CN102427800A - 将活性剂优先分配到损伤部位的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了将活性剂优先分配到损伤部位的组合物。这样的组合物可以包含具有亲水性质的配体和一种或多种活性剂，例如包含亲水性金属离子的化合物。因为特别选择递送配体和活性剂，使得它们之间的相互作用主要是离子性质的，以致递送配体与活性剂结合并将活性剂释放到靶部位中而不依赖于酶活性。还公开了使用这样的组合物的方法。

Description

将活性剂优先分配到损伤部位的组合物和方法
发明背景
将治疗剂定向递送到特定器官是实验和转化生物医学中高度挑战性的、指数式发展的领域。在传统的药物递送系统中，患者施用治疗剂之后，所述药剂通过全身血液循环遍布患者身体。因为只有少量治疗剂能够到达它需要起作用的器官，所以需要向患者施用的治疗剂的初始剂量高。向患者施用高剂量治疗剂有可能增加治疗剂的全身浓度，对患者的健康器官可能具有副作用。如果定向递送成功，将导致药物毒性明显降低、药物剂量降低和疗效增强。
因此，本技术领域需要能够向特定器官定向递送治疗剂的组合物和方法。
发明概述
本发明的一个方面提供了将一种或多种活性剂优先分配到损伤部位的组合物。这样的组合物可包含递送配体和能够与所述递送配体形成离子键的至少一种活性剂、优选金属离子。
在各种实施方案中，组合物包含每体积约10重量％和约60重量％之间的递送配体，所述递送配体可选自具有亲水性质的配体。
活性剂可包含能够与递送配体通过对螯合位点的静电引力形成离子键的金属离子，所述螯合位点即所述递送配体的某些杂原子，例如递送配体的N、O和S原子。离子键的类型可以改变，包括在一个或多个金属分子与一个或多个配体分子上存在的一个或多个亚单位之间的电子共用。在一些实施方案中，活性剂包含以每体积约0.1重量％至约20重量％存在的镁离子。
本组合物中递送配体的浓度取决于螯合位点的数量。因为递送配体由一个或多个亚单位(单体)的重复而构成，螯合位点的数量与配体的分子量成正比，较低分子量配体需要较高浓度来实现活性剂优先分配到受损伤的部位。一种合适的递送配体包括聚乙二醇(PEG)。
另一个方面提供了将一种或多种活性剂优先分配到损伤部位的方法。所述方法包括鉴别具有受到已知造成供应给器官的血管渗漏的生物学病况影响的器官的患者，并向所述患者施用治疗有效量的如上所述的组合物。
又一个方面提供了通过优先分配一种或多种已知治疗一种或多种已知造成供应给器官的血管渗漏的生物学病况的活性剂来治疗受到所述一种或多种生物学病况影响的所述器官的治疗方法，所述方法包括。这样的方法包括鉴别具有这样的器官的患者，并向所述患者施用、优选胃肠外施用治疗有效量的如上所述的组合物。
治疗有效量可以根据患者的体重计算。一般说来，患者需要接受每千克患者体重至少约0.5ml至约10ml剂量的组合物。在本方法中，至少一个剂量可以在递送配体的两个半衰期之内施用。在一些实施方案中，至少一个剂量可以在递送配体的一个半衰期之内施用。
各种实施方案的其他特征和优点将在下面的说明书中部分阐述，并且部分将从所述说明书中变得明了，或可以通过各种实施方案的实践而获悉。通过说明书和权利要求中具体指出的要素和组合，将认识和得到各种实施方案的目标和其它优点。
附图说明
部分程度上，所述实施方案的其它方面、特征、效益和优点将根据以下说明书、权利要求和附图而明白，在附图中：
图1呈现了的图形比较了在损伤之后几小时开始胃肠外施用含镁的PEG制剂之后，在中枢神经系统组织的受损伤部位相对于未受损伤部位的优先分配。
图2呈现的图形显示了损伤之后几小时开始肠胃外施用含镁的PEG制剂之后，相对于含镁的盐水制剂，镁在脑脊液(CSF)中的优先分配。
图3呈现的图形比较了胃肠外施用含有镁和不同浓度PEG的制剂之后，镁的CSF水平。
图4呈现的图形比较了胃肠外施用含有镁和不同分子量的PEG的制剂之后，镁的CSF水平。
图5呈现的图形比较了以不同的速度胃肠外施用含镁的PEG溶液之后，镁的CSF水平。
图6呈现的图形显示了损伤后几小时开始胃肠外施用含镁的盐水或PEG制剂之后，镁的血清水平。
图7呈现的图形显示了损伤后几小时开始施用含镁的PEG制剂之后，PEG的血浆水平。
图8呈现的图形显示了施用含镁的PEG制剂之后，PEG的全身暴露和半衰期。
要理解，图不是按比例绘制的。此外，图中客体之间的关系可以不按比例，并实际上可以就尺寸而言具有逆相关性。图是用来对所显示的各客体的结构提供了解和清楚，一些特征可以被放大，以便绘出结构的具体特征。
发明的详述
为了本说明书和权利要求书的目的，除非另有陈述，表达成分的量的所有数值、材料的百分比或比例、反应条件、和用于说明书和权利要求书的其它数值，将被理解为在一切情况下均由术语“约”进行修饰。因此，除非有相反的表示，在下面说明书和权利要求书中提出的数值参数是近似值，它们可以根据寻求通过本发明得到的期望性质进行改变。最起码、并且并非试图将本申请的等价原则限制在权利要求书的范围内，各数值参数应该至少根据所报告的有效数的数值并通过应用通常的四舍五入技术来解释。
尽管本发明的广义范围提出的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中提出的数值则尽可能准确地报告。但是，任何数字值天生含有必定由它们的相应测试措施中发现的标准差造成的一定误差。另外，本文公开的所有范围应被理解为包涵其中含有的任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括最小值1和最大值10(含)之间的任何和所有子范围，也就是说，最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范围，例如5.5至10。
要注意，在本说明书和的权利要求书中使用时，不含数量的指示物形式包括其复数，除非明确且不含糊地限定为一个指示物。
本发明的一个方面提供了将活性剂优先分配到损伤部位的组合物。术语“损伤部位”在本文使用时是指受到生物学病况影响的器官，所述病况已知造成供应给所述器官的血管渗漏。渗漏的血管允许流体物质、例如血液和富蛋白质的渗出液异常进入血管或从中逸出。已知造成血管渗漏的生物学病况包括但是不限于，引起肿胀的病况，例如在急性组织骨损伤后几小时至几周可以观察到的急性炎症，或当与变性疾病例如老年相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病有关时可以经年进展的慢性炎症；或者引起血管生成的病况，例如癌症。
本组合物包含递送配体和至少一种活性剂，其中所述递送配体和所述至少一种活性剂之间的相互作用主要是离子性质的。这些相互作用可被定义为“螯合”样作用。活性剂的阳离子可以与递送配体的某些杂原子例如递送配体的N、O和S原子形成静电引力。这样的结合位点在本文称为螯合位点。例如，虽然亲水聚合物PEG作为一个整体来看是非离子性的，但PEG链上醚氧上的孤对电子赋予该聚合物以阴离子特征，并可以通过阳离子如Mg+或MgCl+与金属离子例如氯化镁结合。在一种实施方案中，具体选择递送配体和活性剂，使得它们之间的相互作用主要是离子性质的，以致递送配体与活性剂结合并将活性剂释放到靶部位中而不依赖于酶活性。
用于本组合物的递送配体可满足以下标准：1)它们是水溶性的；2)它们从完整血管迅速清除和排泄；3)它们优先聚积在血管渗漏之处；4)它们具有亲水性质；和5)它们具有适合与阳离子进行离子性结合的螯合位点。
如上所述，当血管完整时，递送配体可以从身体中被迅速排泄。因此，递送配体可以具有小于3小时、小于2小时或小于1小时的半衰期。递送配体的全身清除率或半衰期和排泄与所述配体的分子量有关，较高分子量的配体具有较长的半衰期。此外，对于相同的分子量，亲水性配体的半衰期比更疏水性配体的半衰期短。能够大部分无变化地通过尿被排泄的亲水性配体具有的半衰期比排泄之前需要一些转化的配体的半衰期短。例如，因为24,000Da是肾小球过滤的截止值，比24,000Da更重的任何配体在它能够被排泄之前需要降解到一定程度，这增加了它的半衰期。因此，递送配体可以优选选自分子量小于约24,000Da的具有亲水性质的聚合物。
递送配体可以选自亲水性或两亲性聚合物。术语“亲水性聚合物”在本文使用时是指展现出对水分子的亲合性或吸引力的任何大分子(分子量200道尔顿以上)，并且其在线性和/或支化结构中包含多个相互连接的相同亚单位(“单体”)。亲水性聚合物组分可以是合成或天然存在的亲水性聚合物。
天然存在的亲水性化合物包括但是不限于，蛋白质例如胶原蛋白和其衍生物、纤连蛋白、白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白；羧化多糖例如多聚甘露糖醛酸和多聚半乳糖醛酸；胺化多糖，特别是糖胺聚糖，例如透明质酸、壳多糖、硫酸软骨素A、B或C、硫酸角蛋白、硫酸角质和肝素；甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和活化多糖例如葡聚糖和淀粉衍生物。
有用的合成亲水性化合物包括但是不限于：聚烯化氧，特别是聚乙二醇和聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，例如甘油、聚甘油(特别是高度支化的聚甘油)、聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甘油酯、聚丙烯酸甘油酯、聚丙烯酸聚乙二醇酯、聚烷基
Figure BDA0000109341410000061
唑啉、磷酸胆碱聚合物、聚甲基丙烯酸钠和钾、聚丙烯酸钠和钾、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸、被一种或多种聚烯化氧取代的丙二醇和1，3-丙二醇例如单-、二-和三-聚氧乙基化甘油、单-和二-聚氧乙基化丙二醇以及单-和二-聚氧乙基化1，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇，聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，例如聚丙烯酸本身、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯、聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯和前述任何的共聚物，和/或其他的丙烯酸酯物类例如丙烯酸氨乙酯和单-2-(丙烯酰氧基)-乙基-琥珀酸酯；聚马来酸；聚丙烯酰胺例如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和聚N-异丙基-丙烯酰胺；聚烯醇，例如聚乙烯醇；聚N-乙烯基内酰胺，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚N-乙烯基己内酰胺和其共聚物；聚
Figure BDA0000109341410000062
唑啉，包括聚甲基
Figure BDA0000109341410000063
唑啉和聚乙基唑啉；和聚乙烯胺。
术语“两亲性聚合物”在本文使用时是指电荷具有局部量子变化、从而产生极性亚结构和非极性亚结构的任何大分子(分子量200道尔顿以上)。极性亚结构表现出对其它极性分子结构例如水分子的亲合性或吸引力(亲水性)，而非极性亚结构展现出对非极性分子例如脂质、油、油脂、脂肪等的亲合性或吸引力(亲脂性)。合适的两亲性聚合物包括但是不限于，泊洛沙姆P-188、聚醚酯共聚物例如聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、聚乙二醇和聚氧化丙烯共聚物、聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物。
两亲性聚合物还包括被称为
Figure BDA0000109341410000071
的聚醚胺家族。这些聚醚胺包含连于聚醚骨架末端的伯氨基，所述聚醚骨架典型是基于氧化丙烯(PO)、氧化乙烯(EO)或其混合物。
Figure BDA0000109341410000072
家族包括单胺、二胺、三胺和仲胺。
Figure BDA0000109341410000073
可以从总部在德克萨斯州Woodlands的HuntsmanCorporation获得。
一般说来，本组合物中递送配体的浓度介于每体积约10重量％和60重量％之间，即10克至60克配体对100ml溶液，每体积约20重量％和约40重量％之间，或每体积约30重量％和约40重量％之间。本组合物中递送配体的浓度取决于所述递送配体中螯合位点的数量。递送配体由一种或多种类型的重复亚单位组成，其中至少有一些亚单位包含螯合位点。分子量较高的递送配体由数量较高的亚单位组成，因此它们很可能比分子量较低的递送配体具有数量更高的螯合位点。因此，按一般规律，组合物中分子量较高的递送配体的浓度可以低于包含相同亚单位并具有较低分子量的递送配体的浓度。例如，当利用具有3350DA的分子的递送配体时，组合物优选包含以重量比体积计至少20％的递送配体。在另一个例子中，当利用具有300DA的分子的递送配体时，组合物优选包含以重量比体积计至少30％的递送配体。
在各种实施方案中，递送配体可以包括聚乙二醇(PEG)。在本组合物中用作递送配体的PEG的分子量在约100DA和20,000DA之间、更优选在约300DA至9000DA之间是适当的，最优选在约2,000DA和约4,000DA之间。不同分子量的PEG可以得自，例如，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA。
术语“活性剂”在本文使用时是指缓解影响靶器官并导致血管渗漏的生物学病况的体征或症状的化学元素或化合物。在一些实施方案中，选择递送配体和活性剂的化学结构，使得它们能够主要基于离子性质的相互作用形成复合物。本组合物中活性剂的浓度可以介于每体积约0.1重量％至约20重量％之间。在一些实施方案中，本组合物中活性剂的浓度可以介于每体积0.8重量％和20重量％之间。
在一些实施方案中，活性剂可以选自金属离子，包括但不限于，单齿金属离子，例如钾和锂；二齿金属离子，例如镁和钙；过渡金属，例如铁、锌和铜；更复杂的金属离子，例如铝；和包含这样的金属离子的化合物。这样的金属离子与递送配体的某些杂原子例如氮、氧或硫原子通过静电引力形成离子键，从而与所述递送配体形成复合物。离子键的类型可以改变，包括在一个或多个金属离子与递送配体的一个或多个亚单位之间的电子共用。金属反离子也可以参与与递送配体形成复合物。
在一些实施方案中，本组合物也可以包含亲水性的疾病调节剂、神经递质、神经肽和神经元受体调节剂、抗炎和免疫调节剂、抗氧化剂、抗凋亡剂；促智和生长剂、脂质形成和运输调节剂、血流和血管形成调节剂、镇痛剂、甾体抗炎药例如皮质类固醇、非甾体抗炎药例如水杨酸盐、COX-2抑制剂、TNFα抑制剂、阿片制剂和拟吗啡剂，等等。
在一种实施方案中，生物活性剂包含镁化合物。本组合物中镁的浓度可以介于每体积约0.1重量％至约20重量％之间，更优选每体积0.1重量％和10重量％之间。最优选本组合物中镁的浓度在每体积约0.4重量％和约4重量％之间，并高于血清、缓冲液或电解质溶液中见到的、通常在0-10mM之间变化的镁的浓度。各种镁盐可以提供镁化合物的来源。合适的镁盐包括但是不限于，硫酸镁、碳酸镁、氯化镁、氧化镁、氢氧化镁或其任何组合。这些化合物可以容易地从例如SigmaAldrich，St.Louis，Mo.，USA商购得到。
除了递送配体和活性剂之外，本组合物可以包括一种或多种可药用的载体。本组合物可以包括赋形剂例如溶剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、表面活性剂、增稠剂、缓冲剂、抗微生物剂等等。许多不同的可药用载体和赋形剂是已知的并被公开在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物学)，LippincottWilliams Wilkins；21版(2005年5月1日)中。
作为非限制性实例，可以使用序号为11/418,153和11/418,152的美国专利申请中公开的组合物，所述申请在此以其全文引为参考。
在一些实施方案中，制备本组合物用于胃肠外施用。肠胃外施用一般以皮下、肌肉注射或静脉内注射为特征。用于肠胃外施用的本组合物可被制备成液体溶液或悬浮液、适合于在注射之前溶解为液体的固体形式。
本发明的另一个方面涉及将活性剂优先分配到损伤部位的方法。这样的方法包括鉴别器官受到已知引起供应给所述器官的血管渗漏的生物学病况的影响的患者，并向患者施用治疗有效量的本组合物。
本发明的又一个方面涉及通过优先分配一种或多种已知治疗已知造成供应给器官的血管渗漏的一种或多种生物学病况的活性剂来治疗受到所述一种或多种生物学病况影响的所述器官的方法。这样的方法包括鉴别具有这样的受影响的器官并向所述患者施用治疗有效量的本组合物。
术语“治疗”是指执行方案以图缓解疾病的体征或症状，所述方案可以包括向患者(人或其它)施用一种或多种药物。缓解能够发生在疾病的体征或症状出现之前，以及它们出现之后。因此，“治疗”包括“预防”疾病。另外，“治疗”不需要完全缓解体征或症状，不需要治愈，并特别包括对患者只具有边缘效应的方案。
术语“治疗有效量”是指活性剂当施用于患者时足以产生改善患者病况的量。改善不意味着治愈，并可以包括患者的病况只有边缘变化。它还包含预防病况或者终止或延迟其发展的活性剂的量。一般而言，本组合物的治疗有效量可以根据患者的体重来估算。在某些实施方案中，患者优选接受每千克患者体重至少约0.5ml至约20ml的组合物，更优选约0.5ml和10ml之间，并最优选每千克患者体重约1ml和8ml之间的组合物。在一种实施方案中，患者需要接受每千克患者体重约0.1g至约3g递送配体和约4mg至约80mg活性剂的剂量，并最优选每千克患者体重约0.3g至约2.5g递送配体和约8mg至约65mg活性剂之间的剂量。如有必要，可以施用重复剂量。在有些特定的非限制性实施方案中，施用于患者的组合物可以包含以上列出的量的PEG 3350和六水氯化镁。
可以利用本技术领域已知和使用的任何诊断方法来鉴别受到已知造成供应给器官的血管渗漏的生物学病况影响的器官。适当的诊断方法包括但是不限于验血、验尿、组织肿胀、疼痛、功能或神经学评价、或医学显象检验例如X-射线、超声、CAT扫描或MRI。
如上所述，优选的递送配体除聚积在渗漏的血管部位之外，它们迅速从完整血管清除并从患者身体排泄。因为这样的配体可能体内半衰期短，它们需要迅速向患者施用。更具体地说，适宜在递送化合物的两个半衰期之内、更优选一个半衰期之内，向患者施用一定剂量的本组合物。例如，可以是应用分子量1000DA和6000DA之间的一些PEG。这样的PEG在人类中的半衰期在约30分钟和约90分钟之间，因此适宜考虑个体变异在180分钟之内施用一定剂量的包含这样的PEG的本组合物，最优选在90分钟之内。在另一个例子中，MW 3350的PEG在大鼠中半衰期为29-42分钟，并且当在少于60分钟的时间之内施用含镁的PEG 3350溶液时，观察到更好的优先分配。
现在已经一般性描述了本发明，通过下面参考以下实施例可以更容易地理解本发明，除非有指明，否则提供所述实施例作为说明，并不意图限制本发明。
实施例
关于图1-7中数据的方法和试验：
雌性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，Indiana)，每个重250-300克，在实验之前自由进食饮水。动物用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉。利用肛门温度计监测脑温度。利用水套加热垫将动物的体温保持在37℃。脑温度从损伤之前1小时监测到损伤之后6小时，以30分钟为间隔进行记录。
研究中应用的脊髓损伤模型有详细记载(Rabchevsky等，2002)。利用Precision Systems and Instrumentation，LLC(Fairfax Station，VA)气动撞击器，使年轻的成年雌性Sprague-Dawley大鼠接受脊髓撞伤。手术之前，根据随机化区组设计将大鼠分配到不同处理组，使得任何给定的手术日包括所有试验组。大鼠用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉，然后在第10胸椎(T10)处施行椎板切除术。脊柱用角钳在上胸椎(T8)和腰椎(T11)水平上稳定，端头直径2mm的撞击器以大约150千达因投到暴露的、完整硬膜覆盖的背部脊髓上。立即除去撞击器，用盐水冲洗伤口，将肌肉和皮肤开口缝合在一起。
损伤之后两小时，通过以5mL/kg静脉内输注10分钟至60分钟的时间，施用盐水、含0.8％镁的盐水或含0.8％镁的20％或30％的PEG300Da或3350Da制剂。右颈静脉用PE 50管插管用于静脉内给药。插管经颈背固定，在输注时期之间加盖。动物被再次麻醉以再施用化合物。输注小瓶的内容物对执行输注和分析二者的研究人员来说是未知的。
关于图8中数据的方法和试验：
大鼠每天静脉内施用10-20ml/kg含0.8％镁的30％PEG3350制剂，用30分钟进行递送，之后评价PEG组分的全身暴露和半衰期。
关于图1-8中数据的方法和试验：
在输注之后的不同时点，收集脑脊液和/或血样和/或有和没有损伤部位的脊髓组织。将血样处理成用于镁分析的血清或用于PEG分析的血浆。
血清和CSF样品由WIL Research Laboratories，LLC，1407GeorgeRoad，Ashland，OH 44805的临床药理部门(Clinical PathologyDepartment)分析镁浓度。血清和CSF样品与含有乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)的碱性溶液中的二甲苯胺蓝起反应，形成紫色发色团。发色团的形成(和相应的二甲苯胺蓝的减少)与Mg2+的浓度成正比，仪器测量为二甲苯胺蓝吸光度(600nm)的降低。使用Hitachi912临床化学分析仪分析来测定血清和CSF中的镁。
大鼠血浆中PEG的组织和血浆浓度使用经验证的高效液相色谱串联质谱(HPLC/MS/MS)法以正离子电喷射离子化模式进行测量。测定PEG-3350的方法使用乙腈将200μL血浆去蛋白。血浆或组织匀浆离心之后，得自各样品的上清液级分通过蒸发进行浓缩和在分析之前用流动相A复溶。使用Thermo Hypersil ODS柱，用HPLC/MS/MS分析法分析样品。PEG-3350的峰面积和校准标准品的理论浓度除原点以外拟合成ln-二次函数。
结果：
(1)肠胃外施用之后，PEG优先聚积在损伤部位处。
利用HPLC/MS/MS分析法对PEG脊髓组织水平的定量评价也指出，PEG优先聚积在损伤部位处，输注后30分钟，损伤部位处发现的PEG组织水平为3198μg/ml，相对而言未受损伤部位处为1238μg/ml。PEG脊髓组织水平随时间迅速降低，例如输注后3小时，发现损伤部位处为1431μg/ml，未受损伤的部位处为519μg/ml。这些结果呈现在图1中。但是，因为PEG水平随着输注次数而提高，一定量的PEG必定保留在损伤部位处。输注后3小时，在一次输注和五次输注之后，损伤部位处的PEG组织水平分别是1431μg/ml和3891μg/ml。
(2)PEG在SCI大鼠的CNS室中增加镁的聚积。
施用含镁的盐水溶液或含镁的PEG溶液之后，SCI大鼠脑脊液(CSF)中的镁水平使用比色分析法进行评价。如图2中呈现的，输注之后三十分钟，镁的CSF水平对于两种制剂是类似的，范围为0.29-0.34mmol/L。但是，输注后三小时，在含镁的PEG组中镁的CSF水平提高两倍(0.58mmol/L)，相比之下，含镁的盐水组无变化(0.28mmol/L)。与PEG的脊髓组织水平相似，镁CSF水平随着镁的PEG输注次数而提高。输注后3小时，记录的一次和五次输注之后镁的CSF水平分别是0.58mmol/L和0.97mmol/L。如图3-5所呈现的，静脉内施用含镁的PEG制剂之后，PEG组分的浓度和MW以及递送速率能够影响所达到的镁的CSF水平。
(3)PEG制剂不影响镁的全身清除率
参考图6，含镁的PEG溶液制剂相对于含镁的盐水溶液而言不改变镁的全身分配。输注结束时(t＝0)观察Cmax水平，在施用含镁的盐水溶液或含镁的PEG溶液之后，达到约2.00mmol/L。镁血清水平随时间迅速降低，并在输注后大约1-2小时回到基线水平。
(4)PEG从体循环迅速清除
参考图7，在受损伤的动物中，在输注结束时观察到PEG血浆水平的Cmax值，并且所述水平在输注后30分钟迅速降低到基线水平。未受损伤的大鼠中也同样(图8)，在输注结束时观察到PEG血浆水平的Cmax值，所述水平迅速降低，得到在雌雄大鼠中半衰期在0.49-0.69小时之间变动。每日重复输注，经过7天，没有影响PEG全身暴露和清除率特性。
虽然本文的发明已经参考具体实施方案进行了描述，但要理解，这些实施方案只说明本发明的原理和应用。因此要理解，在不背离由权利要求书限定的本发明精神和范围的情况下，对说明性实施方案可以做出许多修改并可以设计其它安排。

Claims (22)

1.将一种或多种活性剂优先分配到损伤部位的方法，所述方法包括：
鉴别器官受到已知造成供应给所述器官的血管渗漏的生物学病况影响的患者；和
向患者施用包含递送配体和一种或多种活性剂的组合物，施用剂量为每千克患者体重约0.5ml至约10ml的组合物。
2.权利要求1的方法，其中组合物包含每千克患者体重约0.1g至约3g的配体和约4mg至约80mg的活性剂。
3.权利要求1的方法，其中递送配体和至少一种活性剂之间的相互作用主要是离子性质的。
4.权利要求1的方法，其中递送配体包括具有亲水性质的配体。
5.权利要求1的方法，其中递送配体包括聚乙二醇(PEG)。
6.权利要求1的方法，其中递送配体具有约300DA和约9000DA之间的分子量。
7.权利要求6的方法，其中在递送配体的一个半衰期之内施用单一剂量。
8.权利要求1的方法，其中活性剂是金属离子。
9.权利要求1的方法，其中活性剂的浓度在每体积约0.1重量％和20重量％之间。
10.权利要求1的方法，其中活性剂是包含镁离子的化合物。
11.权利要求1的方法，其中组合物包含每体积约10重量％和约60重量％之间的递送配体。
12.通过优先分配已知治疗一种或多种已知造成供应给器官的血管渗漏的生物学病况的活性剂来治疗受到所述一种或多种生物学病况影响的所述器官的治疗方法，所述方法包括：
鉴别具有这样的器官的患者；和
向患者施用包含递送配体和一种或多种活性剂的组合物，施用剂量为每千克患者体重约0.5ml至约10ml的组合物。
13.权利要求12的方法，其中组合物包含每千克患者体重约0.1g至约3g的配体和约4mg至约80mg的活性剂。
14.权利要求12的方法，其中递送配体和至少一种活性剂之间的相互作用主要是离子性质的。
15.权利要求12的方法，其中递送配体包括聚乙二醇(PEG)。
16.权利要求12的方法，其中活性剂具有约300DA和约9000DA之间的分子量。
17.权利要求16的方法，其中在递送配体的两个半衰期之内施用单一剂量。
18.权利要求12的方法，其中活性剂是金属离子。
19.权利要求12的方法，其中活性剂的浓度在每体积约0.1重量％和20重量％之间。
20.权利要求12的方法，其中活性剂是包含镁离子的化合物。
21.权利要求12的方法，其中组合物包含约10％和约60％之间的递送配体。
22.将镁优先分配到神经元损伤部位的方法，所述方法包括：施用包含PEG和每体积约0.1重量％和约20重量％之间的含镁化合物的组合物，其中含镁化合物由PEG分配到损伤部位周围的区域。
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