w、10％w/w至40％w/w、5％w/w至45％w/w、5％w/w至15％w/w、20％w/w至60％w/w、30％w/w至60％w/w、15％w/w至60％w/w、5％w/w至35％w/w、10％w/w至80％w/w、5％w/w至85％w/w、5％w/w至90％w/w、10％w/w至85％w/w、10％w/w至50％w/w、5％w/w至55％w/w、1％w/w至97％w/w、1％w/w至89％w/w、12％w/w至50％w/w、1％w/w至19％w/w或12％w/w至85％w/w的范围内；并且第二醇的浓度可以在制剂的1％w/w至10％w/w、1％w/w至15％w/w、1％w/w至20％w/w、1％w/w至25％w/w、1％w/w至30％w/w、1％w/w至35％w/w、1％w/w至40％w/w、1％w/w至45％w/w、1％w/w至50％w/w、1％w/w至55％w/w、1％w/w至96％w/w、2％w/w至8％w/w、2％w/w至7％w/w、2％w/w至10％w/w、2％w/w至15％w/w、2％w/w至20％w/w、10％w/w至96％w/w、10％w/w至90％w/w、10％w/w至85％w/w、10％w/w至80％w/w、10％w/w至75％w/w、20％w/w至45％w/w、20％w/w至50％w/w、20％w/w至60％w/w或20％w/w至65％w/w的范围内。

上文对于制剂中的一种或更多种醇所描述的总浓度范围指的是具有>99％v/v的纯度的一种或更多种醇(无水醇(alcohol absolute))在制剂中的浓度。然而，具有不同纯度的醇可以存在于制剂中；然而，在这样的醇中的水的浓度不包括在上文描述的总浓度范围内。制剂中的一种或更多种醇中的每一种可以是无水醇(即，具有>99％v/v的醇纯度)或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的醇。例如，醇可以是无水乙醇(即，具有>99％v/v的纯度)或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的乙醇。例如，醇可以是无水二醇(即，具有>99％v/v的醇纯度)或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的二醇。例如，醇可以是无水丙二醇，诸如包含少于0.5％v/v水、诸如从0.2％v/v至0.5％v/v水的丙二醇，参见例如美国药典。

当使用具有从80％v/v至99％v/v的纯度的醇时，取决于一种或更多种醇的纯度，制剂可以包含低浓度的水。例如，制剂可以包含制剂的小于20％w/w，诸如制剂的从0.1％w/w至20％w/w、从0.5％w/w至20％w/w、从0.5％w/w至10％w/w、从0.5％w/w至5％w/w、从0.5％w/w至5％w/w、从1％w/w至20％w/w、从1％w/w至15％w/w或从1％w/w至10％w/w的浓度的水。

B.聚合物

液体制剂包含一种或更多种聚合物。

1.聚合物性质

所述一种或更多种聚合物可溶于醇，诸如乙醇和/或丙二醇，并且几乎不溶于pH6.0或更低的水和/或水溶液。当与尿液接触时，所述一种或更多种聚合物从制剂中沉淀，并且形成团块，该团块自发地截留尿液中的一种或更多种活性剂。典型地，所述一种或更多种聚合物在尿液中原位瞬间(即，与尿液接触后小于约1秒)形成团块，并且将所述一种或更多种活性剂并入形成的团块。

通常，在室温(R.T.)，聚合物在制剂的一种或更多种醇诸如乙醇和/或丙二醇中具有至少1g聚合物/100mL醇的溶解度。

通常，聚合物几乎不溶于pH 6.0或更低的水或水溶液。这样的聚合物还可以表征为不溶于pH 6.0或更低的水或水溶液。几乎不溶的聚合物在R.T.具有1g或更少的聚合物/10,000mL的水或水溶液的溶解度，参见例如美国药典，“Description and Solubility”。通常，“室温”指的是在大气压下约20℃和约25℃之间的温度。

聚合物中的一种或更多种可以是阴离子型聚合物、阳离子型聚合物或非离子型聚合物。

2.示例性聚合物

示例性聚合物包括但不限于乙基纤维素和丙烯酸酯聚合物。任何其他合适的聚合物都可以被用于制剂中，只要该聚合物可溶于醇，特别是所述的一种或更多种醇，并且几乎不溶于pH 6.0或更低的水和/或水溶液。例如，乙基纤维素、聚丙烯酸酯、聚卡波非(polycarbophil)以及可溶于醇并且几乎不溶于pH≤6的水或水溶液的任何聚合物。例如，制剂可以包含聚合物，该聚合物在醇中至少与

S100一样可溶，并且在pH≤6的水或水溶液中至少与

S100一样不可溶。

a.乙基纤维素

任选地，制剂包含乙基纤维素。通常，乙基纤维素可以增加所形成的团块在尿液中的漂浮性质。

典型地，乙基纤维素具有的乙氧基含量为乙基纤维素的从40wt％至49.5wt％、从40wt％至49wt％、从45wt％至49.5wt％、从45wt％至47wt％、从48wt％至49.5wt％或从46wt％至48wt％(即，相对于乙基纤维素的总重量的乙氧基基团的重量)，例如乙基纤维素的从46wt％至48wt％。

合适的乙基纤维素包括但不限于Ethocel^TM聚合物，诸如Ethocel^TM med.100。

Ethocel^TM聚合物的物理性质和化学性质是已知的，参见，例如Dow ChemicalCompany的“Ethylcellulose polymers technical handbook”，2005。例如，Ethocel^TMstd.100可溶于乙醇。

b.丙烯酸酯聚合物

任选地，制剂包含一种或更多种丙烯酸酯聚合物。通常，丙烯酸酯聚合物可以是阴离子型聚合物、阳离子型聚合物或非离子型聚合物。

合适的丙烯酸酯聚合物包括但不限于聚(甲基丙烯酸酯)及其共聚物、聚(乙基丙烯酸酯)及其共聚物，以及聚(甲基丙烯酸酯)和聚(乙基丙烯酸酯)的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯)(poly(N,N-dimethylaminoethyl methacrylate))、聚(甲基丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸乙酯)或其共聚物，或与二乙烯乙二醇(divinyl glycol)交联的丙烯酸聚合物。

已知的聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、它们的共聚物和与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸聚合物可以被包含在制剂中，诸如例如

聚合物、

和聚卡波非。

合适的阴离子型

聚合物包括但不限于

S100、

L100和

E100或其组合。合适的阳离子型

聚合物包括但不限于

RS和

RL，或其组合。合适的非离子型

聚合物包括但不限于不依赖于pH的

NE/NM，以及上文描述的阳离子型聚合物和阴离子型聚合物的组合。合适的与二乙烯乙二醇交联的丙烯酸聚合物包括聚卡波非。

聚合物的物理性质和化学性质是已知的，参见，例如，EvonikIndustries的“

benchmarks in oral solid dosage formssince1954”手册。例如，

S100在pH 7或更高时可溶，并且

L100在pH6.5和更高时可溶。

3.聚合物的浓度

通常，制剂中的一种或更多种聚合物的总浓度在制剂的从1wt％至20wt％、从2wt％至20wt％、从1wt％至10wt％、从2wt％至8wt％或从2wt％至7wt％的范围内。术语“一种或更多种聚合物的总浓度”指的是相对于制剂的总重量的一种或更多种聚合物的总重量。

任选地，所述一种或更多种聚合物包括一种或更多种乙基纤维素，并且乙基纤维素的总浓度是制剂的从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

任选地，所述一种或更多种聚合物包括一种或更多种聚甲基丙烯酸酯，并且一种或更多种聚甲基丙烯酸酯的总浓度是制剂的从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

任选地，所述一种或更多种聚合物包括一种或更多种聚乙基丙烯酸酯，并且一种或更多种聚乙基丙烯酸酯的总浓度是制剂的从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

任选地，所述一种或更多种聚合物包括

聚合物，并且

聚合物的浓度是制剂的从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

任选地，所述一种或更多种聚合物包括多于一种

聚合物，并且

聚合物的总浓度是制剂的从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w。

通过调整聚合物浓度，可以调节释放概况。例如，增加

S100的浓度可以增加所述一种或更多种活性剂的释放的时间段，并且降低团块的侵蚀速率。

当制剂包含两种或更多种聚合物时，每种聚合物的浓度可以在合适的范围内，以提供制剂的从2％w/w至20％w/w、从2％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w、从2％w/w至7％w/w、从5％w/w至20％w/w、从5％w/w至18％w/w、从5％w/w至15％w/w、从5％w/w至12％w/w或从5％w/w至10％w/w的一种或更多种聚合物的总浓度。例如，第一聚合物的浓度可以在制剂的0.5％w/w至19.5％w/w、0.5％w/w至15％w/w、0.5％w/w至10％w/w、1％w/w至19％w/w、1％w/w至15％w/w、1％w/w至10％w/w、1％w/w至9％w/w、1％w/w至8％w/w、1％w/w至5％w/w、2％w/w至18％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w、从5％w/w至15％w/w或从5％w/w至10％w/w的范围内；并且第二聚合物的浓度可以是制剂的0.5％w/w至19.5％w/w、0.5％w/w至15％w/w、0.5％w/w至10％w/w、1％w/w至19％w/w、1％w/w至15％w/w、1％w/w至10％w/w、1％w/w至9％w/w、1％w/w至8％w/w、1％w/w至5％w/w、2％w/w至18％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w、从5％w/w至15％w/w或从5％w/w至10％w/w。

C.活性剂

制剂中的活性剂可以是任何合适的治疗剂、预防剂或诊断剂，或其组合。特别地，活性剂适合用于治疗或缓解与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或疾病或影响尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状。

1.性质

制剂中的活性剂可以是亲水性的、两亲性的或亲脂性的。任选地，制剂包含这样的活性剂的组合。

典型地，可溶于一种或更多种醇的亲脂性活性剂和两亲性活性剂可以溶解在制剂中，并且不溶于醇的亲水性活性剂可以分散在制剂中。

合适的活性剂可以以药物盐形式(pharmaceutical salt form)、碱性药物形式或者药物形式和碱形式两者的组合存在于制剂中。

在一些实施方案中，制剂包含药物的水溶性形式，诸如药物的药物盐。

在一些实施方案中，制剂包含药物的醇溶性形式(例如，药物的碱形式)。

在一些实施方案中，制剂包含药物的药物盐形式和碱形式的组合。

例如，利多卡因(lidocaine)可以以可溶于醇的碱形式和可溶于水的药物形式(例如，利多卡因HCl)存在于制剂中。

例如，局部麻醉药物也可以以碱形式和药物盐形式的两种形式存在于制剂中，其中药物盐形式可溶于水和醇，并且碱形式可溶于醇，诸如乙醇，并且微溶于水(即，在室温(R.T.)具有从1g药物/100mL的水至1g药物/10,000mL的水的溶解度)。在这样的情况下，当在尿液中形成团块(或“捕获物”)时，水溶性形式更快地释放，而醇溶性形式在延长的时间段内在尿液中释放。这允许具有快速开始和延长释放的药物释放概况。

2.示例性活性剂

活性剂可以选自多种治疗类别，诸如抗伤害药(antinociceptic)、麻醉剂、抗炎药、抗生素、毒蕈碱药(muscarinic)、有丝分裂药(mitotic)、抗有丝分裂药、化疗药；用于诊断的探针；pH缓冲剂；以及放射性同位素，及其组合。

示例性活性剂包括但不限于抗生素、大麻素、抗痉挛药、用于治疗间质性膀胱炎、尿道感染、膀胱疼痛综合征(BPS)和/或膀胱癌的药物、镇痛剂、抗细菌剂、抗有丝分裂药、抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎药、抗肿瘤药、抗病毒剂、皮质类固醇、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、激素、免疫抑制剂、肌肉松弛剂和性激素，及其组合。

任选地，活性剂包括一种或更多种药物。药物可以是小分子药物(即，具有小于900Da的分子量的小分子)、生物制剂(例如，DNA、RNA、质粒、蛋白质或抗体)、代谢物或放射性分子，或其组合。药物可以呈其药物盐形式、水合物形式、游离酸形式和/或游离碱形式。

任选地，活性剂包括单一药物，或来自单一治疗类别的多于一种药物，或来自不同治疗类别的两种或更多种药物。例如，活性剂包括抗胆碱能药物，诸如奥昔布宁(oxybutynin)；磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5抑制剂)，诸如西地那非(sildenafil)和他达拉非(tadalafil)；抗伤害药物和抗炎药物，诸如利多卡因和大麻二酚；芬太尼(phentanyl)和大麻二酚；对乙酰氨基酚(paracetamol)、布洛芬和大麻二酚；以及四氢大麻酚(THC)和大麻二酚，或抗有丝分裂药物和麻醉药物，诸如丙胺卡因(prilocaine)和丝裂霉素(mitomycin)；利多卡因和阿霉素(adriamycin)；以及奴佛卡因(novocaine)和双氯芬酸(diclofenac)。

任选地，活性剂包括pH缓冲剂。示例性的pH缓冲剂包括但不限于碳酸盐、氨丁三醇、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾)、柠檬酸、乙酸和乙酸盐(例如，乙酸钠)。任选地，制剂中包含的缓冲剂可以促进尿液中的团块的崩解、侵蚀和/或降解。

3.活性剂的浓度

典型地，制剂中的一种或更多种活性剂的总浓度通常在制剂的从0.005wt％至20wt％、从0.005wt％至15wt％、从0.005％w/w至10％w/w、从0.005％w/w至5％w/w、从0.005％w/w至1％w/w、从0.005％w/w至0.5％w/w、从0.005％w/w至0.1％w/w、从0.005％w/w至0.05％w/w、从0.01％w/w至20％w/w、从0.01％w/w至15％w/w、从0.01％w/w至10％w/w、从0.01％w/w至5％w/w、从0.01％w/w至1％w/w、从0.05％w/w至20％w/w、从0.05％w/w至15％w/w、从0.05％w/w至10％w/w、从0.05％w/w至5％w/w、从0.05％w/w至1％w/w、从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从0.1wt％至10wt％或从0.1wt％至5wt％的范围内。术语“一种或更多种剂的总浓度”指的是相对于制剂的总重量的一种或更多种活性剂的总重量。所述一种或更多种活性剂的总浓度和所需的一种或更多种活性剂中的每一种的浓度将根据治疗和/或受试者的需要在治疗与治疗之间和/或受试者与受试者之间不同。

当制剂包含两种或更多种活性剂时，每种活性剂的浓度可以在合适的范围内，以提供制剂的0.005wt％至20wt％、从0.005wt％至15wt％、从0.005％w/w至10％w/w、从0.005％w/w至5％w/w、从0.005％w/w至1％w/w、从0.005％w/w至0.5％w/w、从0.005％w/w至0.1％w/w、从0.005％w/w至0.05％w/w、从0.01％w/w至20％w/w、从0.01％w/w至15％w/w、从0.01％w/w至10％w/w、从0.01％w/w至5％w/w、从0.01％w/w至1％w/w、从0.05％w/w至20％w/w、从0.05％w/w至15％w/w、从0.05％w/w至10％w/w、从0.05％w/w至5％w/w、从0.05％w/w至1％w/w、从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从0.1wt％至10wt％或从0.1wt％至5wt％的一种或更多种剂的总浓度。例如，第一活性剂的浓度可以在制剂的0.001％w/w至19.999％w/w、0.001％w/w至19％w/w、0.001％w/w至15％w/w、0.001％w/w至10％w/w、0.001％w/w至1％w/w、0.005％w/w至5％w/w、0.005％w/w至2％w/w、0.005％w/w至1％w/w、0.005％w/w至0.5％w/w、1％w/w至19％w/w、1％w/w至15％w/w、1％w/w至9％w/w、1％w/w至8％w/w、1％w/w至5％w/w、2％w/w至18％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w、从5％w/w至15％w/w或从5％w/w至10％w/w的范围内；并且第二活性剂的浓度可以是制剂的0.001％w/w至19.999％w/w、0.001％w/w至19％w/w、0.001％w/w至15％w/w、0.001％w/w至10％w/w、0.001％w/w至1％w/w、0.005％w/w至5％w/w、0.005％w/w至2％w/w、0.005％w/w至1％w/w、0.005％w/w至0.5％w/w、1％w/w至19％w/w、1％w/w至15％w/w、1％w/w至9％w/w、1％w/w至8％w/w、1％w/w至5％w/w、2％w/w至18％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w、从5％w/w至15％w/w或从5％w/w至10％w/w。

D.添加剂

制剂可以包含一种或更多种添加剂。所述一种或更多种添加剂可以是任何合适的药学上可接受的赋形剂。

任选地，所述一种或更多种添加剂包括可分散于水和醇的一种或更多种分子、低聚物和/或聚合物。

这些添加剂可以有助于团块的稳定性和/或在尿液中形成的团块的崩解/侵蚀。

1.药学上可接受的赋形剂

任何可以促进处理、稳定性、润湿性和/或释放动力学的合适成分，和/或在制造工艺中或在施用期间需要的成分都可以被用作添加剂。任选地，一种或更多种药学上可接受的赋形剂可以被包含在制剂中，以促进团块的崩解、侵蚀和/或降解。例如，制剂包含一种或更多种下文描述的崩解剂，以促进尿液中的团块的崩解、侵蚀和/或降解。任选地，一种或更多种药学上可接受的赋形剂可以被包含在制剂中，以改变或控制一种或更多种活性剂从团块中的释放，任选地以增加所述一种或更多种活性剂的释放的时间段(即延长)。

示例性的药学上可接受的赋形剂包括但不限于增塑剂、粘度调节剂、表面活性剂、渗透促进剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、崩解剂、稳定剂，或其组合。

a.表面活性剂

例如，一种或更多种表面活性剂的添加可以调节尿液中的团块的崩解和一种或更多种活性剂的释放概况。所述一种或更多种表面活性剂可溶于一种或更多种醇，诸如乙醇、乙二醇或乙醇与乙二醇的组合。例如，在一些实施方案中，所述一种或更多种表面活性剂可溶于乙醇。

表面活性剂可以具有从7至10的亲水-亲油平衡(HLB)，诸如

20、

80和卵磷脂，它们调节释放行为。任选地，表面活性剂具有高于10的HLB，诸如

80、

20、酯(例如，Myrj^TM)和醚(例如，

)、Pluronic类、Pluronic F127，它们可以有助于尿液中的团块的侵蚀或崩解。任选地，表面活性剂具有从1.5至6的HLB，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯。

示例性的表面活性剂包括但不限于脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯(HLB 1.8)、脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB 4.3)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB8.6)；聚氧乙烯烷基醚，诸如聚氧乙烯(2)硬脂基醚(HLB 4.9)、聚氧乙烯(2)鲸蜡基醚(HLB5.3)、聚氧乙烯(4)月桂基醚(HLB 9.5)、聚氧乙烯(20)硬脂基醚(HLB 15.3)、聚氧乙烯(21)硬脂基醚(HLB 15.5)、聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚(HLB 16.0)和聚氧乙烯(23)月桂基醚(HLB16.0)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯4脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB9.6)、聚氧乙烯4脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB 9.8)、聚氧乙烯5脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB 10)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(HLB 10.5)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯(HLB 11)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯(HLB 14.9)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB 14.9)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB 15)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(HLB 15.6)和聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(HLB 16.7)；具有从9.7至18.8的HLB的聚氧乙烯硬脂酸酯；以及泊洛沙姆，诸如泊洛沙姆F127(HLB 18-23)。

其他示例性的表面活性剂包括卵磷脂和磷脂质，及其组合。示例性的磷脂质包括但不限于不饱和磷脂质、饱和磷脂质、大豆磷脂质(soy phospholipid)、卵磷脂质(eggphospholipid)、磷脂酰胆碱(例如

诸如

90G和

90H，以及

诸如

100和

75)，及其组合。

b.其他示例性的药学上可接受的赋形剂

合适的添加剂的实例包括但不限于聚乙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯和乙酰化单甘油酯。

合适的防腐剂的实例包括但不限于苯甲醇、苯酚、苯氧乙醇、苯甲酸、对羟基苯甲酸的烷基酯诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和对羟基苯甲酸庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯类”)，或其组合。

可以包含崩解剂，特别地为了促进尿液中的捕获团块的崩解或侵蚀。合适的崩解剂包括但不限于任何如上文描述的表面活性剂、羟丙基纤维素、粘土、树胶和交联聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

2.水可分散的和醇可分散的分子/低聚物/聚合物

典型地，可分散于水和一种或更多种醇(诸如乙醇或丙二醇，或其组合)的分子、低聚物或聚合物可以被包含在制剂中。

制剂可以包含一种或更多种水可分散的和醇可分散的分子、水可分散的和醇可分散的低聚物、或水可分散的和醇可分散的聚合物，或其组合，以通过调节尿液中的团块的崩解/侵蚀和/或稳定性来调节释放性质。通常，“低聚物”指的是包含几个重复单元诸如两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个重复单元的分子，而“聚合物”指的是包含多于十个重复单元的分子。

水可分散的和醇可分散的示例性的聚合物包括但不限于Klucel^TM(羟丙基纤维素)、

(聚丙烯酸聚合物)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆诸如泊洛沙姆407和

或其组合。

3.添加剂的浓度

典型地，所述一种或更多种添加剂的总浓度在制剂的从0.1wt％至20wt％、从0.1wt％至15wt％、从1wt％至12wt％、从1wt％至10wt％、从1wt％至15wt％、从2wt％至20wt％、从2wt％至15wt％、从2wt％至10wt％、从3wt％至20wt％、从3wt％至15wt％或从3wt％至10wt％的范围内。术语“一种或更多种添加剂的总浓度”指的是相对于制剂的总重量的一种或更多种添加剂的总重量。

任选地，制剂包含一种或更多种添加剂，所述一种或更多种添加剂包括具有从7至10的HLB的一种或更多种表面活性剂，并且所述一种或更多种表面活性剂的总浓度在制剂的高达20％w/w、高达15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从2％w/w至5％w/w的范围内。在一些实施方案中，制剂包含一种或更多种添加剂，所述一种或更多种添加剂包括脱水山梨糖醇月桂酸酯(例如

20)，任选地，脱水山梨糖醇月桂酸酯的总浓度在制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从1％w/w至5％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。在一些实施方案中，制剂包含一种或更多种添加剂，所述一种或更多种添加剂包括大豆磷脂质或卵磷脂，任选地，大豆磷脂质或卵磷脂的浓度在制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从1％w/w至7％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。

任选地，所述一种或更多种添加剂包含上文描述的一种或更多种水可分散的和醇可分散的分子，并且所述一种或更多种水可分散的和醇可分散的分子的总浓度在制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从2％w/w至4％w/w、从1％w/w至5％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。

任选地，制剂包含一种或更多种添加剂，所述一种或更多种添加剂包括上文描述的一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物，并且所述一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物的总浓度在制剂的高达8％w/w、从0.2％w/w至5％w/w、从1％w/w至6％w/w、从0.1％w/w至4％w/w的范围内。

任选地，制剂包含一种或更多种添加剂，所述一种或更多种添加剂包括羟丙基纤维素(例如，Klucel^TM HF、Klucel^TM EF，或其组合)，并且所述羟丙基纤维素的浓度是制剂的高达8％w/w、从0.2％w/w至5％w/w、从1％w/w至6％w/w、从0.1％w/w至4％w/w。

4.示例性制剂

示例性制剂包含在合适的溶剂中的乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或乙基纤维素与

的组合；如上文描述的任何一种或更多种活性剂；以及任选地如上文描述的任何一种或更多种添加剂，所述合适的溶剂诸如乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合，任选地包含以制剂的高达20％w/w的浓度的水。

a.包含利多卡因的示例性制剂

一些制剂包含利多卡因。制剂中存在的利多卡因可以具有在制剂的从1％w/w至5％w/w的范围内的浓度。制剂中存在的利多卡因可以呈碱形式、药物盐形式(例如，利多卡因HCl)或碱形式与药物盐形式的组合(例如，利多卡因碱和利多卡因HCl)。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100、

L100、

E100、

RS100、

RL100、

ES100或

EL100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从3％w/w至8％w/w的浓度存在。对于包含乙基纤维素的制剂，乙基纤维素以制剂的从3％w/w至6％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还包含添加剂，诸如

20和/或磷脂质。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至12％w/w的浓度存在。

对于这些利多卡因制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从40％w/w至90％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从35％w/w至50％w/w的浓度。

任选地，示例性制剂包含与另一种活性剂或添加剂诸如大麻二酚、奥昔布宁或氨丁三醇组合的利多卡因。在这些制剂中，另外的活性剂可以以制剂的从0.1％w/w至4％w/w的浓度存在。

b.包含大麻二酚的示例性制剂

一些制剂包含大麻二酚(CBD)。制剂中存在的大麻二酚可以具有在制剂的从0.1％w/w至0.5％w/w的范围内的浓度。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100、

E100或

ES100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从5％w/w至10％w/w的浓度存在。对于包含乙基纤维素的制剂，乙基纤维素以制剂的从2％w/w至7％w/w的浓度存在。任选地，这些制剂还包含添加剂，诸如表面活性剂(例如

20、HPC和/或Tween 80)和/或水可分散的和醇可分散的聚合物。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至11％w/w的浓度存在。

对于这些大麻二酚制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从50％w/w至90％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从25％w/w至40％w/w的浓度。

任选地，示例性制剂可以包含与另一种活性剂诸如奥昔布宁、庆大霉素或利多卡因组合的大麻二酚。在这些制剂中，另外的活性剂可以以制剂的从0.5％w/w至2.5％w/w的浓度存在。

c.包含布洛芬的示例性制剂

一些制剂包含布洛芬。制剂中存在的布洛芬可以具有在制剂的从5％w/w至10％w/w的范围内的浓度。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100或

E100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从4％w/w至7％w/w的浓度存在。对于包含乙基纤维素的制剂，乙基纤维素以制剂的从4％w/w至5％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还包含添加剂，诸如

20、HPC、缓冲剂、表面活性剂诸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、PLGA和/或PVA。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至5％w/w的浓度存在。

对于这些布洛芬制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从10％w/w至49％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从41％w/w至95％w/w的浓度。

d.包含奥昔布宁的示例性制剂

一些制剂包含奥昔布宁。制剂中存在的奥昔布宁可以具有在制剂的从0.1％w/w至4％w/w的范围内的浓度。制剂中存在的奥昔布宁可以呈碱形式、药物盐形式(例如，奥昔布宁HCl)或碱形式与药物盐形式的组合(例如，奥昔布宁碱和奥昔布宁HCl)。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100、

RS100或

EL100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从2％w/w至9％w/w的浓度存在。对于包含乙基纤维素的制剂，乙基纤维素以制剂的从3％w/w至5％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还包含添加剂，诸如

20、磷脂质、表面活性剂、HPC、缓冲剂、碳酸盐、磷酸盐、氨丁三醇和/或苯甲醇。添加剂中的每一种可以以制剂的从0.5％w/w至10％w/w的浓度存在。

对于这些奥昔布宁制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从20％w/w至92％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从20％w/w至87％w/w的浓度。

任选地，示例性制剂可以包含与另一种活性剂诸如维生素E或利多卡因HCl组合的奥昔布宁。在这些制剂中，另外的活性剂可以以制剂的从0.4％w/w至3％w/w的浓度存在。

e.包含多柔比星(doxorubicin)的示例性制剂

一些制剂包含多柔比星。制剂中存在的多柔比星可以具有在制剂的从0.1％w/w至0.3％w/w的范围内的浓度。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

RS100或

L100)或不同类型的

的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从5％w/w至8％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还包含添加剂，诸如脱水山梨糖醇酯、

20、HPC和/或缓冲剂。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至7％w/w的浓度存在。

对于这些多柔比星制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的高达90％w/w、从10％w/w至50％w/w或从50％w/w至90％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的高达40％、从35％w/w至37％w/w或从30％w/w至90％w/w的浓度。

f.包含曲马多(tramadol)的示例性制剂

一些制剂包含曲马多。制剂中存在的曲马多可以具有在制剂的从1％w/w至10％w/w的范围内的浓度。制剂中存在的曲马多可以呈碱形式、药物盐形式(例如，曲马多HCl)或碱形式与药物盐形式的组合(例如，曲马多碱和曲马多HCl)。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

E100、

S100、

ES100、

RS100或

RL100)或不同类型的

的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从2％w/w至8％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还包含添加剂诸如

20、表面活性剂诸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、HPC(例如Klucel^TM)、缓冲剂和/或防腐剂诸如苯甲醇。添加剂中的每一种可以以制剂的从1％w/w至12％w/w的浓度存在。

对于这些曲马多制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从40％w/w至65％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从20％w/w至55％w/w的浓度。

g.包含丝裂霉素C的示例性制剂

一些制剂包含丝裂霉素C。制剂中存在的丝裂霉素C可以具有在制剂的从0.2％w/w至0.5％w/w的范围内的浓度。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

ES100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从6％w/w至8％w/w的浓度存在。对于包含乙基纤维素的制剂，乙基纤维素以制剂的约1％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还可以包含添加剂，诸如

20、磷脂质、HPC和/或缓冲剂。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至8％w/w的浓度存在。

对于这些丝裂霉素C制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从30％w/w至65％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从25％w/w至55％w/w的浓度。

h.包含米拉贝隆(mirabegron)的示例性制剂

一些制剂包含米拉贝隆。制剂中存在的米拉贝隆可以具有在制剂的从0.05％w/w至0.2％w/w的范围内的浓度。

对于这些制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100或

ES100)或不同类型的

的组合。对于包含

聚合物的制剂，

聚合物以制剂的从5％w/w至8％w/w的浓度存在。

任选地，这些制剂还可以包含添加剂，诸如

20。添加剂中的每一种可以以制剂的从2％w/w至10％w/w的浓度存在。

对于这些米拉贝隆制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。这些制剂中存在的乙醇可以具有制剂的从45％w/w至50％w/w的浓度。这些制剂中存在的丙二醇可以具有制剂的从30％w/w至45％w/w的浓度。

i.另外的示例性制剂

另外的示例性制剂包含氢化可的松(hydrocortisone)、布比卡因(bupivacaine)、萘普生(naproxen)、曲安西龙(triamcinolone)、塞替派(thiotepa)、吉西他滨(gemcitabine)、环丙沙星(ciprofloxacin)、双氯芬酸钠、阿霉素、琥乙红霉素或芬太尼，或其组合。

对于包含任何这些药物的制剂，组合物中的聚合物可以包括

聚合物(例如，

S100、

RS100、

ES100或

EL100)或不同类型的

的组合；乙基纤维素；或者

聚合物与乙基纤维素聚合物的组合。

任选地，包含任何这些药物的制剂还包含添加剂，诸如

20、磷脂质、

聚合物(聚丙烯酸聚合物)、Klucel^TM、卵磷脂、HPC、聚卡波非、表面活性剂和/或增塑剂诸如三醋精，和/或缓冲剂诸如磷酸盐、碳酸盐或氨丁三醇。

对于包含任何这些药物的制剂，溶剂可以是乙醇、丙二醇或乙醇与丙二醇的组合。

实施例中描述了更多具体的示例性制剂。

E.团块

当制剂与尿液接触时，通过一种或更多种聚合物的沉淀，在尿液中瞬间(即，制剂与尿液接触后5秒内)形成团块。人类尿液的pH可以在从约4.5至约8的范围内。团块截留一种或更多种活性剂，并且可以在延长的时间段内释放活性剂。术语“延长的时间段”通常指的是在输注之后超过30分钟的时间段，诸如在输注之后至少1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时、28小时、32小时、36小时、40小时、44小时、48小时，或长达1个月的时间段。

可以使用合适的模型来评价活性剂从团块中的延长释放，诸如Sang Hyun Kim等人,The Korean Journal of Urological Oncology,15(3):178-186(2017)的体外膀胱模拟研究，或由Gross等人,Journal of Urology,183(4):e74-e75(2010)提出的离体方法或其修改，诸如实施例76和实施例78中描述的方法。

使用标准体内动物研究，诸如实施例81中描述的猪的体内研究，可以展示一种或更多种活性剂从与尿液接触而形成的捕获团块中的延长释放概况。例如，接受制剂的动物的测试尿液样品可以示出在延长的时间段内，甚至当经历排泄时，一种或更多种活性剂在尿液样品中的存在。这些结果可以与对照进行比较，所述对照在相同溶剂(即相同的醇或可混溶的醇)中包含与测试制剂相同浓度的相同的一种或更多种活性剂，但是不存在任何聚合物或另外的添加剂。接受对照的动物的测试尿液样品可以示出在尿液样品中的一种或更多种活性剂的浓度在相同时间段内由于排尿而降低。

典型地，对照中的一种或更多种活性剂具有与制剂中的一种或更多种活性剂相同的重量和相同的浓度(w/w)。例如，在制剂中，活性剂是20mg，并且一种或更多种活性剂的浓度是包括溶剂、一种或更多种聚合物和一种或更多种活性剂的制剂的1％w/w；在对照中，活性剂也是20mg，并且一种或更多种活性剂的浓度也是包括溶剂和一种或更多种活性剂的对照的1％w/w。如果制剂中包含任何添加剂，通常这样的添加剂将不被包含在对照中。

图1中描绘了示例性团块。如图1中所示，团块10通过聚合物的沉淀在尿液20中形成，所述聚合物截留一种或更多种活性剂。团块10可以漂浮在尿液20的表面上。图1中描绘的团块10具有约6cm的最大尺寸。

1.尺寸

典型地，尿液中原位形成的团块具有在从0.5cm至20cm、从8mm至12cm或从2cm至7cm诸如从约4cm至约6cm的范围内的最大尺寸。术语“最大尺寸”指的是在形成团块的边界的两个边缘之间的最长距离。图3中图示了示例性团块10”’(在其形成之后从尿液中取出)的最大尺寸(d)的测量。如图3中所示，最大尺寸(d)是在团块10”’的两个边缘12和14之间的最长距离。

团块的尺寸可以主要由输注的制剂体积和/或由一种或更多种聚合物、一种或更多种添加剂、所述一种或更多种聚合物和/或一种或更多种添加剂的浓度来调节。

2.位置

原位形成的团块可以漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中。图2A示出了在尿液中形成的漂浮在尿液的表面上的示例性团块10’。图2B示出了在尿液中形成的浸入尿液的主体中的示例性团块10”。

3.释放性质

捕获团块截留一种或更多种活性剂并且提供活性剂的延长释放。捕获团块在延长的时间段内释放活性剂，所述延长的时间段例如高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。活性剂的释放可以在团块形成后立即开始，并且继续持续延长的时间段。

活性剂从团块中的释放可以经由在一段时间内团块的崩解和/或侵蚀和/或活性剂的扩散而发生，所述一段时间例如高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。活性剂从团块中的释放可以使用诸如实施例78和实施例80中描述的体外测试来展示。例如，如实施例74中所描述的，其中在模拟尿液流体(simulated urine fluid)(SUF)中形成的团块中被截留的亚甲蓝在48小时的时间段内被释放到尿液中，其中在从3小时至48小时的范围内的多个时间点处观察尿液的颜色。在每个时间点(即从3小时至48小时)处的每个尿液样品都是蓝色的，这证明本文描述的制剂能够提供活性剂的延长释放。

在实施例78中也证明了截留的曲马多的延长释放，其中曲马多在将制剂注射到模拟尿液流体(SUF)中并且在SUF中形成捕获团块后被释放持续至少22小时。在实施例80中也证明了截留的曲马多的延长释放，其中曲马多在将制剂1和制剂2注射到模拟尿液流体(SUF)中并且在SUF中形成捕获团块后被释放持续至少24小时，并且在将制剂3注射到模拟尿液流体(SUF)中并且在SUF中形成捕获团块后被释放持续至少16小时。

团块的释放性质可以通过一种或更多种聚合物，一种或更多种添加剂，一种或更多种活性剂，所述一种或更多种聚合物、一种或更多种添加剂和/或一种或更多种活性剂的浓度，和/或在尿道、膀胱或一个或更多个肾中的尿液的pH来调节。例如，当制剂包含疏水性活性剂和亲水性活性剂两者时，亲水性形式被更快地释放，而疏水性形式具有延长释放并且在尿液中经延长的时间段被释放。这导致具有快速开始和延长释放的药物释放概况。

当团块包含pH依赖的一种或更多种聚合物(即聚合物在尿液中的溶解度随着尿液pH的变化而变化，例如

S100和

L100)时，调整尿液的pH可以调节一种或更多种活性剂从团块中的释放概况。例如，对于包含

L100的团块，与在具有较低pH(诸如低于6.5的pH，任选地在约4.5至约6.5的范围内的pH)的尿液中的相同团块相比，更碱性的尿液(诸如具有在约6.5至约8的范围内的pH)可以导致团块更快的降解。因此，与在具有低于6.5诸如在约4.5至约6.5的范围内的pH的尿液中从相同团块中释放相比，在具有碱性pH的尿液中，团块更快地释放一种或更多种活性剂到尿液中。

II.包含制剂或预制剂(即不含一种或更多种活性剂的制剂的组分)的预填充的注射器或容器

a.包含制剂的预填充的容器或注射器

制剂可以在预填充的注射器或容器中被提供。典型地，容器或注射器以及其中的制剂是无菌的。制剂可以通过下文描述的方法灭菌。

任选地，制剂被储存在注射器中。可以提供包含制剂的预填充的注射器。在使用时，使用者可以将预填充的注射器连接至被插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的导管、膀胱镜或输尿管镜，并且然后压下注射器以将制剂输注到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。

任选地，制剂被储存在药学上可接受的容器诸如小瓶中。可以在输注之前将包含制剂的小瓶提供给使用者，使得使用者可以将制剂填充在注射器中，并且将注射器连接至被插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的导管、膀胱镜或输尿管镜，以开始输注。

b.包含预制剂的预填充的容器或注射器

许多药物的干燥形式比液体形式更稳定并且可以储存持续更长的时间段。在一些实施方案中，待在患者中被输注的一种或更多种活性剂以干燥形式与形成最终的制剂的其他组分分开地被提供。预制剂指的是呈液体形式的成分，一种或更多种活性剂将被添加至所述成分中以形成待在患者中被输注的制剂。例如，预制剂包含至少一种或更多种醇和一种或更多种聚合物，任选地具有一种或更多种添加剂，如上文描述的。

预制剂可以在容器或注射器中被提供。

预制剂和干燥的一种或更多种活性剂可以在试剂盒中的分开的容器中被提供。试剂盒可以包含预填充有液体预制剂的第一容器以及包含呈固体形式的一种或更多种活性剂的第二容器。任选地，如果提供两种或更多种活性剂，则每种活性剂可以呈固体形式，并且可以被储存在分开的容器中。可选择地，一种或更多种活性剂可以被储存在容器的一个隔室中，并且不同的活性剂可以被储存在相同容器的分开的隔室中。

可以向使用者提供包括预填充有液体预制剂的第一容器和包含一种或更多种固体活性剂的第二容器的试剂盒，使得使用者可以在输注之前将所述一种或更多种活性剂与预制剂混合。

试剂盒还可以包括用于组合预制剂和一种或更多种活性剂的使用说明和/或用于混合预制剂和一种或更多种活性剂的装置。试剂盒还可以包括药学上可接受的用于输注的装置，诸如注射器。

当一种或更多种活性剂作为干燥粉末被提供时，试剂盒可以包括另外的醇溶剂和用于在与预制剂混合之前制备所述一种或更多种活性剂的活性剂溶液的使用说明。另外的醇溶剂可以在试剂盒中所包括的分开的容器中被提供。可选择地，可以通过将预制剂直接添加至包含一种或更多种活性剂的容器中来将干燥的所述一种或更多种活性剂与预制剂混合。

任选地，试剂盒包括双室、无针装置或双室注射器。当提供双室装置或双室注射器时，预制剂可以被储存在后室(back chamber)中，并且一种或更多种活性剂可以被储存在前室(front chamber)中。可选择地，预制剂可以被储存在前室中，并且一种或更多种活性剂可以被储存在后室中。当一种或更多种活性剂作为干燥粉末被储存在试剂盒中时，预制剂通常被储存在后室中，并且干燥的所述一种或更多种活性剂被储存在前室中。当提供双室、无针装置时，试剂盒可以包括待在输注前附接到该装置的针。

典型地，制剂或预制剂和一种或更多种活性剂以无菌形式被提供。典型地，包含制剂或预制剂和一种或更多种活性剂的容器或注射器是无菌的。

任选地，在用制剂或预制剂和一种或更多种活性剂填充容器、其隔室或装置之前，使用合适的灭菌方法对药学上可接受的装置和/或容器进行灭菌。用于对制剂、预制剂、容器、隔室和/或注射器进行灭菌的合适的方法包括但不限于气体灭菌、辐照灭菌、热灭菌、过滤和无菌灌装，或其组合。

III.使用制剂的方法

A.治疗或缓解与尿道、膀胱和/或肾中的紊乱/疾病或影响尿道、膀胱和/或肾的紊乱/疾病相关的症状

公开了使用制剂用于治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状的方法。

通常，方法包括(i)将导管、膀胱镜或输尿管镜插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，以及(ii)通过导管、膀胱镜或输尿管镜将制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。在步骤(ii)后，输注的制剂在患者的尿液中形成团块，并且制剂中的一种或更多种活性剂被截留在团块中。

1.将导管、膀胱镜或输尿管镜插入到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中

通常，在输注之前，将用于递送制剂的中空装置插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。用于输注的示例性的合适装置包括导尿管、膀胱镜和输尿管镜。

将用于输注的装置插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的程序是已知的。例如，当在方法中使用膀胱镜时，膀胱镜经由尿道行进到膀胱中。具有制剂的预填充的注射器经由鲁尔锁定连接器(Luer lock connector)被连接到膀胱镜工作通道。然后通过推动注射器柱塞将制剂输注到膀胱。膀胱镜随后被移除。

2.将制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中

通常，使用者通过导管、膀胱镜或输尿管镜将制剂输注到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。使用者可以是医学专业人员或正在被治疗的患者(例如，自我输注(self-instillation))。输注过程通常包括将注射器附接到导管、膀胱镜或输尿管镜的末端以及快速压下注射器，类似于向患者施用注射。

任选地，使用者使用用于输注的包含制剂的预填充的注射器，并且在输注之前将预填充的注射器附接到导管、膀胱镜或输尿管镜的末端。

下文描述了在输注之前形成制剂的实施方案，诸如通过将一种或更多种活性剂与液体预制剂混合来形成制剂。

输注后，制剂立即在患者的尿液中形成团块。

a.形成团块

制剂被输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，并且接触尿道、膀胱和/或一个或更多个肾内部的尿液。接触后，制剂中的一种或更多种聚合物瞬间从制剂中沉淀，并且截留一种或更多种活性剂，以在患者的尿液中形成团块。任选地，制剂中的一种或更多种聚合物从制剂中沉淀，并且在患者的尿液中聚集以形成团块，该团块截留一种或更多种活性剂。例如，制剂在与尿液接触后1秒内在患者的尿液中形成团块。团块截留制剂中的一种或更多种活性剂。

团块通常具有在从0.5cm至20cm、从8mm至12cm或从2cm至7cm诸如从约4cm至约6cm的范围内的最大尺寸。例如，团块可以具有约6cm的最大尺寸。团块的尺寸可以通过输注的制剂体积、一种或更多种聚合物、一种或更多种添加剂、所述一种或更多种聚合物和/或一种或更多种添加剂的浓度、和/或在尿道、膀胱或一个或更多个肾中的输注速率来调节。

团块可以漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中，参见，例如图2A和图2B。

i.团块截留活性剂

截留在团块中的一种或更多种活性剂可以存在于团块内部、团块的表面上和/或分散于整个团块中。典型地，存在于团块内部的活性剂在一段时间内被释放。

ii.释放活性剂

团块可以保留在尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中而不阻塞尿道，从而将截留的活性剂释放到尿液中持续延长的时间段，例如高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。由于团块的崩解和/或侵蚀、和/或活性剂的扩散，团块释放截留的活性剂。

b.输注体积

典型地，制剂具有从0.5mL至120mL、从4mL至100mL、从2mL至60mL、从5mL至40mL、从1mL至30mL、从1mL至10mL或从1mL至5mL的输注体积。

输注体积影响形成的团块的尺寸和活性剂的施用量，从而影响释放概况。典型地，输注体积越大，团块的尺寸越大并且活性剂的量越大。

3.任选的步骤

除了上文描述的步骤之外，方法还可以包括一个或更多个另外的步骤，上文描述的步骤包括：步骤(i)将导管、膀胱镜或输尿管镜插入到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，以及步骤(ii)通过导管、膀胱镜或输尿管镜将制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中。另外的步骤可以发生在步骤(i)之前和/或发生在步骤(i)之后但在步骤(ii)之前。

a.将活性剂与不包含活性剂的预制剂混合

方法可以包括在步骤(ii)之前将一种或更多种活性剂与一种或更多种聚合物和溶剂混合的步骤。

任选地，提供预制剂，其中预制剂包含溶剂和一种或更多种聚合物，其中所述一种或更多种聚合物溶解在溶剂中。任选地，预制剂还包含一种或更多种如上文描述的添加剂。

使用者，诸如医学专业人员或正在被治疗的患者，可以在输注之前将分开提供的活性剂与预制剂混合，以形成制剂。

任选地，使用者可以根据患者的需要选择一种或更多种活性剂，并且与预制剂混合以形成满足患者的需要的制剂。

b.将制剂填充到合适的用于输注的装置中

方法可以包括在步骤(ii)之前将制剂填充到合适的用于输注的装置中的步骤。

任选地，使用者，诸如医学专业人员或正在被治疗的患者，可以在输注之前将制剂填充到注射器中。任选地，使用者可以在将制剂填充到注射器中之前对制剂和/或注射器进行灭菌。

任选地，制剂被预灭菌并且储存在小瓶中。使用者可以将预灭菌的制剂填充到用于输注的注射器中。预灭菌的制剂可以在小瓶中被提供，作为如上文描述的试剂盒。

任选地，其中预制剂和一种或更多种活性剂被储存在如上文描述的分开的容器中的包括两个或更多个容器的试剂盒被用于在输注之前形成制剂。当提供预制剂时，使用者可以在输注之前将预制剂和一种或更多种活性剂混合，并且将混合的制剂填充到注射器中。

任选地，使用者使用预填充的双室、无针装置或双室注射器，其中预制剂被储存在一个室中，并且一种或更多种活性剂被储存在另一个室中，如上文描述的。在输注之前，可以将合适的针(可以在包括双室、无针装置的试剂盒中提供)附接到装置。

c.制剂的重复输注

方法可以包括这样的步骤：重复步骤(ii)通过导管、膀胱镜或输尿管镜将制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，以形成第二团块。步骤(ii)可以被重复至少一次、至少两次、至少三次、至少五次、至少十次、至少二十次、高达三十次或多于三十次。例如，步骤(ii)被重复一次、两次、三次、五次、十次、十五次、二十次或三十次。

每次重复的输注可以使用与先前的输注相同或不同的制剂。例如，第二输注使用包含与第一输注不同的活性剂和/或具有与第一输注不同的输注体积的制剂。任选地，第二输注还可以使用包含与第一输注不同的载体、不同的聚合物和/或不同的添加剂的制剂。制剂的改变可以在尿液中产生类似尺寸或不同尺寸的团块。

i.连续输注

重复步骤可以在第一输注后连续进行。例如，在先前的输注后10分钟内、8分钟内、5分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内或30秒内重复输注。

ii.不同时间的输注

任选地，重复步骤在不同的时间有规律地进行。例如，输注可以以诸如每小时、每2小时、每5小时、每8小时、每天、每2天、每3天、每5天、每7天、每10天、每30天的频率进行。可选择地，输注可以不规律地被重复，例如，在第一输注之后1天重复输注，然后在第二输注之后2天重复输注，然后在第三输注之后5天重复输注，然后在第四输注之后7天重复输注，并且然后在第五输注之后30天重复输注。输注之间的时间间隔基于患者的需要来确定。

d.调整活性剂的释放速率

方法可以包括调整一种或更多种活性剂从团块中的释放速率的步骤。释放速率可以基于患者的需要而被加速或延迟。任选地，调整步骤在上文描述的任何一个或更多个步骤之前、期间和之后进行。

i.加速释放

任选地，一种或更多种活性剂的释放可以通过加速团块的崩解和/或侵蚀来加速。例如，使用者，诸如医学专业人员，可以通过以下来升高尿液的pH：将碱性溶液输注到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，向患者施用碳酸氢盐药物或与升高尿液pH相关的食物，或其组合。与升高尿液pH相关的食物是已知的，例如坚果、甜菜、扁桃仁、花椰菜、鳄梨和柑橘属水果。任选地，患者可以自施用任何这些溶液、药物或食物。

任选地，方法包括在上文描述的步骤(i)之前、步骤(i)之后且步骤(ii)之前、或者步骤(ii)之后升高尿液的pH。任选地，可以重复加速团块的崩解和/或侵蚀的步骤。例如，该步骤可以在步骤(i)之前进行，并且在步骤(i)之后且步骤(ii)之前重复，和/或在步骤(ii)之后重复。例如，患者在步骤(i)之前被施用(或自施用)碳酸氢盐药物，并且在步骤(i)之后且步骤(ii)之前被施用相同或不同的碳酸氢盐药物，并且任选地，在步骤(ii)之后再次被施用相同或不同的碳酸氢盐药物。

ii.延迟释放

任选地，一种或更多种活性剂的释放可以通过减缓团块的崩解和/或侵蚀来延迟。例如，使用者，诸如医学专业人员，可以通过向患者施用与降低尿液pH相关的食物来降低尿液的pH。与降低尿液pH相关的食物是已知的，例如，高蛋白质食物，诸如肉、鱼和家禽。任选地，患者可以自施用任何这些食物。

任选地，方法包括在上文描述的步骤(i)之前、步骤(i)之后且步骤(ii)之前、或者步骤(ii)之后降低尿液的pH。任选地，可以重复减缓团块的崩解和/或侵蚀的步骤。例如，该步骤可以在步骤(i)之前进行，并且在步骤(i)之后且步骤(ii)之前重复，和/或在步骤(ii)之后重复。例如，患者在步骤(i)之前被施用与降低尿液pH相关的食物，并且在步骤(i)之后且步骤(ii)之前被施用相同或不同的与降低尿液pH相关的食物，并且任选地，在步骤(ii)之后再次被施用相同或不同的与降低尿液pH相关的食物。

4.在尿道、膀胱和/或肾中的紊乱和疾病或影响尿道、膀胱和/或肾的紊乱和疾病

本文描述的方法适合用于治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状，例如癌症(cancer)(即，恶性肿瘤(carcinoma)、壁浅表癌(wallsuperficial cancer)等)、膀胱间质性疼痛、间质性膀胱炎、括约肌功能障碍、感染、失禁、膀胱过度活动症、膀胱功能障碍、膀胱三角炎、炎症、局部麻醉、化疗、放射性作用、尿液pH改变。方法还适合用于诊断患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或影响患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱。

任选地，方法适合用于治疗或缓解与患者的泌尿生殖道中的紊乱或疾病或影响患者的泌尿生殖道的紊乱或疾病和/或前列腺疾病相关的一种或更多种症状。

a.尿道、膀胱和肾炎症

任选地，正在被治疗的患者可以具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状，诸如间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、疼痛性膀胱综合征、前列腺炎、尿道炎、手术后疼痛和肾结石。

用于治疗或缓解与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于利多卡因、阿米替林(amitriptyline)、西咪替丁(cimetidine)、羟嗪、戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)、曲安西龙、环孢菌素A、糖胺聚糖(例如，硫酸软骨素)、亚砜、戊聚糖多硫酸钠(PPS)、二甲基亚砜(DMSO)、奥昔布宁、丝裂霉素C、肝素、金硫苹果酸酯(aurothiomalate)、金硫葡萄糖、金硫丙醇磺酸盐(aurothiopropanol sulfonate)、黄酮哌酯(flavoxate)和酮咯酸，及其组合。任选地，抗炎活性剂可以与用于疼痛的药物组合使用，所述用于疼痛的药物诸如大麻素、CBD、非甾体抗炎药物(NSAID)、双氯芬酸、布洛芬及其类似物。

任选地，患者需要脱屑治疗。用于治疗或缓解需要脱屑的一种或更多种症状的示例性活性剂是水杨酸。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地治疗或缓解与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状中的至少一种。

b.膀胱过度活动症和膀胱失禁

任选地，正在被治疗的患者可以具有与膀胱过度活动症、神经源性膀胱、膀胱失禁和运动性(motility)相关的一种或更多种症状。

用于治疗或缓解与膀胱过度活动症、神经源性膀胱、膀胱失禁和运动性相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于抗毒蕈碱化合物、解痉剂(antispasmodicagent)、抗胆碱能剂、肉毒杆菌毒素、onabotulinumtoxin A、β-2激动剂、α肾上腺素能药物、抗惊厥剂、去甲肾上腺素摄取抑制剂、血清素摄取抑制剂、钙通道阻滞剂、钾通道开放剂(potassium channel opener)、磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5抑制剂)、肌肉松弛剂、阿扑吗啡(apomorphine)、达非那新(darifenacin)、托特罗定(tolterodine)、奥昔布宁、丙哌维林(propiverine)、曲司氯胺(trospium)、索利那新(solifenacin)、米拉贝隆、大麻素、非索罗定(fesoterodine)及其类似物，及其组合。任何上文描述的活性剂都可以与麻醉剂组合使用。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地治疗或缓解与膀胱过度活动症、膀胱失禁和运动性相关的一种或更多种症状中的至少一种。例如，活性剂的量有效地减少急迫性尿失禁的发作。

c.膀胱癌和肾癌

任选地，正在被治疗的患者可以具有膀胱癌和/或肾癌，诸如尿道上皮癌、鳞状细胞癌、非侵袭性乳头状癌、腺癌和鳞状细胞癌。

用于治疗或缓解与膀胱癌和/或肾癌相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于抗增殖剂、细胞毒性剂、化疗剂、免疫调节剂、单克隆抗体、TNF抑制剂、抗白细胞素(anti-leukin)、激酶抑制剂、脱屑剂(desquamative agent)或其组合，阿帕奇醌(apaziquone)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、bavencio、顺铂、多柔比星、度伐利尤单抗(durvalumab)、表柔比星、5-FU(5-氟尿嘧啶)、吉西他滨、imfinzi、keytruda、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、纳武利尤单抗(nivolumab)、opdivo、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、吡柔比星(pirarubicin)、紫杉醇、tecentriq、塞替派、戊柔比星(valrubicin)、valstar、戊柔比星及其类似物，及其组合。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地杀死与膀胱癌和/或肾癌相关的癌细胞或有效地降低与膀胱癌和/或肾癌相关的癌细胞的水平。

d.膀胱疼痛和/或肾疼痛

任选地，正在被治疗的患者可以具有膀胱疼痛或肾疼痛、神经源性膀胱或间质性膀胱炎。

用于疼痛、膀胱疼痛综合征或间质性膀胱炎的示例性活性剂包括但不限于麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂及其组合、氨基酰胺类、利多卡因碱或利多卡因盐、普鲁卡因(procaine)、阿替卡因(articaine)、苯佐卡因(benzocaine)、布比卡因、曲马多或曲马多盐、地布卡因(dibucaine)、龙托卡因(lontocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、丙胺卡因、罗哌卡因(ropivacaine)、他尼组单抗(tanezumab)、加巴喷丁、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可卡因、可卡因类似物、丙美卡因(proparacaine)、丁卡因(tetracaine)、大麻素、CBD、四氢大麻酚(THC)及其组合、NSAID、对乙酰氨基酚(paracetamol)、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康(piroxicam)、氨酚羟考酮(acetaminophen)、氟苯柳(flufenisal)、吲哚洛芬(indoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)及其类似物。

示例性阿片类激动剂包括但不限于：苄吗啡、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛、地恩丙胺(diampromide)、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、乙基吗啡、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟基哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、美沙酮、吗啡、麦罗啡(myrophine)、阿片、羟考酮、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、普洛帕吩(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多HCL、其药学上可接受的盐，及其组合。

对于肾结石，可以选择上文描述的一种或更多种药物来治疗疼痛和/或促进肾结石的溶解。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地降低膀胱疼痛和/或肾疼痛的水平或预防膀胱疼痛和/或肾疼痛。

e.尿道感染、膀胱感染或肾感染

任选地，正在被治疗的患者可以具有与尿道感染、膀胱感染和/或肾感染相关的一种或更多种症状，诸如尿道感染和膀胱病毒感染或肾病毒感染。

用于治疗或缓解与膀胱感染或尿道感染相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于抗生素、阿莫西林、头孢曲松、头孢氨苄(cephalexin)、环丙沙星、磷霉素、左氧氟沙星(levofloxacin)、米诺环素(minocycline)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、甲氧苄啶(trimethoprim)及其类似物、磺胺甲噁唑及其类似物。

用于治疗或缓解与尿道病毒感染、膀胱病毒感染或肾病毒感染(例如，腺病毒感染、BK病毒和巨细胞病毒)相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于阿昔洛韦(acyclovir)、西多福韦(acidofovir)、金刚烷胺(amantadine)、金刚烷乙胺、吗啉代寡核苷酸(morpholino oligo)、双链RNA激活的半胱天冬酶低聚物(caspase oligomerizer)，及其组合。

所需要的一种或更多种抗生素和/或抗微生物剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地治疗或缓解与膀胱感染和/或肾感染相关的一种或更多种症状中的至少一种。

f.纤维瘤

任选地，正在被治疗的患者可以具有与膀胱的纤维瘤相关的一种或更多种症状。

用于治疗或缓解与膀胱纤维瘤相关的一种或更多种症状的示例性活性剂包括但不限于己酮可可碱(pentoxphylline)、抗TNF、抗TGF剂、GnRH类似物、外源性孕激素、抗孕激素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑和NSAID，及其组合。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地治疗或缓解与膀胱纤维瘤相关的一种或更多种症状中的至少一种。

g.另外的病理和医学状况

任选地，正在被治疗的患者可以具有与病理相关的一种或更多种症状或与尿道相关的医学状况，诸如骨盆疼痛、膀胱破裂、膀胱填塞(bladder tamponade)、尿潴留、血尿、新生儿肾积水、膀胱输尿管反流(VUR)、膀胱脱垂(prolapsed bladder)或膀胱膨出(cystocele)、膀胱结石、输尿管段无力(adynamic ureteral segment)、输尿管狭窄或勃起功能障碍。

用于治疗或缓解与上文描述的病理或医学状况相关的一种或更多种症状的示例性活性剂是已知的。例如，用于治疗或缓解与尿潴留相关的一种或更多种症状的活性剂包括但不限于氨甲酰甲胆碱和新斯的明(neostigmine)，及其组合。用于治疗或缓解与膀胱结石相关的一种或更多种症状的活性剂包括但不限于别嘌醇(allopurinol)、碱化剂、D-青霉胺、α-巯丙酰甘氨酸(mercaptopropionyl glycine)和卡托普利(captopril)，及其组合。用于治疗或缓解与勃起功能障碍相关的一种或更多种症状的活性剂包括但不限于西地那非、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)和前列地尔(alprostadil)及其组合。

被施用于患者用于治疗或缓解与尿潴留相关的一种或更多种症状的制剂包含一种或更多种合适的活性剂，诸如氨甲酰甲胆碱和新斯的明，或其组合。

被施用于患者用于治疗或缓解与膀胱结石相关的一种或更多种症状的制剂包含一种或更多种合适的活性剂，诸如别嘌醇、碱化剂、D-青霉胺、α-巯丙酰甘氨酸和卡托普利，或其组合。

被施用于患者用于治疗或缓解与勃起功能障碍相关的一种或更多种症状的制剂包含一种或更多种合适的活性剂，诸如西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非和前列地尔，或其组合。

所需要的一种或更多种活性剂的量将在受试者与受试者之间根据受试者的需要而不同。典型地，活性剂的量有效地治疗或缓解与患者的特定病理或需要治疗的医学状况相关的症状中的至少一种。

通过以下编号的段落，可以进一步理解所公开的制剂和方法。

1.一种用于输注到尿道、膀胱或一个或更多个肾中的液体制剂，包含：

醇，任选地多于一种醇，任选地其中所述醇是短链醇；

一种或更多种聚合物；和

一种或更多种活性剂，

其中当与尿液接触时，所述一种或更多种聚合物从所述制剂中沉淀并且截留所述一种或更多种活性剂，在尿道、膀胱或一个或更多个肾中形成团块，并且

其中所述团块在延长的时间段内释放所述一种或更多种剂。

2.根据段落1所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物在一种或更多种醇中是可溶的，并且在pH≤6的水或水溶液中是几乎不溶的。

3.一种用于输注到尿道、膀胱或一个或更多个肾中的液体制剂，包含：

醇，任选地多于一种醇，任选地其中所述醇是短链醇；

一种或更多种聚合物；和

一种或更多种活性剂，

其中所述一种或更多种聚合物在所述醇中是可溶的，并且在pH≤6的水或水溶液中是几乎不溶的。

4.根据段落1-3中任一项所述的制剂，其中所述醇是短链醇，优选地C₂-C₄醇，诸如乙醇或丙二醇。

5.根据段落1-4中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含所述制剂的从0％(w/w)至20％(w/w)的水。

6.根据段落1-5中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物，或其组合。

7.根据段落1-6中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂包括治疗剂、预防剂或诊断剂，或其组合。

8.根据段落1-7中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素，并且其中所述乙基纤维素具有从40wt％至49wt％、从45wt％至49wt％或从46wt％至48wt％的乙氧基含量。

9.根据段落1-8中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

10.根据段落1-9中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

11.根据段落1-10中任一项所述的制剂，还包含一种或更多种添加剂。

12.根据段落11所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括水可分散的和醇可分散的分子、低聚物和/或聚合物。

13.根据段落11或段落12所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种药学上可接受的赋形剂：增塑剂、粘度调节剂、表面活性剂、pH缓冲剂、渗透促进剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、粘合剂、崩解剂和稳定剂，或其组合。

14.根据段落13所述的制剂，其中所述表面活性剂具有从7至10、或从1.5至6或高于10的亲水-亲油平衡(HLB)。

15.根据段落13或段落14所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种表面活性剂：脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、卵磷脂和磷脂质，或其组合。

16.根据段落15所述的制剂，其中所述磷脂质选自由以下组成的组：饱和磷脂质、大豆磷脂质、卵磷脂质和磷脂酰胆碱，或其组合。

17.根据段落11-16中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物：羟丙基纤维素、聚丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。

18.根据段落1-17中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂的总浓度在所述制剂的从0.005wt％至20wt％、从0.005wt％至15wt％、从0.005％w/w至10％w/w、从0.005％w/w至5％w/w、从0.005％w/w至1％w/w、从0.005％w/w至0.5％w/w、从0.005％w/w至0.1％w/w、从0.005％w/w至0.05％w/w、从0.01％w/w至20％w/w、从0.01％w/w至15％w/w、从0.01％w/w至10％w/w、从0.01％w/w至5％w/w、从0.01％w/w至1％w/w、从0.05％w/w至20％w/w、从0.05％w/w至15％w/w、从0.05％w/w至10％w/w、从0.05％w/w至5％w/w、从0.05％w/w至1％w/w、从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从0.1wt％至10wt％或从0.1wt％至5wt％的范围内。

19.根据段落1-18中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物的总浓度在所述制剂的从1wt％至20wt％、从2wt％至20wt％、从1wt％至10wt％、从2wt％至8wt％或从2wt％至7wt％的范围内。

20.根据段落1-19中任一项所述的制剂，其中所述醇的总浓度是所述制剂的从10％w/w至90％w/w、从12％w/w至50％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w。

21.根据段落1-20中任一项所述的制剂，其中所述醇包括乙醇，并且其中所述乙醇以所述制剂的高达49％w/w、高达35％w/w、从12％w/w至35％w/w、从12％w/w至90％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w的量存在。

22.根据段落21所述的制剂，其中所述乙醇是无水乙醇或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的乙醇。

23.根据段落1-22中任一项所述的制剂，其中所述醇包括二醇，并且其中所述二醇以所述制剂的高达96％w/w、从12％w/w至96％w/w、从12％w/w至45％w/w、从20％w/w至60％w/w或从1％w/w至55％w/w的量存在。

24.根据段落23所述的制剂，其中所述二醇是丙二醇。

25.根据段落11-24中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂的总浓度在所述制剂的从0.1wt％至20wt％、从0.1wt％至15wt％、从1wt％至12wt％、从1wt％至10wt％、从1wt％至15wt％、从2wt％至20wt％、从2wt％至15wt％、从2wt％至10wt％、从3wt％至20wt％、从3wt％至15wt％或从3wt％至10wt％的范围内。

26.根据段落13-25中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种表面活性剂的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、高达15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从2％w/w至5％w/w的范围内。

27.根据段落12-26中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从2％w/w至4％w/w、从1％w/w至5％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。

28.一种预填充的注射器或容器，包含段落1-27中任一项所述的制剂。

29.一种用于治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状的方法，包括：

(i)将导管、膀胱镜或输尿管镜插入到所述患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，以及

(ii)通过所述导管、所述膀胱镜或所述输尿管镜将段落1至27中任一项所述的制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，

其中在步骤(ii)之后，所述制剂在所述患者的尿液中形成团块，并且一种或更多种活性剂被截留在所述团块中。

30.一种用于提供活性剂到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的延长释放的方法，包括：

31.根据段落29或段落30所述的方法，其中所述团块具有从0.5cm至20cm、从8mm至12cm或从2cm至7cm的最大尺寸。

32.根据段落29-31中任一项所述的方法，其中所述制剂具有从0.5mL至120mL、从4mL至100mL、从2mL至60mL、从5mL至40mL、从1mL至30mL、从1mL至10mL或从1mL至5mL的输注体积。

33.根据段落29-32中任一项所述的方法，还包括重复步骤(ii)。

34.根据段落33所述的方法，还包括每小时、每2小时、每5小时、每8小时、每天、每2天、每3天、每5天、每7天、每10天、每30天重复步骤(ii)。

35.根据段落33或段落34所述的方法，其中步骤(ii)采用相同的制剂或不同的制剂被重复。

36.根据段落29-35中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)之后，将所述活性剂释放到尿液中持续高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。

37.根据段落29-36中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)之后，所述制剂在与尿液接触后在所述患者的尿液中形成所述团块。

38.根据段落29-37中任一项所述的方法，其中所述团块漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中。

39.根据段落29-38中任一项所述的方法，还包括

步骤(iii)：在步骤(i)之前、在步骤(i)之后且步骤(ii)之前和/或在步骤(ii)之后，调整所述一种或更多种活性剂从所述团块中的释放速率。

40.根据段落39所述的方法，其中步骤(iii)包括将碱性溶液输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，施用碳酸氢盐药物，或消耗与升高尿液pH相关的食物，或其组合。

41.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

42.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有与膀胱过度活动症和/或神经源性膀胱相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解与膀胱过度活动症和/或神经源性膀胱相关的所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

43.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有膀胱癌和/或肾癌，并且其中所述活性剂是以杀死与膀胱癌和/或肾癌相关的癌细胞或降低与膀胱癌和/或肾癌相关的癌细胞的水平的有效量。

44.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有膀胱疼痛和/或肾疼痛，并且其中所述活性剂是以降低膀胱疼痛和/或肾疼痛的水平或预防膀胱疼痛和/或肾疼痛的有效量。

45.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的感染相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解与所述感染相关的所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

46.根据段落29-40中任一项所述的方法，其中所述患者具有与膀胱的间质性膀胱炎相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解与膀胱的间质性膀胱炎相关的所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

47.根据段落29-46中任一项所述的方法，其中与对照相比，所述制剂提供了所述一种或更多种活性剂的延长释放，其中所述对照包括在与所述制剂相同的醇中的相同浓度(w/w)的所述一种或更多种活性剂。

48.根据段落47所述的方法，其中所述对照不包含一种或更多种聚合物。

49.根据段落47-48中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含一种或更多种添加剂，并且其中所述对照不包含所述一种或更多种添加剂。

将通过参考以下非限制性实施例来进一步理解本发明。

实施例

实施例1

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。再添加

20并且混合。最后，添加丙二醇并且混合。将最终的制剂混合。

结果

如图2B中所示，在制剂与尿液接触后，在尿液中形成团块10”。形成的团块10”浸入尿液的主体中。

实施例2

制备

在良好覆盖的容器中，将

在持续混合下添加至乙醇中，直到获得澄清溶液。然后缓慢添加乙基纤维素并且混合，直到获得澄清溶液。然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。最后，添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例3

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。将最终的制剂混合。将5mL的溶液转移到注射器中，并且注射到包含50mL人类尿液的玻璃小瓶中，立即原位形成“捕获物”团块体(mass body)。

实施例4

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，直到获得澄清溶液。然后在混合下添加

20。在混合下将利多卡因碱添加至上述溶液中。然后添加利多卡因HCl并且混合。将最终的制剂混合，形成溶液。

将2mL的制剂转移到注射器中，并且注射到包含20mL人类尿液的玻璃小瓶中，立即原位形成团块体。

实施例5

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素在连续混合下添加至乙醇中，直到获得澄清溶液。然后在混合下将

20添加至上述溶液中。添加氢化可的松和利多卡因并且混合。在上述制剂中添加利多卡因HCl并且混合。将最终的制剂混合。

实施例6

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将氢化可的松添加至聚合物溶液中。然后添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例7

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。然后添加

20并且混合。最后，添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例8

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，直到溶解。然后在连续混合下添加

然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。然后添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例9

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将布比卡因添加至聚合物溶液中。添加两亲物脱水山梨糖醇酯HLB7-8.5并且混合。添加丙二醇，并且在混合的情况下在液体的表面上缓慢分散

974P。不时地混合最终的制剂，同时保持覆盖，直到

溶解。将最终的制剂混合。

实施例10

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，然后在连续混合下添加

以形成聚合物溶液。然后在混合下将布洛芬添加至聚合物溶液中。添加

20并且混合。在混合下添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例11

制备

然后在混合下将布洛芬添加至聚合物溶液中。添加

20并且混合。在混合下添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例12

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将奥昔布宁和大麻二酚添加至聚合物溶液中。添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例13

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合，然后在连续混合下添加乙基纤维素。在混合下将萘普生添加至聚合物溶液中。在混合下添加丙二醇。添加

20并且混合。在混合下添加Klucel^TM，并且将制剂保持直到Klucel^TM溶解。将最终的制剂混合。

实施例14

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，直到溶解。然后在混合下添加Tween

直到溶解。然后添加曲安西龙并且混合以便溶解。然后添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例15

制备

在良好覆盖的容器中，将卵磷脂添加至乙醇中并且混合，直到溶解。然后在混合下添加

直到溶解。然后添加曲安西龙并且混合以便溶解。添加丙二醇并且混合。将最终的制剂混合。

实施例16

制备

直到溶解。然后添加曲安西龙并且混合以便溶解。添加

20和丙二醇并且混合。将最终的制剂混合。

实施例17

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。在混合下添加大麻二酚。然后在混合下将丙二醇添加至聚合物溶液中。然后添加表面活性剂并且混合。在混合下添加HPC，并且将制剂保持直到HPC溶解。将制剂混合。在混合下添加庆大霉素。将最终的制剂混合。

实施例18

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将大麻二酚添加至聚合物溶液中。然后添加

20并且混合。最后，添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例19

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将大麻二酚和利多卡因添加至聚合物溶液中。添加

20并且混合。最后，添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例20

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将大麻二酚和THC添加至聚合物溶液中。添加丙二醇并且混合。最后，添加

20。将最终的制剂混合。

实施例21

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合以便溶解。然后在混合下将THC添加至聚合物溶液中。在混合下添加丙二醇。然后添加

20并且混合。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。将最终的制剂混合。

实施例22用于并入活性剂的制剂

上述制剂可以被用于并入诊断探针、放射性剂(radioactive agent)、荧光探针和用于膀胱的诊断/作用的其他剂。

用于形成上述制剂的方法包括使用良好封闭的容器和高架混合器(overheadmixer)(Heldolph)将聚合物溶解在乙醇中，在混合下添加其他成分(

丙二醇)。羟丙基纤维素聚合物在最后被分散，并且保持以便溶解。然后将最终的制剂混合。

实施例23用于并入活性剂的制剂

上述制剂可以被用于并入诊断探针、放射性剂、荧光探针和用于膀胱的诊断/作用的其他剂。

上述制剂的制备方法包括使用良好封闭的容器和高架混合器(Heldolph)将聚合物溶解在乙醇中，在混合下添加其他成分

羟丙基纤维素聚合物在最后被分散，并且保持以便溶解。然后将最终的制剂混合。

实施例24

制备

在良好覆盖的容器中，将米拉贝隆添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将

添加至药物溶液中。添加丙二醇。最后，添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例25

制备

在良好覆盖的容器中，将米拉贝隆添加至乙醇中并且混合。在连续混合下添加

直到获得澄清溶液。将最终的制剂混合。

实施例26

制备

在良好覆盖的容器中，将奥昔布宁添加至乙醇中并且混合。然后在混合下添加

在混合下添加丙二醇。添加

实施例27

制备

在混合下添加丙二醇。添加

实施例28

制备

在良好覆盖的容器中，将磷脂质添加至乙醇中并且混合以便溶解。然后将

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加奥昔布宁。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。将最终的制剂混合。

实施例29

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。添加丙二醇和

最后，在混合下添加多柔比星。将最终的制剂混合。

实施例30

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。添加丙二醇和

最后，在混合下添加多柔比星。将最终的制剂混合。

实施例31

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。在混合下添加丙二醇。添加脱水山梨糖醇酯并且混合。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。在混合下向最终的制剂中添加多柔比星。

实施例32

制备

在良好覆盖的容器中，将

实施例33

制备

在良好覆盖的容器中，将塞替派添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将

添加至药物溶液中。添加丙二醇。最后，添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例34

制备

添加至药物溶液中。添加丙二醇。最后，添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例35

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。然后在混合下将曲马多溶解在聚合物溶液中。添加丙二醇并且混合。将最终的制剂混合。

结果

如图2A中所示，在制剂与尿液接触后，在尿液中形成团块10’。形成的团块10’漂浮在尿液的表面上。

实施例36

制备

添加至药物溶液中。在混合下添加丙二醇和

20。将最终的制剂混合。

实施例37

制备

在良好覆盖的容器中，在混合下将

20添加至乙醇中，直到溶解。然后在连续混合下添加乙基纤维素。然后在混合下将吉西他滨添加至最终的制剂中。将最终的制剂混合。

实施例38

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，直到溶解；然后在连续混合下缓慢添加

然后在混合下将利多卡因添加至聚合物溶液中。添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例39

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合以便溶解。然后在混合下将曲马多添加至聚合物溶液中。在混合下添加丙二醇。然后添加

20并且混合。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到HPC溶解。将最终的制剂混合。

实施例40

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。然后在混合下将曲马多添加至聚合物溶液中。在混合下添加丙二醇。添加

20并且混合。在混合下添加苯甲醇。然后在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到HPC溶解。将最终的制剂混合。

实施例41

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。在混合下添加丙二醇。添加

20并且混合。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。将制剂混合。在混合下将环丙沙星添加至最终的制剂中。

实施例42

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合以便溶解。然后在混合下将双氯芬酸钠添加至聚合物溶液中。在混合下添加丙二醇。添加

实施例43

制备

实施例44

制备

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。添加维生素E并且混合。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加奥昔布宁。在混合下添加苯甲醇。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。将最终的制剂混合。

实施例45

制备

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加丝裂霉素。在混合下添加羟丙基纤维素，并且将制剂保持直到其溶解。将最终的制剂混合。

实施例46

制备

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加丝裂霉素C。将最终的制剂混合。

实施例47

制备

在良好覆盖的容器中，在混合下将乙基纤维素缓慢分散于乙醇的量的一半中并且混合以便溶解。在另一个良好覆盖的容器中，在混合下将

缓慢分散于乙醇的量的另一半中，并且混合以便溶解。然后将两种溶液混合在一起。在混合下添加

20，并且然后在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加丝裂霉素C。将最终的制剂混合。

实施例48

制备

添加至乙醇中并且混合，直到溶解。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加阿霉素。将最终的制剂混合。

实施例49

制备

S100缓慢添加至乙醇中并且混合直到溶解。在混合下添加丙二醇。然后在混合下添加琥乙红霉素。将最终的制剂混合。

实施例50

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合以便溶解。然后添加芬太尼。添加

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例51

制备

在良好覆盖的容器中，将

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例52

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至丙二醇中并且混合以便溶解。添加

20并且混合。然后添加奥昔布宁。将最终的制剂混合。

实施例53

制备

在良好覆盖的容器中，将

和聚卡波非添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合。添加

20并且混合。然后在混合下将双氯芬酸钠添加至溶液中。将最终的制剂混合。

实施例54

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合。然后添加曲马多。添加聚山梨醇酯并且混合。将最终的制剂混合。

实施例55

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合。添加聚山梨醇酯并且混合。添加PLGA并且混合。添加布洛芬并且混合。将最终的制剂混合。

实施例56

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合。添加

并且混合。添加PLG并且混合。添加布洛芬并且混合。将最终的制剂混合。

实施例57

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇和丙二醇的混合物中并且混合。添加

并且混合。添加三醋精并且混合。添加酮洛芬并且混合。将最终的制剂混合。

实施例58

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至丙二醇中并且混合以便溶解。添加

并且混合。然后添加芬太尼并且混合。将最终的制剂混合。

实施例59

制备

20并且混合。将最终的制剂混合。

实施例60

制备

在良好覆盖的容器中，将

20并且混合。最后，添加丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例61

制备

直到获得澄清溶液。将最终的制剂混合。

实施例62

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇95％中并且混合，直到得到溶液，添加丙二醇并且混合，然后添加曲马多并且混合。

将1ml的制剂注射到100ml模拟尿液流体中。捕获团块瞬间形成。捕获团块具有约4cm的最大尺寸。

实施例63

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇90％中并且混合，直到获得澄清溶液，添加丙二醇并且混合，然后添加曲马多并且混合。

实施例64

制备

在良好覆盖的容器中，将

实施例65

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇96％中并且混合，直到获得澄清溶液，添加丙二醇并且混合，然后添加曲马多并且混合。

实施例66

制备

在良好覆盖的容器中，将奥昔布宁量的50％添加至乙醇中并且混合。然后添加

L100，直到得到澄清溶液，添加丙二醇并且混合，然后添加剩余的奥昔布宁并且充分混合。

实施例67

制备

在良好覆盖的容器中，将乙基纤维素添加至乙醇中并且混合，然后添加50％的奥昔布宁并且混合。然后添加

L100，直到形成澄清溶液，然后添加剩余的奥昔布宁并且充分混合。

实施例68

制备

在良好覆盖的容器中，将

L100添加至乙醇中并且混合，然后在混合下添加聚山梨醇酯80和氨丁三醇。添加丙二醇和奥昔布宁并且混合。

实施例69

制备

在良好覆盖的容器中，将

S100添加至乙醇中并且混合，然后添加聚山梨醇酯和奥昔布宁并且混合。然后在混合下添加利多卡因。添加丙二醇并且混合。

实施例70

制备

在良好覆盖的容器中，将

RS100添加至乙醇中并且混合，然后添加聚山梨醇酯20并且混合。在混合下添加利多卡因。在混合下添加氨丁三醇和丙二醇。将最终的制剂混合。

实施例71

制备

根据实施例70中描述的方法制备制剂。

实施例72不包含活性剂的预制剂。

制备

在封闭容器中，在混合下将Ethocel^TM 100添加至乙醇中。添加

20并且混合。添加

974P，混合，并且将预制剂保持持续约两小时，并且然后再次混合。将3ml的预制剂输注在30ml尿液pH 7中。

结果

如图1中所示，团块10通过聚合物的沉淀在尿液20中被形成。团块10漂浮在尿液20的表面上。图1中描绘的团块10具有约6cm的最大尺寸。

实施例73

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至丙二醇中并且混合。添加

80并且混合。添加苯甲醇并且混合。添加肉毒杆菌毒素A，并且混合最终的制剂。将制剂储存在4℃。

实施例74

制备

将2mg亚甲蓝并入2g的根据实施例23制备的制剂中，并且使用注射器注射到15ml尿液中。蓝色的团块立即形成，并且尿液开始改变其颜色为蓝绿色。随着时间的推移，团块被转移到具有干净尿液的小瓶中。

结果

亚甲蓝持续释放48小时，并且尿液颜色变化。随着时间的推移，尿液被从团块中释放的亚甲蓝着色。在从3小时至48小时的范围内的多个时间点处观察尿液的颜色。在每个时间点(即从3小时至48小时)处的每个尿液样品都是蓝色的，这证明本文描述的制剂能够提供活性剂的延长释放。在实验开始后48小时，团块仍保持着色，这证明一些亚甲蓝仍保留在团块中，并且甚至在48小时之后可以继续释放到尿液中。

实施例75

表1.五种不同制剂的成分。

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合，添加丙二醇并且混合，然后添加

20并且混合。

表1中的制剂在制备之后并且在室温(RT)在1.5ml注射到200ml水中之后检查其外观(结果在表2中示出)。

表2.不同制剂和由不同制剂形成的团块的外观。

d-最大尺寸

RT-室温

表2中的数据说明了调节制剂以形成具有不同性质的捕获团块的能力，如通过它们在室温在水中24小时之后的侵蚀和崩解的差异所证明的。

实施例76

表3.五种不同制剂的成分。

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合，添加丙二醇并且混合，然后添加

20或Klucel^TM并且混合。

表3中的制剂在制备之后并且在室温(RT)在1.5ml注射到200ml水中之后检查其外观(结果在表4中示出)。

表4.不同制剂和由不同制剂形成的团块的外观。

d-最大尺寸

RT-室温

实施例77示例性曲马多制剂

表5.两种不同的曲马多制剂的成分。

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。添加

(当存在时)并且混合，然后添加丙二醇并且混合。将制剂保持在室温持续48小时，之后向每个制剂中添加20mg曲马多并且充分混合。

实施例78曲马多HCl从捕获药物递送制剂中的释放概况-体外实验

目标

为了评价曲马多从用于输注到膀胱的递送系统中释放的延长概况。

方法

在该实验中，测试了曲马多HCl从实施例77中描述的两种捕获制剂中的释放。每种制剂在10.02g制剂中包含20mg曲马多HCl，这与对照溶液(包含1:1w/w乙醇:丙二醇和曲马多HCl)在10.02g溶液中包含20mg曲马多HCl进行比较。曲马多在模拟尿液流体(SUF)(Abdelrahman Y.Sherif等人,Saudi Pharmaceutical Journal,26(6):845-851(2018))中的存在通过使用TRA单一药物尿液测试棒(Drug Urine Test Stick)(目录编号WDTR-114，批号W08690402)来确定，这是竞争性结合、横向免疫色谱测定，用于在200ng/ml的规定截止值时定性同时检测尿液中的曲马多。

程序

根据实施例77制备制剂。

将1mL的每种捕获制剂(上文表5中描述的制剂1和制剂2)注射到包含100mL SUF的烧杯中。制剂1以一式两份(在表7中被称为制剂1a和制剂1b)进行测试，并且制剂2以一式两份(在表7中被称为制剂2a和制剂2b)进行测试。将1mL与递送系统中相同药物浓度的曲马多对照溶液注射到包含100mL SUF的烧杯(对照容器)中。在实验期间，五个烧杯被保持在36.7℃、20rpm的轨道振荡器培养箱(orbital shaker incubator)中。

在22小时时间段期间的四个预定时间点，在每个时间点，使用尿液浸量尺(Urinedip stick)进行在SUF中释放的曲马多药物的检测，之后将SUF从烧杯中倒空，用100mL SUF洗涤两次，并且将在实验温度预热的新的100ml体积的SUF引入到每个烧杯中。来自每种制剂的第一个样品在注射到SUF中之后立即采集。

表6.模拟尿液流体(SUF)

	g/L
		NaCl	13.75
MgSO<sub>4</sub>	1.69
		MgCL<sub>2</sub>	0.83
CaCl<sub>2</sub>	0.67
		KCl<sub>2</sub>	0.38
尿素	17.4

结果

表7中呈现的结果表明，并入递送系统中的药物在系统中存在直至实验结束，即22小时。在0h时，制剂1和制剂2中的每一种形成漂浮的圆形白色团块。每个团块的最大尺寸(d)是约4cm。对于四种测试制剂中的每一种，可以估计在22小时时间点处在尿液中释放的曲马多的累积最小量(cumulative minimum amount)大于80μg。

捕获递送系统存在于模拟尿液流体中，直到最后的实验点，22小时，示出轻微的侵蚀或无侵蚀，这取决于制剂。实验的制剂1中5％w/w的

20导致尿液中的系统的轻微侵蚀。

与从递送系统中获得的上述结果相对照，在1.5h测试点处未检测到对照容器中的药物(阴性)。

表7.在多个时间点处曲马多的检测

N-曲马多的阴性存在<200ng/ml曲马多

P-曲马多的阳性存在>200ng/ml曲马多

表8.表7中的结果的侵蚀和崩解信息标号(key)

	侵蚀/崩解速率
		ED1	没有侵蚀或崩解的迹象
ED2	轻微的周边侵蚀

结论

在模拟尿液流体中输注的制剂形成团块，该团块是递送系统，其原位释放曲马多，从团块形成时间起持续至少22小时。系统的完整性可以被制剂组分改变，从而改变活性剂的释放概况。

实施例79.奥昔布宁HCL从捕获药物递送系统中的释放概况-待在猪分离膀胱中进行的离体实验。

目标

为了评价奥昔布宁从用于输注到膀胱的递送系统制剂中的释放概况。

表9：待测试制剂中的成分

制备

在良好覆盖的玻璃小瓶中，将奥昔布宁HCL和乙醇混合，直到获得澄清溶液。将

(如果存在)添加至制剂中并且充分混合，然后添加丙二醇并且充分混合。

方案

在本实验中，将使用由Gross等人the Journal of Urology,183(4):e74-e75(2010)提出的修改的离体方法。

a.包括尿道和输尿管的6个新切除的完整猪膀胱将由食品屠宰场供应。每个尿道都将被插上硅胶管(silicon tube)。输尿管将通过用丝线固定的鲁尔母连接器(luerfemale connector)插入导管，并且通过Y型连接器组件连接到硅胶管。

b.每个膀胱都将被浸入填充有37℃的Krebs溶液的浴中。

c.模拟尿液流体(SUF)(Abdelrahman Y.Sherif等人,Saudi PharmaceuticalJournal,26(6):845-851(2018))将是奥昔布宁在膀胱中从递送系统中的释放介质。每个膀胱将预填充有50ml SUF。

d.SUF向膀胱中的填充速率将具有在16小时期间2ml/分钟和在8小时期间1ml/分钟的恒定填充循环。

e.来自包含2％w/w奥昔布宁的测试制剂的2ml的测量体积将被输注到3个膀胱中的每一个中。以相同药物浓度的相同体积的对照制剂将被输注到其他3个膀胱中的每一个中。

f.介质将在七个预定时间点排泄：0小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时和28小时，在膀胱中留下50ml的SUF，以便类似于人类排尿之后的尿液残余物。

g.在七个预定时间点：0小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时和28小时，将从每个膀胱收集5ml的SUF，并且储存在-18℃，用于通过HPLC定量分析奥昔布宁。

实施例80.曲马多HCl从三种制剂中的释放概况-体外实验

目标

为了评价曲马多从用于输注到膀胱的新的递送系统中释放的延长概况。

方法

在本实验中，测试了曲马多HCl从三种制剂中的释放。每种制剂包含20mg曲马多HCl(制剂的约0.2％w/w)，这与包含相同药物剂量(20mg曲马多HCl)的对照溶液(包含1:1w/w乙醇:丙二醇和曲马多HCl)进行比较。曲马多在SUF(Abdelrahman Y.Sherif等人,SaudiPharmaceutical Journal,26(6):845-851(2018))中的存在通过使用TRA单一药物尿液测试棒(目录编号：WDTR-114，批号：W08690402)来确定，这是竞争性结合、横向免疫色谱测定，用于在200ng/ml的规定截止值时定性同时检测尿液中的曲马多。

表10.捕获制剂

程序

在良好覆盖的容器中，将

添加至乙醇中并且混合。添加

(如果存在)并且混合，然后添加丙二醇并且混合。最后，添加曲马多，并且混合最终的制剂。

将1.5mL的表10中描述的每种捕获制剂注射到包含100mL如表6中描述制备的SUF的烧杯中。表10中列出的制剂1、制剂2、制剂3各自以一式两份(1a、1b、2a、2b、3a和3b)进行测试。

将1.5mL与表10中列出的制剂中相同药物浓度的曲马多对照溶液(对照)注射到包含100mL SUF的烧杯(对照容器)中。

在实验期间，七个烧杯被保持在36.7℃、20rpm的轨道振荡器培养箱中。

在24小时时间段期间的六个预定时间点，在每个时间点，使用尿液浸量尺进行在SUF中释放的曲马多药物的检测，之后将SUF从烧杯中倒空，用100mL SUF洗涤两次，并且将在实验温度(36.7℃)预热的新的100ml体积的SUF引入到每个烧杯中。

来自每种制剂的第一个样品在注射到SUF中之后立即(即时间0小时)采集。

在每个时间点处侵蚀和/或崩解的程度被记录，并且使用表12中提供的信息标号进行定义。

结果

表11中呈现的结果表明，并入递送系统中的药物在系统中存在直至实验结束，即24小时。在0h时，制剂1、制剂2和制剂3中的每一种形成漂浮的圆形白色团块。每个团块的最大尺寸(d)是约7cm。

在24小时时间点时尿液中释放的曲马多的累积最小量可以被估计，对于测试制剂的每个制剂1和制剂2为大于120μg，并且对于制剂3为大于100μg。

由每种制剂形成的捕获团块存在于SUF中，直到最后的实验点，24小时，示出不同程度的侵蚀和崩解，这取决于制剂。实验的制剂3中的Klucel^TM 2％w/w有助于SUF中团块的崩解。

与从递送系统获得的上述结果相对照，在2h测试点处，即在置于SUF中之后2小时或更久，在对照容器中未检测到药物(阴性)。

表11.在多个时间点处曲马多的检测以及“捕获”团块外观

N-曲马多的阴性存在<200ng/ml曲马多

P-曲马多的阳性存在>200ng/ml曲马多

表12.表11中的结果的侵蚀和崩解信息标号

	侵蚀/崩解速率
		ED1	没有侵蚀或崩解的迹象
ED2	轻微的周边侵蚀
		ED3	显著侵蚀
ED4	侵蚀+轻微崩解(存在>2mm-3mm的颗粒)
		ED5	完全崩解>2mm-3mm的颗粒
ED6	完全崩解<2mm-3mm的颗粒

结论

在SUF中输注的制剂原位形成团块，该团块用作递送系统，其原位释放曲马多，从团块形成时间(即最初置于SUF中)起持续至少16小时(制剂3)和至少24小时(制剂1和制剂2)。在24小时的时间点，如由制剂3形成的团块与由制剂1和制剂2形成的团块相比的不同外观所证明的，团块的侵蚀或崩解可以通过改变制剂中的组分而改变，并且从而改变活性剂的释放概况。

实施例81.体内实验：评价奥昔布宁HCL从捕获团块中的释放概况

目标

为了评价在输注捕获制剂后24小时内在猪体内的血浆和尿液中的奥昔布宁水平。基于获得的数据评价奥昔布宁HCL在长达24小时的实验期间的释放概况。

研究组

第1组：三头雌性家猪用3ml制剂进行处理。

第2组：两头雌性家猪用具有相同的体积和药物浓度的对照制剂进行处理。

材料和方法

对动物进行的所有程序都是根据美国国家卫生研究院的规定，并且得到了动物护理和实验使用及伦理委员会(Committee for Animal Care and Experimental Use andEthics)的批准。

重60kg-65kg的雌性家猪在研究之前5天内在动物设施内进行适应。这些动物在全身麻醉下被麻醉。血液样品在研究之前采集。使用连接到导管的注射器进行测试制剂和对照的膀胱内施用。血液和尿液采样将在以下时间点进行：0小时、8小时、16小时、20小时和24小时。将记录动物尿液体积。

在研究结束时，动物将被安乐死。样品将被储存在-18℃，用于奥昔布宁的分析性定量分析。

实施例82：待制备的制剂

制备

在良好覆盖的容器中，将

添加至丙二醇中并且混合。添加乙醇并且混合。添加

80并且混合。添加活性剂并且混合。

Claims

醇，任选地多于一种醇，任选地其中所述醇是短链醇；

一种或更多种聚合物；和

一种或更多种活性剂，

其中所述团块在延长的时间段内释放所述一种或更多种剂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物在一种或更多种醇中是可溶的，并且在pH≤6的水或水溶液中是几乎不溶的。

3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述醇是短链醇，优选地C₂-C₄醇，诸如乙醇或丙二醇。

4.根据权利要求2所述的制剂，其中所述制剂还包含所述制剂的从0％(w/w)至20％(w/w)的水。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物，或其组合。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂选自由以下组成的组：治疗剂、预防剂和诊断剂或其组合。

7.根据权利要求5所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素，并且其中所述乙基纤维素具有从40wt％至49wt％、从45wt％至49wt％或从46wt％至48wt％的乙氧基含量。

8.根据权利要求5所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

9.根据权利要求5所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

10.根据权利要求1所述的制剂，还包含一种或更多种添加剂。

11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括水可分散的和醇可分散的分子、低聚物和/或聚合物。

12.根据权利要求10所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种药学上可接受的赋形剂：增塑剂、粘度调节剂、表面活性剂、pH缓冲剂、渗透促进剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、粘合剂、崩解剂和稳定剂，或其组合。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括表面活性剂，并且其中所述表面活性剂具有从7至10、或从1.5至6或高于10的亲水-亲油平衡(HLB)。

14.根据权利要求12所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种表面活性剂：脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、卵磷脂和磷脂质，或其组合。

15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述一种或更多种表面活性剂包括磷脂质，其中所述磷脂质选自由以下组成的组：饱和磷脂质、大豆磷脂质、卵磷脂质和磷脂酰胆碱，或其组合。

16.根据权利要求11-15中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物：羟丙基纤维素、聚丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。

17.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂的总浓度在所述制剂的从0.005％w/w至20％w/w、从0.005％w/w至15％w/w、从0.005％w/w至10％w/w、从0.005％w/w至5％w/w、从0.005％w/w至1％w/w、从0.005％w/w至0.5％w/w、从0.005％w/w至0.1％w/w、从0.005％w/w至0.05％w/w、从0.01％w/w至20％w/w、从0.01％w/w至15％w/w、从0.01％w/w至10％w/w、从0.01％w/w至5％w/w、从0.01％w/w至1％w/w、从0.05％w/w至20％w/w、从0.05％w/w至15％w/w、从0.05％w/w至10％w/w、从0.05％w/w至5％w/w、从0.05％w/w至1％w/w、从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从0.1％w/w至5％w/w的范围内。

18.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物的总浓度在所述制剂的从1％w/w至20％w/w、从2％w/w至20％w/w、从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w的范围内。

19.根据权利要求1所述的制剂，其中所述醇的总浓度是所述制剂的从10％w/w至90％w/w、从12％w/w至50％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w。

20.根据权利要求1所述的制剂，其中所述醇包括乙醇，并且其中所述乙醇以所述制剂的高达49％w/w、高达35％w/w、从12％w/w至35％w/w、从12％w/w至90％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w的量存在。

21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述乙醇是无水乙醇或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的乙醇。

22.根据权利要求1所述的制剂，其中所述醇包括二醇，并且其中所述二醇以所述制剂的高达96％w/w、从12％w/w至96％w/w、从12％w/w至45％w/w、从20％w/w至60％w/w，或从1％w/w至55％w/w的量存在。

23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述二醇是丙二醇。

24.根据权利要求10所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂的总浓度在所述制剂的从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从1％w/w至12％w/w、从1％w/w至10％w/w、从1％w/w至15％w/w、从2％w/w至20％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从3％w/w至20％w/w、从3％w/w至15％w/w、或从3％w/w至10％w/w的范围内。

25.根据权利要求14所述的制剂，其中所述一种或更多种表面活性剂的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、高达15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从2％w/w至5％w/w的范围内。

26.根据权利要求16所述的制剂，其中所述一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从2％w/w至4％w/w、从1％w/w至5％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。

27.一种用于输注到尿道、膀胱或一个或更多个肾中的液体制剂，包含：

醇，任选地多于一种醇，任选地其中所述醇是短链醇；

一种或更多种聚合物；和

一种或更多种活性剂，

28.根据权利要求27所述的制剂，其中所述醇是短链醇，优选地C₂-C₄醇，诸如乙醇或丙二醇。

29.根据权利要求27所述的制剂，其中所述制剂还包含所述制剂的从0％(w/w)至20％(w/w)的水。

30.根据权利要求27所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物，或其组合。

31.根据权利要求27所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂选自由以下组成的组：治疗剂、预防剂和诊断剂或其组合。

32.根据权利要求30所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括乙基纤维素，并且其中所述乙基纤维素具有从40wt％至49wt％、从45wt％至49wt％或从46wt％至48wt％的乙氧基含量。

33.根据权利要求30所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

34.根据权利要求30所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物包括丙烯酸酯聚合物，并且其中所述丙烯酸酯聚合物是聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸乙酯)、其共聚物或聚卡波非。

35.根据权利要求27所述的制剂，还包含一种或更多种添加剂。

36.根据权利要求35所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括水可分散的和醇可分散的分子、低聚物和/或聚合物。

37.根据权利要求35所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种药学上可接受的赋形剂：增塑剂、粘度调节剂、表面活性剂、pH缓冲剂、渗透促进剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、粘合剂、崩解剂和稳定剂，或其组合。

38.根据权利要求37所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括表面活性剂，并且其中所述表面活性剂具有从7至10、或从1.5至6或高于10的亲水-亲油平衡(HLB)。

39.根据权利要求37所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种表面活性剂：脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、卵磷脂和磷脂质，或其组合。

40.根据权利要求39所述的制剂，其中所述一种或更多种表面活性剂包括磷脂质，其中所述磷脂质选自由以下组成的组：饱和磷脂质、大豆磷脂质、卵磷脂质和磷脂酰胆碱，或其组合。

41.根据权利要求36-40中任一项所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂包括选自由以下组成的组的一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物：羟丙基纤维素、聚丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚乙烯吡咯烷酮，或其组合。

42.根据权利要求27所述的制剂，其中所述一种或更多种活性剂的总浓度在所述制剂的从0.005％w/w至20％w/w、从0.005％w/w至15％w/w、从0.005％w/w至10％w/w、从0.005％w/w至5％w/w、从0.005％w/w至1％w/w、从0.005％w/w至0.5％w/w、从0.005％w/w至0.1％w/w、从0.005％w/w至0.05％w/w、从0.01％w/w至20％w/w、从0.01％w/w至15％w/w、从0.01％w/w至10％w/w、从0.01％w/w至5％w/w、从0.01％w/w至1％w/w、从0.05％w/w至20％w/w、从0.05％w/w至15％w/w、从0.05％w/w至10％w/w、从0.05％w/w至5％w/w、从0.05％w/w至1％w/w、从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从0.1％w/w至5％w/w的范围内。

43.根据权利要求27所述的制剂，其中所述一种或更多种聚合物的总浓度在所述制剂的从1％w/w至20％w/w、从2％w/w至20％w/w、从1％w/w至10％w/w、从2％w/w至8％w/w或从2％w/w至7％w/w的范围内。

44.根据权利要求27所述的制剂，其中所述醇的总浓度是所述制剂的从10％w/w至90％w/w、从12％w/w至50％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w。

45.根据权利要求27所述的制剂，其中所述醇包括乙醇，并且其中所述乙醇以所述制剂的高达49％w/w、高达35％w/w、从12％w/w至35％w/w、从12％w/w至90％w/w、从20％w/w至80％w/w、从30％w/w至75％w/w、从40％w/w至90％w/w、从50％w/w至95％w/w或从60％w/w至98％w/w的量存在。

46.根据权利要求45所述的制剂，其中所述乙醇是无水乙醇或具有从80％v/v至99％v/v的纯度的乙醇。

47.根据权利要求27所述的制剂，其中所述醇包括二醇，并且其中所述二醇以所述制剂的高达96％w/w、从12％w/w至96％w/w、从12％w/w至45％w/w、从20％w/w至60％w/w，或从1％w/w至55％w/w的量存在。

48.根据权利要求47所述的制剂，其中所述二醇是丙二醇。

49.根据权利要求35所述的制剂，其中所述一种或更多种添加剂的总浓度在所述制剂的从0.1％w/w至20％w/w、从0.1％w/w至15％w/w、从1％w/w至12％w/w、从1％w/w至10％w/w、从1％w/w至15％w/w、从2％w/w至20％w/w、从2％w/w至15％w/w、从2％w/w至10％w/w、从3％w/w至20％w/w、从3％w/w至15％w/w、或从3％w/w至10％w/w的范围内。

50.根据权利要求39所述的制剂，其中所述一种或更多种表面活性剂的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、高达15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w或从2％w/w至5％w/w的范围内。

51.根据权利要求41所述的制剂，其中所述一种或更多种水可分散的和醇可分散的聚合物的总浓度在所述制剂的高达20％w/w、15％w/w、高达8％w/w、从0.1％w/w至10％w/w、从2％w/w至4％w/w、从1％w/w至5％w/w或从2％w/w至6％w/w的范围内。

52.一种预填充的注射器或容器，包含权利要求1-51中任一项所述的制剂。

53.一种用于治疗或缓解与患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的紊乱或疾病或影响患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的紊乱或疾病相关的一种或更多种症状的方法，包括：

(ii)通过所述导管、所述膀胱镜或所述输尿管镜将权利要求1-51中任一项所述的制剂输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述团块具有从0.5cm至20cm、从8mm至12cm或从2cm至7cm的最大尺寸。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述制剂具有从0.5mL至120mL、从4mL至100mL、从2mL至60mL、从5mL至40mL、从1mL至30mL、从1mL至10mL或从1mL至5mL的输注体积。

56.根据权利要求53所述的方法，还包括重复步骤(ii)。

57.根据权利要求56所述的方法，还包括每小时、每2小时、每5小时、每8小时、每天、每2天、每3天、每5天、每7天、每10天、每30天重复步骤(ii)。

58.根据权利要求56所述的方法，其中步骤(ii)采用相同的制剂或不同的制剂被重复。

59.根据权利要求53所述的方法，其中在步骤(ii)之后，将所述活性剂释放到尿液中持续高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。

60.根据权利要求53所述的方法，其中在步骤(ii)之后，所述制剂在与尿液接触后在所述患者的尿液中形成所述团块。

61.根据权利要求53所述的方法，其中所述团块漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中。

62.根据权利要求53所述的方法，还包括

63.根据权利要求62所述的方法，其中步骤(iii)包括将碱性溶液输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，施用碳酸氢盐药物，或消耗与升高尿液pH相关的食物，或其组合。

64.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

65.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者具有与膀胱过度活动症和/或神经源性膀胱相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

66.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者具有膀胱疼痛和/或肾疼痛，并且其中所述活性剂是以降低膀胱疼痛和/或肾疼痛的水平或预防膀胱疼痛和/或肾疼痛的有效量。

67.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的感染相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

68.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者具有与膀胱的间质性膀胱炎相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

69.根据权利要求53所述的方法，其中与对照相比，所述制剂提供了所述一种或更多种活性剂的延长释放，其中所述对照包括在与所述制剂相同的醇中的相同浓度(w/w)的所述一种或更多种活性剂。

70.一种用于提供活性剂到患者的尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中的延长释放的方法，包括：

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述团块具有从0.5cm至20cm、从8mm至12cm或从2cm至7cm的最大尺寸。

72.根据权利要求70所述的方法，其中所述制剂具有从0.5mL至120mL、从4mL至100mL、从2mL至60mL、从5mL至40mL、从1mL至30mL、从1mL至10mL或从1mL至5mL的输注体积。

73.根据权利要求70所述的方法，还包括重复步骤(ii)。

74.根据权利要求73所述的方法，还包括每小时、每2小时、每5小时、每8小时、每天、每2天、每3天、每5天、每7天、每10天、每30天重复步骤(ii)。

75.根据权利要求73所述的方法，其中步骤(ii)采用相同的制剂或不同的制剂被重复。

76.根据权利要求70所述的方法，其中在步骤(ii)之后，将所述活性剂释放到尿液中持续高达1小时、高达2小时、高达5小时、高达8小时、高达24小时、高达48小时、高达3天、高达4天、高达5天、高达6天、高达7天、高达15天、高达30天，或大于30天。

77.根据权利要求70所述的方法，其中在步骤(ii)之后，所述制剂在与尿液接触后在所述患者的尿液中形成所述团块。

78.根据权利要求70所述的方法，其中所述团块漂浮在尿液的表面上或浸入尿液中。

79.根据权利要求70所述的方法，还包括

80.根据权利要求79所述的方法，其中步骤(iii)包括将碱性溶液输注到尿道、膀胱和/或一个或更多个肾中，施用碳酸氢盐药物，或消耗与升高尿液pH相关的食物，或其组合。

81.根据权利要求70所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的炎症相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

82.根据权利要求70所述的方法，其中所述患者具有与膀胱过度活动症和/或神经源性膀胱相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

83.根据权利要求70所述的方法，其中所述患者具有膀胱疼痛和/或肾疼痛，并且其中所述活性剂是以降低膀胱疼痛和/或肾疼痛的水平或预防膀胱疼痛和/或肾疼痛的有效量。

84.根据权利要求70所述的方法，其中所述患者具有与尿道、膀胱和/或一个或更多个肾的感染相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

85.根据权利要求70所述的方法，其中所述患者具有与膀胱的间质性膀胱炎相关的一种或更多种症状，并且其中所述活性剂是以治疗或缓解所述一种或更多种症状中的至少一种的有效量。

86.根据权利要求70所述的方法，其中与对照相比，所述制剂提供了所述一种或更多种活性剂的延长释放，其中所述对照包括在与所述制剂相同的醇中的相同浓度(w/w)的所述一种或更多种活性剂。