CN112786145A - 一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，包括：采集包括不限于患者个人数据、基于器官移植患者的他克莫司临床用药数据、基因检测数据的模型建立数据；对采集的模型建立数据进行管理和统计分析；基于模型建立数据建立器官移植的他克莫司剂量模型，模型建立包括数据整理、基础结构模型、协变量纳入、模型验证。本发明的他克莫司精准剂量预测数学模型，帮助临床准确预测个体患者初始用药剂量和剂量调整方案，减少了患者因他克莫司剂量过大导致的毒副作用或过低导致排斥的风险，急性排斥反应的发生率降低，药品不良事件降低，对器官移植患者免疫抑制药精准应用具有重要意义，同时经济效益和社会效益好。

Description

一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法
技术领域
本发明涉及计算机技术领域，特别涉及一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法。
背景技术
在完成肾脏、肝脏、心脏等器官移植手术后，容易出现免疫抑制、移植后排斥反应的问题。他克莫司是器官移植患者抗排斥治疗的核心药物，抗排斥不足或过度会导致移植失败甚至患者死亡。他克莫司由于治疗窗窄、个体差异大，需要进行血药浓度监测，而临床对他克莫司的初始剂量设定及剂量调整均是依靠经验，容易导致浓度波动大、不易达标的情况。
申请号CN202010579290.5的专利公开了检测CYP3A4 rs2242480和CYP3A4rs4646437基因位点突变的产品在制备预测或评估患者服用他克莫司后代谢情况的产品中的用途。本发明通过测定221例肾移植患者CYP3A4 rs2242480、rs4646437位点的单核酸多态性(SNP)以及探讨临床联合用药情况，通过基因组学及统计学分析发现联用五酯胶囊(WZC)及CYP3A4 rs2242480-rs4646437多倍型是影响他克莫司体内代谢的主要因素，从药物基因组学方面考虑TAC的个体化用药并制定出TAC的剂量预测方案，实现TAC安全、有效、经济、适当的个体化用药，为临床个体化给药和调整用药方案提供理论依据。
但是，上述专利仅仅从药物基因组学方面考虑TAC的个体化用药并制定出TAC的剂量预测方案，不能定量地考察不同生理因素、病理生理因素、遗传因素、药物相互作用对药物体内过程的影响，使影响药物药动学过程的因素定量化；同时，不能预测患者个体药动学参数实现对药物剂量的精准预测和剂量滴定。
发明内容
(一)解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，以解决现有技术不能定量地考察不同生理因素、病理生理因素、遗传因素、药物相互作用对药物体内过程的影响，使影响药物药动学过程的因素定量化的问题。
(二)技术方案
为实现上述器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法解决现有技术不能定量地考察不同生理因素、病理生理因素、遗传因素、药物相互作用对药物体内过程的影响，使影响药物药动学过程的因素定量化的问题，本发明提供如下技术方案：
一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，包括：
采集包括不限于患者个人数据、基于器官移植患者的他克莫司临床用药数据、基因检测数据的模型建立数据；
对采集的模型建立数据进行管理和统计分析；
基于模型建立数据建立器官移植的他克莫司剂量模型，所述器官移植的他克莫司剂量模型的建立包括数据整理、基础结构模型、协变量纳入、模型验证。
优选的，所述模型建立数据采集的数据范围，包括但不限于表型及测序组学数据、医院的HIS、LIS、PACS、电子病历数据、电子病历非结构化数据中文本挖掘的数据、病人随访信息。
优选的，所述患者个人数据至少包括：患者编号；人口学特征：性别、种族、籍贯、年龄、身高、体重；生活习惯：吸烟、饮酒、喝茶、喝咖啡；基础疾病：移植前诊断、移植前合并疾病；移植手术相关信息：移植时间、入组时移植术后时间、移植手术类别、移植受者群体反应性抗体PRA值、器官冷缺血时间。
优选的，所述基于器官移植患者的他克莫司临床用药数据包括：
(1)药品信息：生产厂家、生产批号、生产日期；
(2)他克莫司给药方案：起始服药日期、服药时间、给药频次、给药剂量；
(3)他克莫司浓度测定：采集静脉血全血样本，记录浓度监测日期、测定日采血时间、他克莫司浓度测定值；
(4)检测方法：检测方法、试剂信息、检测的线性范围、仪器型号、仪器厂家；
(5)生化指标：血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、空腹血糖、尿酸；
(6)合并用药，收集浓度监测前7天内连续服用的药物，以及患者合并用药的名称、给药剂量、给药频次。
优选的，所述基因检测数据为患者的他克莫司代谢相关的系列基因型。
优选的，所述对采集的模型建立数据进行管理具体为：采用编制统一格式的CRF表和汇总信息表录入数据并制定统一的录入规则；进行CRF表信息收集，同时核对已经完成填写的病例观察表并录入电子汇总表。
优选的，所述对采集的模型建立数据进行统计分析，包括：
对性别、年龄、身高、体重的人口学资料进行描述性分析；
对于连续性变量首先采用正态分布检验，如符合正态分布，则使用平均值±标准差的形式描述；如不符合，使用中位值和上下四分位数描述；
对于二分类变量，采用频数和构成比描述；
采用χ2检验进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。
优选的，所述模型建立中的数据整理包括：数据收集完毕后，可纳入的数据按要求编辑用于NONMEM软件分析的数据文件，条目包括TIME、DV、ADDL、II、AMT、EVID、MVD以及协变量，转存为NONMEM可识别的.csv格式。
优选的，所述模型建立中的基础结构模型包括：
分别采用不同的房室模型进行数据模拟，比较不同房室模型之间目标函数OFV的变化，OFV最小者纳入，所述房室模型包括一房室、二房室以及非房室模型；
随后确定个体间随机效应模型和残差模型，个体间随机效应模型包括加和型、比例型和指数型的形式，针对不同形式分别进行计算比较OFV值，OFV值最小者纳入；残差模型包括加和型、比例型和混合型。
优选的，所述模型验证的方法包括内部数据验证和外部数据验证，所述内部数据验证的方法采用自举法进行，所述外部数据验证采用建模以外数据进行验证。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，具备以下有益效果：
1、本发明的他克莫司精准剂量预测数学模型，帮助临床准确预测个体患者初始用药剂量和剂量调整方案，减少了患者因他克莫司剂量过大导致的毒副作用或过低导致排斥的风险，急性排斥反应的发生率降低，药品不良事件降低，对器官移植患者免疫抑制药精准应用具有重要意义。
2、本发明基于他克莫司精准剂量预测模型开发的临床决策支持系统，可以实现上述剂量预测及推荐功能的信息化和智能化，帮助临床更高效地对器官移植患者进行精准抗排斥治疗。
附图说明
图1为本发明一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法的流程图；
图2为本发明器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测临床决策支持系统架构图；
图3为本发明实施例的器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测临床决策支持系统的病人首页页面图；
图4为本发明实施例的器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测临床决策支持系统的编辑列变量页面图；
图5为本发明实施例的器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测临床决策支持系统的数据分析页面图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图1所示，肾移植患者他克莫司用药剂量精准预测模型的构建：
1研究设计
收集入组肾移植患者的个人数据、门诊和住院肾移植术后服用他克莫司临床用药数据、他克莫司的患者血药浓度监测数据、基因检测数据及其他相关临床数据，利用群体药动学方法建立模型，明确影响他克莫司血药浓度个体差异的因素，确定他克莫司精准剂量预测的数学公式。
2研究人群
2.1入选标准
本研究纳入患者应符合以下标准：
(1)首次接受肾脏移植的患者。
(2)年龄18～70岁。
(3)接受他克莫司+霉酚酸+糖皮质激素三联免疫抑制治疗者。
(4)能完整收集与本研究目的相关信息的患者。
2.2排除标准
出现以下任意一项的患者应在本研究中排除：
(1)接受两个或多个器官联合移植者。
(2)合并肿瘤者。
(3)孕妇、哺乳期妇女。
(4)在治疗期间不能正常服用他克莫司者。
3给药方案
器官移植抗排斥治疗方案包括免疫诱导方案和免疫维持方案。免疫诱导治疗的目的是快速降低移植受者对移植物的免疫反应，降低急性排斥的发生率，药物方案多选用抗体类，如抗CD25巴利昔单抗和兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)。免疫维持治疗的目的是降低急慢性排斥反应的发生率，改善移植患者的长期预后。本研究纳入的样本要求，免疫维持阶段采用以他克莫司为主的2联或3联药物方案，其中2联指他克莫司联合激素，3联方案指他克莫司联合激素与吗替麦考酚酯。
3.1诱导方案
rATG+甲泼尼龙；巴利昔单抗+甲泼尼龙。其中rATG 50mg/d或100mg/d，术前开始使用，连用3-5天；巴利昔单抗为术中和术后第4天用20mg/d；甲泼尼龙500mg/d，术前开始使用，连用3天。
3.2维持治疗方案
术后免疫抑制维持治疗为他克莫司+霉酚酸制剂+糖皮质激素三联免疫抑制治疗。术后第5-6天开始使用他克莫司起始剂量按4mg q12h给药，根据血药浓度监测结果进行剂量调整。吗替麦考酚酯手术当天开始按0.75g q12h的初始剂量进行，根据患者耐受性和排斥反应发生情况进行剂量调整。醋酸泼尼松继诱导方案后按1mg/kg/d起始剂量，随后逐渐减量，最终维持剂量为5mg/d。他克莫司谷浓度目标范围：前3个月7～10ng/mL，3个月后6～8ng/mL，一年后4～6ng/mL。
4数据采集
4.1数据来源
住院电子病历系统数据：主要包括HIS、LIS、护理记录和出院结算系统相关数据。
4.2数据元素
本研究数据构成主要包含，患者基本特征、他克莫司浓度相关信息、生化指标、合并用药、遗传因素等。
4.2.1患者基本特征
(1)患者编号：患者ID/数据来源(患者编号由各中心自行编号收集，最后统一汇总)。
(2)人口学特征：性别、种族、籍贯、年龄、身高、体重。
(3)生活习惯：吸烟、饮酒、喝茶、喝咖啡。
吸烟的判定标准：“0”不吸烟者——有生以来抽烟数量<100根；“1”曾吸烟者——戒烟超过1年；“2”现吸烟者，需计算吸烟量，单位：包/年。
饮酒的判定标准：“0”不饮酒者；饮酒者——至少每周1次并持续1年以上，其中戒酒1年以上的为“1”曾饮酒者，否则为“2”现饮酒者。
喝茶/咖啡：只评判当前状况，“0”为不喝者——少于1次/周；“1”为适量——1～7杯/周；“2”为常喝者——大于1杯/天。
(4)基础疾病：移植前诊断(填写与器官移植最相关的原发疾病诊断)、移植前合并疾病(移植前合并疾病最多填写6项)。
(5)移植手术相关信息：移植时间、入组时移植术后时间(移植时间具体到某一天，例如2016-11-20)、移植手术类别(活体供器官移植/尸体供器官移植)、移植受者群体反应性抗体PRA值、器官冷缺血时间。
4.2.2他克莫司浓度相关信息
(1)药品信息：生产厂家
(2)他克莫司给药方案：起始服药日期(起始服药日期是指患者某一次监测浓度前按相同剂量服药的时间，具体精确到天)、服药时间(服药时间记录精确到分钟，例如8:05am，7:59pm)、给药频次、给药剂量(给药剂量按天记录，当按q12h给药且早晚剂量不同时须准确记录，例如早8:00服用2mg、晚8:00服用2.5mg，可简化记录为2+2.5)。
(3)他克莫司浓度测定：采集静脉血全血样本，记录浓度监测日期、测定日采血时间、他克莫司浓度测定值(血药浓度测定采血点精确到分钟，例如8:09am；所有的稳态、非稳态、谷浓度、峰浓度以及随机浓度均可纳入)。他克莫司浓度监测频次依照临床常规，本研究不额外增加。
(4)检测方法：检测方法、试剂信息、检测的线性范围、仪器型号、仪器厂家。
4.2.3生化指标
生化指标应收集血药浓度监测当日对应的检测值，如当日未做生化指标检测，可收集浓度监测±3天内的数据值。
(1)血常规：WBC,Neu,RBC,HG,HCT,PLT,TP,ALB,GLB。
(2)肝功能：ALT,AST,ALP,TB,DBL
(3)肾功能：尿素氮,肌酐，胱抑素C,尿蛋白
(4)凝血功能：APTT
(5)其他：空腹血糖，尿酸等
4.2.4合并用药
合并用药收集浓度监测前7天内连续服用的药物(重点记录如五酯片、黄连素、地尔硫卓、三唑类抗真菌药物)，记录患者合并用药的名称、给药剂量、给药频次。
4.2.5基因型
本发明拟检测心、肝、肾移植患者的他克莫司代谢相关的系列基因型。参与中心向负责单位提供入组病人的静脉血样(EDTA抗凝)，血样来源为临床常规监测的标本二次收集利用，如血药浓度监测剩余血样。负责单位在已建立的标准PCR实验室进行检测或委托第三方检测公司进行统一分析测试。
基因型：
基因 位点
CYP3A5*3 rs776746
CYP3A4*22 rs35599367
CYP3A4*1B rs2740574
ABCB1 rs1128503，rs2032582，rs1045642
ABCC2 rs717620，rs2273697，rs3740066
POR28 rs1057868，rs2868177
P XR rs3814055，rs6785049
VDR BsmI rs1544410
注：肝移植患者应包含供体和受体的基因型。
5数据管理与统计分析
5.1数据管理
(1)参与单位采用编制统一格式的CRF表和汇总信息表录入数据并制定统一的录入规则。
(2)纸质CRF表的信息由各中心自行录入EXCEL汇总信息表，一位研究者进行CRF表信息收集，由另一位研究者核对已经完成填写的病例观察表并录入电子汇总表，如发现错误、缺漏等应及时更正和补填(信息收集者和核对者不能由同一人完成)。
(3)如采集病例过程中遇到不能确定的结果，各单位组织人员进行讨论后，给予一次性结论。
(4)参与单位的数据分别各自录用和纠错检查，最终数据由牵头单位进行汇总。
5.2统计分析
采用SPSS 22.0对数据进行统计分析。人口学资料(性别、年龄、身高、体重等)进行描述性分析。对于连续性变量首先采用正态分布检验，如符合正态分布，则使用平均值±标准差的形式描述；如不符合，使用中位值和上下四分位数描述；对于二分类变量，采用频数和构成比描述。采用χ2检验进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。
6模型建立
采用NONMEM7.3软件建立肾移植肾移植的他克莫司剂量模型，模型建立包括数据整理，基础结构模型，协变量纳入，模型验证四步。
6.1数据整理
数据收集完毕后，可纳入的数据按要求使用Microsoft Excel 2010编辑用于NONMEM软件分析的数据文件。条目包括TIME、DV、ADDL、II、AMT、EVID、MVD以及协变量。转存为NONMEM可识别的.csv格式。
6.2基础结构模型
分别采用不同的房室模型(一房室、二房室以及非房室模型)进行数据模拟，比较不同房室之间目标函数(OFV)的变化，OFV最小者纳入。随后确定个体间随机效应模型和残差模型。个体间随机效应模型包括加和型、比例型和指数型等形式，针对不同形式分别进行计算比较OFV值，OFV值最小者纳入。残差模型包括加和型、比例型和混合型等，结构模型的基础上分别比较不同误差模型的拟合结果，选择最优模型。
6.3协变量纳入
采用向前纳入和向后剔除法进行协变量纳入。
向前纳入：NONMEM软件采用非线性最小二乘法原理，在拟合过程中将最大似然值对数-2的倍(-2LL)作为OFV。当两个模型之间具有相互衍生的关系时，目标函数之间的差异基本符合自由度(df)为两模型间协变量个数之差n的χ2分布。当df为1时，χ2 0.05,1＝3.84，即具有衍生关系的两个模型只相差一个协变量时，若OFV变化大于3.84，存在P<0.05的显著性差异；当为2时，χ2 0.05,2＝5.99，即具有衍生关系的两个模型只相差两个协变量时，若目标函数差值大于5.99，存在P<0.05的显著性差异。在基础模型基础上将各协变量依次分别引入药动学参数如清除率CL,表观分布容积V，若OFV变化大于3.84(df＝1)或5.99(df＝2)，表示该因素对模型有显著性影响，将有显著影响的一个协变量加入基础模型后，在此模型基础上再考察其他协变量，依次类推至无显著影响的协变量。
向后剔除：根据全量回归模型中协变量引入时值变化的大小，从全量回归模型中依次剔除一个协变量，再次考察目标函数值的变化，选用严格的统计学标准(P<0.001)进行检验。当时df＝1，若OFV变化大于10.83，表示剔除该因素对模型影响显著，应该留该因素在最终模型中。当时df＝2，若OFV变化大于13.82，表示剔除因素对模型影响显著，应该保留该因素在最终模型中；否则表示该因素对模型参数影响不够显著，应该剔除。无显著性影响的协变量剔除后，得到的模型即是最终模型，同时可对各参数值进行估算。
6.4模型验证
模型验证的方法包括内部数据验证和外部数据验证。内部数据验证的方法采用自举法(Bootstrap)进行。Bootstrap的基本过程就是从观测值中有放回地随机抽取个观测值，由这个观测值组成一个包含部分观测值的新样本，利用该样本估算模型的参数值。这样的基本过程进行多次后，再进行统计学计算。最后用1000次过程分别对最终模型进行验证，取得模型参数，统计学计算后，得到各参数在次验证中的均值和。最终模型参数估算值与得到的参数均值相较无明显差异，且落在得到的95％CI中。由模型验证的结果证明模型有效、稳定，且具有一定得代表性。外部验证采用建模以外数据进行验证，本项目的外部验证即模型建成后的推广应用。
实施例2
如图2所示，本发明肾移植肾移植患者他克莫司用药剂量精准预测临床决策支持系统的建立，包括：
1系统架构的开发
1.1数据支撑层
基于精准医疗综合服务平台所采集的数据及形成的数据库，通过远程/移动医疗系统实现数据转换和存储。
1.2分析开发层
基于大数据分析系统，融入各病种精准用药数据库的镜像数据，在Bayes、决策树、Svm等分类算法，Isodata等聚类算法，改进Apriori法等关联算法综合运用的基础上，建立各病种精准用药临床决策支持系统。
1.3功能应用层
包括临床药事服务应用、药学管理应用、大数据分析应用。运用上述支撑层、开发层技术，产生临床大样本，运用云计算、标签云、关系图等技术构建涵盖预期精准用药功能的应用模型。
1.4校验完善层
在构建的临床决策支持系统中嵌入管理工具，保持各层次面向主题开发的完整性和紧密性，在推广应用中对模型进行反复校验，推动系统更新。
2数据库的开发
2.1临床药学数据库的构建
利用集成的患者信息数据库，进行检索、队列发现、在线探索分析，并导出所需数据，实现随访和多维度数据分析。
(1)患者360集成视图
在一个界面中360度全方位的展示该患者的诊疗记录，包括患者基本信息、就诊记录、诊断、手术、检验、检查、用药、病理结果、病历文书等等。
(2)智能检索
集成“相似病例”按钮，自动智能化搜索与该病例患者特征相似的病例，并显示相似病例的整个诊疗过程。
(3)多维度队列发现
根据特定疾病的多维度诊疗数据自定义查询条件(从多方面设置自由灵活的检索条件进行检索查询)，再通过入选和排斥等集合运算技术手段实现研究人群的精确筛选，并且可以把多维度查询条件保存，以便满足条件的新患者自动入组，进行前瞻性队列研究，方便快捷的Cohort Discovery工具可实现一分钟快速查找研究人群，并且新建的队列科选择自动列入EDC随访管理系统的项目列表中。
(4)在线探索分析
通过自定义的研究队列和参数的任意选择，实现探索性分析，支持单向频数分析、卡方检验分析、一般线性相关分析、序变量相关分析、T检验、单因素方差分析；通过构建对任意研究队列的指标分析，包括均值、标准差、百分位数表、频数分布图、变化趋势图、相关性分析、矩阵相关性分析等。
(5)数据自定义导出
利用系统内置的随访模板，医护人员可以离线填写随访记录。支持离线数据按照规定格式导入系统，提高数据利用度。数据可根据SPSS、SAS分析需要进行不同类型的导出。
(6)多端口信息同步
实现PC端与医患APP数据互通；PC端可将制定的CRF表单发送至APP端、微信端，实现患者在移动端直接查看或者填写随访问卷。
3药学知识库的构建
(1)专科病种药学知识库
专科病种药学知识库包括：药物基因数据库、多病种文献数据库以及基本药学信息知识库。
药物基因数据库：包括肺癌、食管癌、器官移植三个病种的相关治疗药物信息，如多西他赛、培美曲塞、他克莫司、埃克替尼等。建立药物代谢、药效、药理以及不良反应、相互作用等与基因多态性关系的数据库。数据来源genecard、PharmGKB、Drugbank、pubmed、CNKI等。
多病种文献数据库：包括病因、病理、诊断、治疗、指南、治疗药物等相关文献。英文文献来源Pubmed或相关疾病专业数据库，中文文献来源.CNKI中国知网、万方数据库。
基本药学信息知识库：包括说明书、用药警示、临床用药须知等、用药教育等。基本药物知识库信息来源：CFDA、FDA、PubMed等。
(2)临床药学数据库
包括入选病例的人口基础信息(姓名、性别、出生年月、籍贯、住址、联系方式等)；患者疾病诊疗信息，包括基因测序结果、电子病历、医嘱、护理记录、检查检验结果。临床药学数据库信息来源，从药学信息服务平台直接获得，平台与HIS、LIS、PACS接口对接。采用NLP技术实现语义检索，专科疾病药学知识库数据定期更新。
4精准药学临床决策系统的构建
4.1样本数据收集与回访管理系统
样本数据收集与回访管理系统，由以下几个子系统有机组成：协同项目样本数据收集与回访管理系统(web端)、数据检索分析系统(web端)、项目样本数据收集系统患者APP端、项目样本数据收集系统患者微信端、项目样本数据收集与回访管理系统医生微信端、APP端。以正在建设中的协同项目样本数据收集与回访管理系统(web端)为例，该子系统包括以下几个主要功能：
(1)样本信息采集
样本数据、样本信息的收集，以及回访问卷的信息收集，均采用表单技术；通过定义不同的事件并绑定时间和表单，事件(含表单)可以服务于样本信息的采集和回访问卷的录入。
根据不同疾病，自定义样本信息模板(eCRF表单)，配置需要采集的信息字段。
样本信息采集的数据范围，可以是表型及测序组学数据、医院的HIS、LIS、PACS、电子病历数据、从电子病历非结构化数据中文本挖掘的数据、病人随访信息等，并可根据疾病的需要进行一定的组合，例如患者基本信息、病史采集、GSRS量表、术前风险评估、术中并发症、出院小结、术后30天随访表、不良事件、APACHEII评分、术后疼痛评分、基因组学数据等。
患者的基本信息自动集成：其中包含患者的姓名、性别、身份证号、患者号、年龄、医保信息、电话、地址、照片、婚姻状况、联系人信息、电话、实验室检查和用药情况等。
病人随访信息支持多种渠道收集，包括web应用、手机APP、微信小程序、微信公众号等。手机APP、微信公众号等移动端的信息收集。PC WEB端与患者APP端、医生APP端、患者微信端后台数据互通，所有的表单(样本信息采集模板、回访问卷)均在PC WEB端进行设计，设计之后采用XML保存定义，WEB端和APP端、微信端根据屏幕大小、UI技术不同采用不同的技术进行适配展现，用户在WEB端、APP端、微信端进行信息录入后，保存到后台服务，录入的信息也是完全互通的。
采集质控，可以根据验证类型，对用户采集的数据进行质控，防止输入不符合格式的内容；可以根据字段的业务含义，定义好字典，通过定义下拉选择的选项来控制用户输入值范围。
(2)随访计划制定
用户可以自由定制随访计划，或建立规则由系统统一自动生成，设置随访的时间规律(是一次性，还是按周、月等规律)、关怀型消息推送时间和随访CRF推送计划。包括：随访计划新增/编辑/修改；一个随访计划中，可包含多个随访问卷，并且可自定义随访步骤以及随访执行时间；临床研究者根据患者疾病特点提前设置患者注意事项和复查时间点。
用户登陆时，会主动弹出当天需要回访/到访患者列表，防止出现漏访缺访；在日历界面上，自动提醒当天/当周/当月的患者，以日历表的风格显示；单击上述2种提醒信息上的患者姓名，以弹出层方式显示明细，也就是当前患者的信息，包含当前患者的基本信息、相关的回访问卷(表单)列表等；在回访问卷列表中，点击某一个回访问卷，可以直接调取该回访问卷，接着填写该回访问卷，最后保存；同时，在弹出层，可以点击患者列表tab，可以查看当天要填写回访问卷的所有患者的列表。
(3)eCRF表单设计器(回访问卷模版化)
为不同病种不同阶段的患者制定相应的回访问卷(随访问卷)和回访计划(随访计划)，杜绝了回访/随访的随意性，保证了回访/随访的规范化，为回访/随访结果的统计分析提供了基础。
根据疾病特点和研究方向，可以让用户自定义电子表单，支持段落、文本输入框、下拉列表输入框、单选框、多选框，用户可以自动拖拽控件生成电子表单，可以自定义控件的名称和选项；针对段落和控件可以设置对应的参考数据源。可以根据事先配置的控件关键字，填写时在参考数据源中进行快速的查找，并且高亮显示，以便用户快速地准确地参考数据源进行表单的填写。
对一个项目的回访，创建多个事件进行管理，每个事件绑定各自的回访问卷和时间规律，而每个项目的所有患者拥有相同的回访事件列表，从而所有患者的同一事件填写相同定义的回访问卷(例如，所有患者的术后7天的回访问卷是一样的，所有患者的术后3月的回访问卷也是一样的)，杜绝了回访的随意性，保证了回访的规范化，为回访的统计分析提供了基础。
另外，系统可通过两种方式，实现回访问卷的模板重用，包括项目模板和问卷模板两种方式。项目模板，选择一个已存在的项目设置成“项目模板”，新增项目的时候选择该模板，就可以在新增的项目中自动生成模板项目的所有回访问卷。问卷模板，可以将某问卷点击下载保存在本地，然后再需要时再次上传生成同样的问卷。
(4)统计分析图表
系统预置常见统计分析图表，根据需要进行自定义的统计分析图表。
项目首页，根据常见回访/样本信息的通用特点，有着丰富的统计分析图表，常见的如回访问卷总数、患者总数、患者问卷总数、患者问卷未填写数、患者问卷未填完数、患者问卷已完成数、患者男女入组情况、患者性别占比图、入组年龄分布、患者地域分布等。
自定义统计分析图表，根据每个项目的需要，自由定义，并将配置进行保存，使得同一个项目的相应用户均可以看到同样的统计分析图表；用户可以选择时间段，选择过滤条件、选择回访/样本信息中的字段作为统计分析的因子或图表展示的X轴Y轴，可以选择常见的统计分析方法，可以根据需要选择不同的最终结果图表展现。
(5)项目管理
支持同时对多个科研项目进行实施和管理，不局限于一个临床科室或者一个科研项目，可实现整个医院的临床科研集中统一管理及单个科研项目的个性化支持。
系统支持多中心，将一个项目下通过设置多个分中心(一般一个医院就是一个分中心)，每个分中心有相应的用户、权限。在项目管理的项目授权中，用户可以添加分中心、设置各中心的成员及其所属权限；点击添加分中心；选择“控制中心”内已创建的中心名称，并点击保存；新增用户，并进一步设置用户的角色以及具体权限，以及分中心的权限。
本发明中的核心技术是应用群体药动学研究方法，其以群体为对象，分析同一群体的所有数据，将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型药动学研究方法，以群体药动学参数的群体均值和方差研究不同的变异。它可以定量地考察不同生理因素、病理生理因素、遗传因素、药物相互作用对药物体内过程的影响，使影响药物药动学过程的因素定量化；同时，利用群体药动学中贝叶斯反馈法可以预测患者个体药动学参数实现对药物剂量的精准预测和剂量滴定。
多类别的数据来源保障了模型的普适性和准确度。系统内置的Json数据存储技术，易于人阅读和编写，同时也易于机器解析和生成，并有效地提升网络传输效率。系统加载的决策树、Svm等分类算法，Isodata等聚类算法，改进Apriori法等关联算法，优化了连接操作，提高了算法效率，增加了人机交互结构。基于以上技术，使海量数据在机器学习算法和数据存取技术的结合下，能更有效的实现读写和数据挖掘。
实施例3
如图1所示，肝移植患者他克莫司用药剂量精准预测模型的构建，其区别内容部分如下，其余与肾移植患者他克莫司用药剂量精准预测模型的构建的上述实施例相同。
诱导方案
肝移植诱导方案主要包括以下三种：①术中及术后第4天各使用巴利昔单抗(舒莱)20mg；②术中使用甲泼尼龙1g；③术中及术后第1天各使用甲泼尼龙500mg，术中及术后第4天各使用巴利昔单抗(舒莱)20mg。
维持治疗方案
术后24h内开始免疫抑制治疗，采用以他克莫司+霉酚酸+糖皮质激素三联免疫抑制治疗。术后第一天开始使用他克莫司，起始剂量按1mg q12h给药，根据血药浓度监测结果进行剂量调整。治疗窗：1个月以内8-12ng/ml，1-3个月6-10ng/ml，3个月以后4-6ng/ml。术后第四天加用霉酚酸，按0.5g或0.75g q12h的初始剂量进行，根据患者耐受性和排斥反应发生情况进行剂量调整。甲泼尼龙(甲强龙)起始剂量200mg，随后逐渐减量，激素尽早撤离。
实施例4
如图1所示，心脏移植患者他克莫司用药剂量精准预测模型的构建，其区别内容部分如下，其余与肾、肝移植患者他克莫司用药剂量精准预测模型的构建的上述实施例相同。
诱导方案
巴利西单抗标准剂量总剂量为40mg，分两次给予，每次20mg。首次20mg术前两小时内给予，第二次20mg应移植术后第四天给予。如果发生术后并发症，如移植物失功等，则应停止第二次给药。术中注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1000mg静脉滴注。
维持治疗方案
心脏移植术后48h内开始免疫抑制治疗，采用他克莫司+霉酚酸+糖皮质激素三联免疫抑制治疗者。他克莫司(商品名：普乐可复)起始剂量按0.06～0.08mg/kg/d给药，根据血药浓度监测结果进行剂量调整，通常移植术后1年10～12ng/ml，1～2年8～10ng/ml，2～3年6～8ng/ml，3年后4～6ng/ml。如移植术后合并其他并发症，则需根据具体情况确定目标浓度范围。吗替麦考酚酯(商品名：骁悉)按1g q12h的初始剂量进行，两周后按0.75g q12h给药，一个月后0.5g q12h维持治疗，根据患者耐受性和排斥反应发生情况进行剂量调整。麦考酚钠肠溶片(商品名：米芙)，起始剂量为每日两次，每次720mg(总剂量1440mg/天)在进食前1小时或进食后2小时空腹服用；随后可根据病人的临床表现及医生的判断进行剂量调整。醋酸泼尼松(商品名：强的松)术后三天开始给药，按1mg/kg/d起始剂量给药(一天两次给药)，随后每三天按5mg剂量递减，维持剂量为10mg/d。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，包括：
采集包括不限于患者个人数据、基于器官移植患者的他克莫司临床用药数据、基因检测数据的模型建立数据；
对采集的模型建立数据进行管理和统计分析；
基于模型建立数据建立器官移植的他克莫司剂量模型，所述器官移植的他克莫司剂量模型的建立包括数据整理、基础结构模型、协变量纳入、模型验证。
2.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述模型建立数据采集的数据范围，包括但不限于表型及测序组学数据、医院的HIS、LIS、PACS、电子病历数据、电子病历非结构化数据中文本挖掘的数据、病人随访信息。
3.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述患者个人数据至少包括：患者编号；人口学特征：性别、种族、籍贯、年龄、身高、体重；生活习惯：吸烟、饮酒、喝茶、喝咖啡；基础疾病：移植前诊断、移植前合并疾病；移植手术相关信息：移植时间、入组时移植术后时间、移植手术类别、移植受者群体反应性抗体PRA值、器官冷缺血时间。
4.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述基于器官移植患者的他克莫司临床用药数据包括：
(1)药品信息：生产厂家、生产批号、生产日期；
(2)他克莫司给药方案：起始服药日期、服药时间、给药频次、给药剂量；
(3)他克莫司浓度测定：采集静脉血全血样本，记录浓度监测日期、测定日采血时间、他克莫司浓度测定值；
(4)检测方法：检测方法、试剂信息、检测的线性范围、仪器型号、仪器厂家；
(5)生化指标：血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、空腹血糖、尿酸；
(6)合并用药，收集浓度监测前7天内连续服用的药物，以及患者合并用药的名称、给药剂量、给药频次。
5.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述基因检测数据为患者的他克莫司代谢相关的系列基因型。
6.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述对采集的模型建立数据进行管理具体为：采用编制统一格式的CRF表和汇总信息表录入数据并制定统一的录入规则；进行CRF表信息收集，同时核对已经完成填写的病例观察表并录入电子汇总表。
7.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述对采集的模型建立数据进行统计分析，包括：
对性别、年龄、身高、体重的人口学资料进行描述性分析；
对于连续性变量首先采用正态分布检验，如符合正态分布，则使用平均值±标准差的形式描述；如不符合，使用中位值和上下四分位数描述；
对于二分类变量，采用频数和构成比描述；
采用χ2检验进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验。
8.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述模型建立中的数据整理包括：数据收集完毕后，可纳入的数据按要求编辑用于NONMEM软件分析的数据文件，条目包括TIME、DV、ADDL、II、AMT、EVID、MVD以及协变量，转存为NONMEM可识别的.csv格式。
9.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述模型建立中的基础结构模型包括：
分别采用不同的房室模型进行数据模拟，比较不同房室模型之间目标函数OFV的变化，OFV最小者纳入，所述房室模型包括一房室、二房室以及非房室模型；
随后确定个体间随机效应模型和残差模型，个体间随机效应模型包括加和型、比例型和指数型的形式，针对不同形式分别进行计算比较OFV值，OFV值最小者纳入；残差模型包括加和型、比例型和混合型。
10.根据权利要求1所述的一种器官移植患者他克莫司用药剂量精准预测方法，其特征在于，所述模型验证的方法包括内部数据验证和外部数据验证，所述内部数据验证的方法采用自举法进行，所述外部数据验证采用建模以外数据进行验证。
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