CN113930495A - 一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用 - Google Patents

一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，具体是一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用。本发明将来自2个移植中心的247例原位肝移植患者纳入研究，使用供体和受体DMET Plus芯片筛选重要位点，对来自中心1的150例受者及其相应供者的肝脏进行基因分型。此外，该模型还纳入临床变量，通过LASSO回归构建他克莫司药代动力学预测模型，结果表明在发展队列和验证队列中AUC分别为0.878和0.790，在推荐浓度范围(RCR,4‑10ng/mL)给予他克莫司后，新发代谢综合征发生率较低，为临床肝移植患者个性化给药提供依据。

Description

一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化 应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地说，是一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用。
背景技术
他克莫司是钙调神经磷酸酶抑制剂，是实体器官和造血干细胞移植后主要的免疫抑制药物[1-3]。充分的免疫抑制对于抑制排斥反应和提高移植存活率至关重要；过度免疫抑制可导致一系列严重的药物不良反应，如感染、糖尿病、肾功能不全等，并且他克莫司治疗窗口狭窄，个体间和个体内变异较大，使常规剂量调整复杂化[4-6]。另一方面，患者之间的剂量差异很大，高达20倍或以上(0.5～10mg/天)，中国患者通常只使用目前指南推荐剂量的一半来维持免疫平衡。因此，精确的个性化剂量对于减少钙调磷酸酶抑制剂的暴露，同时实现低急性排斥率[7]是很重要的。
治疗性药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)是临床日常应用中最常用的免疫抑制治疗策略，可有效改善药物的疗效和安全性[8,9]。以往，在肝移植术后早期通过监测血谷浓度来不断调整他克莫司的剂量，然后找到个体化剂量。此后，药物基因组学的临床价值下降，他克莫司血谷浓度检测频率降低。然而，这种“试错”过程容易引起排斥或药物不良反应。因此，预测他克莫司清除率，提供初始剂量准确的参考范围，以便在早期短时间内达到免疫平衡，在免疫抑制治疗中至关重要。
近年来，药物基因组学研究提供了一种根据基因型预测药物代谢表型的积极策略[10-12]。细胞色素P450(CYP)3A家族中的酶负责他克莫司的氧化代谢[13-15]。临床药物遗传学实施联盟(CPIC)最近提出了他克莫司的使用指南，试图提供CYP3A5基因型和给药剂量相关的解释。受体的代谢表型相应地被分为3类，包括携带CYP3A5 rs776746AA的快代谢者(EM，携带两个功能等位基因的个体)、携带CYP3A5 rs776746AG的中间代谢者(IM，携带一个功能性等位基因和一个非功能性等位基因的个体)，以及携带CYP3A5 rs776746GG的慢代谢者(PM，携带两个非功能性等位基因的个体)，这种简单的CPIC-EIP分类法适用于许多器官移植手术后，包括肾、心脏、肺和造血干细胞移植，以及供者和受体基因型相同的肝移植[16]。
然而，目前的包括CYP3A5基因型的CPIC-EIP分类，在异体肝移植中应用有其局限性。首先，几乎所有临床肝移植都是同种异体的，受体和相应的供体基因型不同，两组基因组的整合使影响他克莫司代谢的遗传因素复杂化。其次，中国个体与其他种族个体之间确实存在着相当大的遗传差异，这可能导致临床表现的差异。此外，CPIC-EIP分类只考虑了CYP3A5基因等主要因素，忽略了次要因素，对个体来说不够准确。基于以上考虑，迫切需要构建一种新的、全面的方案来指导中国肝移植患者他克莫司个体化用药。
在本研究中，我们首先使用包括供体和受体的药物代谢酶和转运体(DMET)Plus芯片，在发展队列中广泛筛选影响他克莫司代谢的药物基因组标志物。筛选候选位点并结合临床特征建立预测他克莫司初始剂量的预测模型。本研究在更全面、系统的基因分型基础上，旨在为肝移植术后他克莫司初始给药提供有用的指导模型，特别是针对中国人群。关于本发明一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种肝移植术后他克莫司初始剂量的预测模型及其个体化应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，本发明提供了一种预测肝移植术后他克莫司初始剂量的试剂盒，所述试剂盒含有检测受体SLCO1B1 rs4149015、受体CHST10 rs3748930、受体CYP3A5 rs776746、供体CYP3A5 rs776746基因型的试剂。
优选地，所述试剂盒还包含检测总胆红素含量的试剂。
优选地，所述试剂盒还包括记载有如下模型和评判方法的载体：
他克莫司首次给药剂量的计算公式为：Y＝0.491*Weight+0.165*SLCO1B1rs4149015(受体)+0.126*CHST10 rs3748930(受体)+0.352*CYP3A5 rs776746(供体)+0.313*CYP3A5rs776746(受体)+0.001*总胆红素；
其中，当SLCO1B1 rs4149015(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CHST10 rs3748930(受体)位点为CC时代入的数值为0，为CG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CYP3A5 rs776746(供体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3，为GG时代入的数值为6；
当CYP3A5 rs776746(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3.5，为GG时代入的数值为7；
总胆红素代表患者血清总胆红素含量，计量单位是μmol/L，按照公式Points(总胆红素)＝血清总胆红素含量/25计算得到分值；
Weight代表患者体重，计量单位是kg；
根据患者的指标计算得出Y值，即总得分，然后再结合患者体重和总得分，根据图5找到患者肝移植后他克莫司首次给药剂量，给药剂量的计量单位是mg/d。
优选地，检测基因型的试剂为基因测序试剂、基因特异性引物、基因特异性探针或基因芯片。
优选地，所述试剂盒适用于中国人群。
第二方面，本发明提供了一种试剂组合在制备预测肝移植术后他克莫司初始剂量的试剂盒中的应用，所述试剂组合含有检测受体SLCO1B1 rs4149015、受体CHST10rs3748930、受体CYP3A5 rs776746、供体CYP3A5 rs776746基因型的试剂。
优选地，所述试剂组合还包含检测总胆红素含量的试剂。
优选地，检测基因型的试剂为基因测序试剂、基因特异性引物、基因特异性探针或基因芯片。
第三方面，本发明提供了一种非诊断和治疗目的的预测肝移植术后他克莫司初始剂量的方法，包括以下步骤：
计算Y值，Y＝0.491*Weight+0.165*SLCO1B1 rs4149015(受体)+0.126*CHST10rs3748930(受体)+0.352*CYP3A5 rs776746(供体)+0.313*CYP3A5 rs776746(受体)+0.001*总胆红素；
其中，当SLCO1B1 rs4149015(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CHST10 rs3748930(受体)位点为CC时代入的数值为0，为CG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CYP3A5 rs776746(供体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3，为GG时代入的数值为6；
当CYP3A5 rs776746(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3.5，为GG时代入的数值为7；
总胆红素代表个体血清总胆红素含量，计量单位是μmol/L，按照公式Points(总胆红素)＝血清总胆红素含量/25计算得到分值；
Weight代表个体体重，计量单位是kg；
根据患者的指标计算得出Y值，即总得分，然后再结合个体体重和总得分，根据图5找到所述个体肝移植后他克莫司首次给药剂量的理论值，给药剂量的计量单位是mg/d。
本发明优点在于：
1、本发明首次对中国肝移植患者术后早期遗传学和临床因素对他克莫司清除率的影响进行了深入、全面的评估，除了已知的主要CYP3A5 rs776746位点外，本发明还提供了其他的次要等位基因位点，如SLCO1B1和CHST10，作为新的潜在的影响他克莫司代谢的遗传标志物。因此，考虑到这些位点，新的他克莫司代谢模型可以很好地补充CPIC指南，制定个体化治疗方案，使用药指导系统更加精准，特别是他克莫司在中国人群中的临床剂量为高加索人群的一半甚至更少，在中国肝移植患者中建议浓度目标(4-10ng/ml)，这将降低新发糖尿病的发病率，为临床肝移植患者个性化给药提供依据。
2、本发明联合检测总胆红素水平、供体CYP3A5 rs776746基因型、受体CYP3A5rs776746基因型、受体SLCO1B1 rs4149015基因型以及受体CHST10 rs3748930基因型水平作为他克莫司代谢型诊断标志物具有准确率高的优点。
3、提供肝移植术后个体化用药网站，我们提供的个体化用药模型不再是一个模糊的用药范围，而是精确的首次用药剂量。
附图说明
附图1是研究流程图：将患者分为发展组(150例)和验证组(97例)。首先对115例发展队列患者进行DMET芯片筛选，筛选出34个候选位点，在其他35例发展队列患者中进行模型构建。基于4个基因座的统计模型主要在发展队列中建立，并在验证队列中进一步验证。(DMET芯片：药物代谢酶和转运蛋白芯片)。
附图2A-2C是早期他克莫司浓度和剂量分布及其对预后的影响，图2A)他克莫司在不同队列中的浓度分布。图2B)不同队列早期他克莫司浓度和剂量的变化。图2C)第一周他克莫司平均浓度对急性排斥反应和新发糖尿病的影响。(他克莫司浓度单位为ng/ml；他克莫司剂量单位为毫克/天。)
附图3是Manhattan图，显示基因对他克莫司药代动力学有显著影响。基因型与CDFK相关性分析的P值曼哈顿图(通过血药浓度/剂量)。圆圈表示调整后显著影响他克莫司代谢的位点。
附图4是预测他克莫司药代动力学的模型性能。A、B为该模型在发展队列中的ROC曲线和校正图。C、D显示验证队列中相应的图，A)开发集的ROC曲线，B)在开发集中观察和预测的一致性，C)验证集的ROC曲线，D)验证集中观测和预测的一致性。(ROC表示接受者操作员特征；AUC表示曲线下的面积。AUC在70％以上，表明模型具有良好的性能。
附图5是根据遗传和临床因素的他克莫司初始剂量处方。供体是指来自供体的样本。受体是指来自受体的样本。AG、AG、GG代表不同的基因型。总胆红素单位为umol/L。总评分由供体rs776746、受体rs776746、受体rs3748930、受体rs4149015、总胆红素计算，其系数分别示于列线图。
附图6是RCR中他克莫司获得临床益处，A)RCR中他克莫司显著降低了新发糖尿病的发生率，B)RCR中他克莫司降低了新发高血压的发生率，C)RCR中他克莫司降低了新发高脂血症的发生率，D)不同剂量他克莫司的RCR患者比例(RCR指推荐浓度范围，他克莫司浓度单位为ng/mL)。
附图7是肝移植后队列、HBV和代谢并发症与生存的相关性，P<0.05被认为是显著的，HBV是指乙型肝炎病毒。
附图8是他克莫司浓度与代谢并发症的相关性，糖尿病、高血压、高脂血症是肝移植术后新发的代谢综合征。
附图9是他克莫司浓度与肝功能的相关性，TB指的是总胆红素；DB表示直接胆红素；ALT是丙氨酸转氨酶；AST表示天门冬氨酸转氨酶，NS表示无统计学意义，P值均大于0.05。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1资料
1.1临床资料
选取2015年1月至2017年12月上海交通大学附属第一人民医院150例原位肝移植患者作为发展队列。选取2015年2月至2017年12月郑州大学第一附属医院收治的97例原位肝移植患者作为外部验证队列。
1.2纳入标准
(1)18岁以上患者；
(2)来自已故供者的原位肝移植；
(3)供肝质量良好，符合移植标准；
(4)已签署知情同意书并接受以他克莫司为基础的免疫抑制方案的患者。
1.3排除标准
(1)多器官移植患者；
(2)随访时间少于1个月；
(3)他克莫司浓度或剂量不足；
(4)改变免疫抑制方案，如从他克莫司改为环孢素。
1.4伦理声明
均获得所有供体和受体本人或者亲属知情同意。该研究获得了上海交通大学附属第一人民医院和郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准。实验按照《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准执行。
2方法
2.1干预
所有患者都接受了原位肝移植，在切除原有肝脏后，在受者的解剖位置放置一个健康的肝脏。肝移植患者的抗排斥方案包括他克莫司、霉酚酸酯、甲基泼尼松龙伴舒莱诱导，均符合免疫抑制指南[13,14]。他克莫司术后口服给药，一天2次，经TDM调整用药。术前给予霉酚酸酯1mg剂量，术后MMF剂量750mg，每天给药两次。术中重新开放门静脉前静脉注射甲泼尼龙500mg。
2.2数据和样本收集
本研究在术前记录受试者的人口学、体重、身高、BMI、病因、MELD评分等临床特征。术后每天记录血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)等实验室生化指标。
他克莫司的药理学参数包括日剂量和血药谷浓度。早晨给药前采集血液样本用于他克莫司血药浓度监测。采用Pro-TracTMII他克莫司酶联免疫吸附试剂盒(Diasorin,Stillwater,MN,USA)和微粒子酶免疫分析法(ELx 800NB分析仪，BioTek，Winooski，VT，USA)测定每个参与中心实验室的全血药物谷血浓度。
取肝脏标本，用DMET+芯片进行基因分型，共筛选出1936个位点。受体肝组织取自移植时切除的病变肝脏。对于肝恶性肿瘤患者，取离肿瘤边缘至少5cm的正常肝组织。供体肝组织来源于肝脏病理检查，这是评价供肝质量的常规手段[8]。
2.3基因组DNA分离和基因分型
使用AllPrep DNA/RNAMini Kit(Qiagen,Hilden,Germany)从肝脏组织(-80℃保存)中提取供体和受体的基因组DNA。
发展队列中115名患者的基因型通过DMET芯片确定(见图1)。
Figure BDA0003309149470000071
DMETTMPlus Premier Pack(DMET，药物代谢酶和转运蛋白)集合吸收、分布、代谢、和消除(ADME)相关基因在单个阵列上。DMET Plus Panel检测225个基因中的标记物，这些标记物共有1936个位点，这些位点在I期和II期药物代谢酶以及药物转运体中具有功能意义。基因分型程序按照DMET Plus Premier Pack协议进行。
对于发展队列中的其他35例患者和外部验证队列中的97例患者，采用PCRSequenom MassARRAY snp-基因分型平台(Sequenom,CA,USA)确定所选候选位点的基因型。实验方案包括PCR扩增、虾碱性磷酸酶处理、单碱基延伸反应、树脂净化、SpectroCHIP上的纳米点胶和数据采集。
2.4位点的选择
采用关联分析对发展队列中的115例患者进行位点选择。总共26个基因的34个位点按以下标准选择：1)连续2周P<0.05；2)由于样本有限，SNPs的等位基因频率>0.1较小；
3)R2>0.5的连锁不平衡区域中有代表性的SNPs；4)外显子SNPs和UTR SNPs优先于内含子SNPs。
2.5模型开发
我们基于150例患者的发展队列开发了我们的模型。基于每日收集的剂量和血药浓度数据，我们使用药代动力学方程拟合他克莫司的个性化消除半衰期“tau”。我们应用套索回归方法选择一组最能预测每个患者“tau”的突变位点。结果共筛选出34个位点。然后利用临床特征和所选的34个遗传特征，构建一个具有对数正态分布的广义线性模型来预测初始血药浓度-剂量比(C/D)。候选临床特征包括年龄、性别、身高、体重、TB、DB、ALT、AST和HB。
2.6模型评价
本文用两种方法对广义线性模型的预测性能进行了评价。首先，用散点图和Pearson相关性比较他克莫司在第一次给药24小时后的观察血药浓度和模型预测血药浓度。其次，利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)和曲线下面积(area under the curve,AUC)评价我们的模型对他克莫司代谢快和代谢慢患者的区分能力。这些评价是在发展队列和外部验证队列上进行的。为了进一步评价我们的推荐剂量模型的临床效用，我们假设我们队列中所有患者在初始阶段都服用了模型推荐剂量的他克莫司，并进行了统计模拟，估计了他克莫司血药浓度达到预定目标范围的患者比例。该模拟假设了一个病人的血药浓度和剂量之间的线性关系。
2.7模型可视化和临床效益评估
以第一次给他克莫司的时间为时间0，初始C/D定义为0-24小时内(第二次给药后12h)的血药浓度与血药剂量比值。
在我们最终的模型中选择了四个遗传特征和TB。为了方便临床实践，我们将模型离散化并转换为推荐剂量表。他克莫司的推荐初始剂量为
Figure BDA0003309149470000081
根据我们的数据，他克莫司的推荐浓度范围(RCR)是为了平衡急性排斥反应和新发糖尿病的风险。
2.8统计分析
采用单因素和多因素线性回归分析研究基因多态性与他克莫司药代动力学的相关性。采用LASSO回归法构建包括临床因素和遗传因素在内的他克莫司药代动力学预测模型。采用R软件进行统计学分析。采用PLINK软件进行Hardy-Weinberg平衡、等位基因频率、连锁不平衡和单倍型分析。P<0.05为有统计学意义。
3结果
3.1临床信息
收集患者术后28天内根据TDM调整药物使用的临床资料，包括性别、体重和临床指标如药物剂量、血药谷浓度、谷丙转氨酶和总胆红素。基线特征如表1所示。150名患者纳入发现队列，均值年龄48岁(41-55岁)，其中包含124名男性和26名女性；97名患者纳入验证队列，均值年龄50岁(44-57岁)，其中包含79名男性和18名女性。两组术前肝功能及术后肝功能差异无统计学意义(p>0.05)。发现队列和验证队列在人口统计学和临床生化指标上无差异，生存率也没有明显差异(图7)。
表1发展和验证队列患者的临床特征
Figure BDA0003309149470000091
定量变量以均数±标准差(SD)或中位数(Quartiles)表示。类别变量以N/(百分比)表示。
BMI:身体质量指数；MELD:终末期肝病模型。
3.2早期他克莫司血药浓度及其与临床结果的相关性
图2A分别显示了他克莫司在发展队列和验证队列中的浓度分布。4周内他克莫司的剂量和浓度变化见图2B。第一周剂量明显低于后几周，而第一周他克莫司浓度在四周内最高，第一周后趋于稳定。这些结果说明早期他克莫司浓度的差异远大于稳定期，说明临床医生关注他克莫司的早期处方，特别是初始剂量。
我们进一步研究了早期(第一周)他克莫司浓度与临床结果之间的关系。如图2C所示，我们发现较高的初始他克莫司浓度与较高的新发糖尿病发生率相关，而急性排斥的可能性较低。值得注意的是，他克莫司浓度大于或等于10ng/ml时，不良事件发生率较高，尤其是在新发糖尿病方面(P＝0.002，图8)，而新发糖尿病患者的生存期较差(P＝0.055，图7)。第一周他克莫司浓度与肝功能恢复之间没有相关性(图9)。
3.3通过药物基因组学关联研究筛选候选基因位点
药物基因组学关联研究基于DMET芯片，对115对患者(115例供体和115例受体)进行1936个位点，根据年龄、供体性别、受体性别和BMI进行调整，评估供体和受体中SNPs与他克莫司药代动力学之间的关联。从1号染色体到23号染色体(不包括Y染色体)，所有SNPs均按顺序显示。计算所有SNPs的P值，并在曼哈顿图中显示得分(图3)。供体和受体中相关的显著SNPs总数为34个(表2)，包括ABCC1、ABCC8基因。
表2 SNPs影响供体和受体他克莫司的药代动力学
Figure BDA0003309149470000101
Figure BDA0003309149470000111
3.4他克莫司药物动力学模型
因此，临床需要一种他克莫司药代动力学的个体化预测模型，用于早期预测和剂量推荐。我们综合了临床、实验室和遗传变量来建立预测他克莫司药代动力学的模型。在发展队列中，首先，我们利用DMET芯片从供体和受体中筛选出34个显著影响他克莫司药代动力学的SNPs(图3)。结合临床指标和34个候选位点，我们通过套索回归建立了一个包括总胆红素、供体CYP3A5 rs776746、受体CYP3A5 rs776746、受体SLCO1B1 rs4149015、和受体CHST10 rs3748930的模型。详细的模型细节如表3所示。
表3发展队列中LASSO回归的多变量分析结果
Figure BDA0003309149470000112
重量的单位是千克。总胆红素单位为umol/L。
遗传特征编码为0＝AA,1＝AG,2＝GG。
P<0.05被认为是显著的。
我们分别使用ROC曲线和实际与预测血药浓度的散点图评估了我们的预测模型在发展和验证队列中的性能。由图4可知，两个队列的AUC分别为0.878和0.790。散点图显示出良好的预测性能。
3.5他克莫司的推荐剂量和浓度及临床效益
他克莫司每公斤体重的推荐剂量可以描述为：
Figure BDA0003309149470000121
他克莫司首次给药剂量的计算公式为：Y＝0.491*Weight+0.165*SLCO1B1rs4149015(受体)+0.126*CHST10 rs3748930(受体)+0.352*CYP3A5 rs776746(供体)+0.313*CYP3A5rs776746(受体)+0.001*总胆红素。其中，当SLCO1B1 rs4149015(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3。当CHST10rs3748930(受体)位点为CC时代入的数值为0，为CG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3。当CYP3A5 rs776746(供体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3，为GG时代入的数值为6。当CYP3A5 rs776746(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3.5，为GG时代入的数值为7。总胆红素代表患者血清总胆红素含量，计量单位是μmol/L，按照公式Points(总胆红素)＝血清总胆红素含量/25计算得到分值；Weight代表患者体重，计量单位是kg。
根据每个患者的指标计算得出Y值，即总得分，然后再结合患者体重和总得分，根据图5找到该名患者肝移植后他克莫司首次给药剂量，给药剂量的计量单位是mg/d。
最后，我们回顾性评估了我们的模型的潜在临床效益，发现在RCR(4-10ng/mL)内给予他克莫司的亚组患者，新发代谢综合征更低(图6A-C)，尤其是新发糖尿病(p＝0.043)。此外，根据我们的panel服用他克莫司，RCR患者的比例达到56.3％(图6D)，高于用TDM用药的患者。
4讨论
由于同种异体肝移植术后免疫抑制药物他克莫司的个体化给药对减少副作用和提高长期生存质量非常重要[15,16]，这与我们的研究一致，他克莫司RCR在4-10ng/mL时降低影响肝移植患者生存的新发糖尿病发病率。为实现个体化他克莫司用药，我们首次使用来自供体和受体肝脏组织样本的DMETplus芯片，发现除影响他克莫司药代动力学的公认药物代谢基因外，也首次发现ABCC1、ABCC8、NAT2和SULT1A3等基因遗传多态性与他克莫司代谢相关。接下来，我们结合临床因素和遗传因素构建了一种他克莫司初始剂量预测模型，模型由总胆红素、供体CYP3A5、受体CYP3A5、受体碳水化合物磺基转移酶10(CHST10)和受体溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1(SLCO1B1)组成。
2015年，CPIC指南发布了基于CYP3A5基因型的肝移植患者术后他克莫司用药指南，其中供者和受者的基因型必须相同[10]，但是该指南并没有指出当肝移植受者和供者基因型不同时肝移植患者如何使用他克莫司，我们认为该指南目前存在以下局限性：一是没有综合考虑供体和受体的遗传因素，在大多数异体肝移植病例中供体肝和受体肠的基因型是不同的[8,17]；二是CPIC指南不是专门为肝移植设计的。因肝脏是免疫特惠的器官，肝移植不同于其他任何器官移植[18]，而且术后早期患者常伴有肝功能不全，用药过量容易加重肝损伤导致中毒[19]，在肝脏再生阶段过早达到规定的目标剂量容易因肝代谢功能差而导致高浓度[20,21]。因此，我们在模型中纳入了ALT、AST、TB等肝功能指标，最终仅TB进入他克莫司代谢预测模型，其原因可能是他克莫司在肝脏由CYP3A酶代谢后主要通过胆道分泌[22]。此外，TB是临床医生评价肝功能变化非常敏感的指标。
从我们的多中心临床资料来看，中国患者维持免疫平衡所需的他克莫司剂量一般是欧美患者的一半甚至更少，推荐的目标浓度也是这样[3,23-25]。但临床上探索肝移植后具体的首次给药剂量和合适浓度范围的研究很少。遗传因素对他克莫司代谢变异解释度达50％以上[26,27]，但临床医生以往根据TDM调整给药剂量，然而TDM往往有滞后效应[28,29]。在本项研究中，我们使用药物基因组药物代谢多基因平台，从供体和受体中确定影响他克莫司代谢的分子标志物。除了经典的供体和受体CYP3A5基因型外，我们还发现受体SLCO1B1和CHST10也影响他克莫司药代动力学。SLCO1B1位于染色体12p12.1上，编码有机负离子转运多肽1B1的蛋白，该蛋白已被报道与肝、肾、肺移植中他克莫司代谢有关[30,31]，而SLCO1B1rs4149015与肝移植术后他克莫司代谢相关在本研究中首次被报道。位于2p12染色体上的CHST10 rs3748930，A.Gómez-Ramos等曾报道rs3748930多态性与阿尔茨海默病有关[32]，但其与他克莫司药代动力学的相关性尚需进一步探讨。
据我们所知，本研究是结合遗传因素和临床因素首次深入、全面的评估我国肝移植患者术后早期影响他克莫司代谢因素。除了众所周知的CYP3A5 rs776746位点外，我们还首次报道了其他等位基因如SLCO1B1和CHST10，可能作为他克莫司代谢及其生物学机制的潜在遗传分子标志物。基于此，我们建立的他克莫司代谢新的预测模型可以很好地补充CPIC指南，创建个体化治疗方案，使他克莫司用药指导体系更加精确，尤其是他克莫司在中国人群的临床使用剂量是高加索人群的一半甚至更少。另外，我们建议中国肝移植患者术后他克莫司标靶浓度为4-10ng/mL，这将会降低新发糖尿病的发生率。
然而我们的研究也存在局限性。首先，他克莫司的浓度由不同中心测量，他克莫司的剂量也由不同的临床医生给出，但在不同中心稳定期的浓度都在同一个范围内，这使得我们的预测模型具有非常强的外推性能。其次，本研究中我们仅定期记录免疫抑制剂方案，并没有记录伴随用药或食物情况，在进一步的临床试验中我们将考虑这些因素。
总之，与白种人相比，中国人群的肝移植患者术后他克莫司临床给药需要更精确和更精细的调控。我们在中国肝移植患者术后早期影响他克莫司代谢的研究中发现了新的遗传多态性，并建议他克莫司初始给药剂量和靶标浓度范围，无疑弥补了旧的CPIC指南的不足。
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种预测肝移植术后他克莫司初始剂量的试剂盒，其特征在于，含有检测受体SLCO1B1 rs4149015、受体CHST10 rs3748930、受体CYP3A5 rs776746、供体CYP3A5rs776746基因型的试剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，还包含检测总胆红素含量的试剂。
3.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括记载有如下模型和评判方法的载体：
他克莫司首次给药剂量的计算公式为：Y＝0.491*Weight+0.165*SLCO1B1 rs4149015(受体)+0.126*CHST10 rs3748930(受体)+0.352*CYP3A5 rs776746(供体)+0.313*CYP3A5rs776746(受体)+0.001*总胆红素；
其中，当SLCO1B1 rs4149015(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CHST10 rs3748930(受体)位点为CC时代入的数值为0，为CG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CYP3A5 rs776746(供体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3，为GG时代入的数值为6；
当CYP3A5 rs776746(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3.5，为GG时代入的数值为7；
总胆红素代表患者血清总胆红素含量，计量单位是μmol/L，按照公式Points(总胆红素)＝血清总胆红素含量/25计算得到分值；
Weight代表患者体重，计量单位是kg；
根据患者的指标计算得出Y值，即总得分，然后再结合患者体重和总得分，根据图5找到患者肝移植后他克莫司首次给药剂量，给药剂量的计量单位是mg/d。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，检测基因型的试剂为基因测序试剂、基因特异性引物、基因特异性探针或基因芯片。
5.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒适用于中国人群。
6.一种试剂组合在制备预测肝移植术后他克莫司初始剂量的试剂盒中的应用，其特征在于，所述试剂组合含有检测受体SLCO1B1 rs4149015、受体CHST10 rs3748930、受体CYP3A5 rs776746、供体CYP3A5 rs776746基因型的试剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述试剂组合还包含检测总胆红素含量的试剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，检测基因型的试剂为基因测序试剂、基因特异性引物、基因特异性探针或基因芯片。
9.一种非诊断和治疗目的的预测肝移植术后他克莫司初始剂量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
计算Y值，Y＝0.491*Weight+0.165*SLCO1B1 rs4149015(受体)+0.126*CHST10rs3748930(受体)+0.352*CYP3A5 rs776746(供体)+0.313*CYP3A5 rs776746(受体)+0.001*总胆红素；
其中，当SLCO1B1 rs4149015(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CHST10 rs3748930(受体)位点为CC时代入的数值为0，为CG时代入的数值为1.5，为GG时代入的数值为3；
当CYP3A5 rs776746(供体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3，为GG时代入的数值为6；
当CYP3A5 rs776746(受体)位点为AA时代入的数值为0，为AG时代入的数值为3.5，为GG时代入的数值为7；
总胆红素代表个体血清总胆红素含量，计量单位是μmol/L，按照公式Points(总胆红素)＝血清总胆红素含量/25计算得到分值；
Weight代表个体体重，计量单位是kg；
根据患者的指标计算得出Y值，即总得分，然后再结合个体体重和总得分，根据图5找到所述个体肝移植后他克莫司首次给药剂量的理论值，给药剂量的计量单位是mg/d。
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