CN113925968A - 一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片包括碳化钒纳米片和聚多巴胺；所述聚多巴胺修饰于碳化钒纳米片表面。所述制备方法：将多巴胺盐酸盐水溶液和碱溶液加入碳化钒纳米片分散液中，搅拌，即得所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。本发明得到的碳化钒/聚多巴胺纳米片可以用于磁共振成像产品中，也可以用于制备治疗急性缺血性脑卒中产品中。

Description

一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米诊疗剂技术领域，具体地，涉及一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用，尤其涉及一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其在核磁共振导航介导的治疗急性缺血性脑卒中的应用。
背景技术
脑卒中是严重危害国民健康的重大疾病，是我国成人致死、致残的首位病因，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担五大特点。据统计，缺血性脑卒中约占脑卒中发病的85％，2017年发病率约为156/10万，患病率为1981/10万，死亡率为149/10万，出院人数为3122289人，人均住院费用为9607元。因而，亟需采取积极有效的防治措施，最大限度提高急性缺血性脑卒中的治疗效果，提升国民健康水平及减轻社会轻经济负担。
目前，缺血性脑卒中的治疗主要包括溶栓治疗和神经保护治疗。其中，由于治疗的时间窗非常有限，只有极少数约2-7％的患者可以在发病后4.5小时内接受有效的溶栓治疗。而自由基清除类的神经保护剂，可以保护神经元避免过氧化氢、超氧阴离子自由基和羟基自由基等活性氧诱导的缺血再灌注损伤，具有疗效显著的特点，从而备受关注。
磁共振成像(MRI)是一种无创成像手段，能够显示出色的解剖学细节和高空间分辨率，是缺血性脑卒中的主要临床诊断和监测技术。目前，临床上使用的对比剂有T1加权MRI对比剂和T2加权MRI对比剂。T1加权MRI对比剂是通过缩短纵向弛豫时间，使T1加权图像信号增高。目前临床使用最广泛的T1加权对比剂是Gd3+配位复合物。另一类T2加权MRI对比剂，通过缩短横向弛豫时间，使T2加权图像信号减低，达到负增强的效果，主要是葡聚糖包裹的Fe3O4纳米颗粒。
然而，目前临床使用的自由基清除剂例如依达拉奉存在生物利用度低、半衰期短、穿过血脑屏障的效率低以及对肾和肝功能的副作用大的弊端。近年来开发了许多纳米药物，例如黑色素纳米粒、普鲁士蓝纳米粒、二氧化铈纳米粒子等人工纳米酶，以克服传统药物的缺点，提高清除自由基的效果。但是人工纳米酶、表面修饰材料及其代谢产物对脑组织和其他主要器官有潜在的纳米毒性，有些纳米酶复杂的合成步骤限制了其进一步体内实验的可行性。
另一方面，尽管T2加权MRI对比剂的弛豫率高于T1加权MRI对比剂，但其临床应用却很少，且多数原本已经上市的T2加权对比剂已经退出市场，主要原因在于T2负增强为低信号，不利于临床观察对比，另外高磁矩会引起磁敏感伪影，以及体内代谢清除速度较慢，可能导致长期毒性。而T1加权MRI成像方面，临床广泛使用的T1加权钆螯合物MRI对比剂长期累积使用，存在导致肾脏纤维化的危害性以及其在骨骼、人脑等组织中的积聚增加了产生副作用的可能性。此外，基于钆类对比剂增强的MRI监测及诊疗一体化的多功能纳米材料存在合成工艺复杂、成本高昂的限制，并且在缺血性脑卒中方面的的研究较少。因此，亟需研发一种安全、高效、经济兼具强活性氧清除能力和T1加权增强MRI引导功能的纳米平台，实现缺血性脑卒中的精准监测和个性化治疗。
碳化钒纳米片是一种新型二维金属过渡碳化物，其具有优越的金属导电性、亲水性、各种各样的组分和纳米结构，使其在储能、生物传感器和生物医学等众多领域有着广阔的应用前景。现有研究表明，其可以应用于癌症的光热治疗领域，体内外实验都表明：二维碳化钒纳米片可以作为潜在的光热制剂用于光声和磁共振多模式成像指导的光热治疗(参见https://ibook.antpedia.com/x/420992.html)。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种多功能碳化钒/聚多巴胺纳米片及其制备方法和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种碳化钒纳米片，采用以下方法制备得到：
A1、将钒铝碳前驱体与卤素单质进行反应；
A2、步骤A1所得反应产物置于酸溶液中，超声振荡后离心收集上清液，即得碳化钒纳米片。
优选地，步骤A1中，所述卤素单质为碘单质。
优选地，步骤A1中，所述钒铝碳前驱体与卤素单质的质量比为1:2～5。
优选地，所述步骤A1的具体步骤为：将钒铝碳前驱体粉末与卤素单质加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，室温磁力搅拌1～3小时；然后加热到120～200℃，反应5～7天，即得反应产物。
优选地，所述有机溶剂为无水乙腈溶液；所述惰性气体为氮气。
优选地，步骤A2中，所述酸溶液为10～30％浓度的盐酸溶液；
所述收集上清液的具体步骤为：超声振荡后第一次离心，然后洗涤至上清液pH值高于6(使上清液中无残余盐酸，从而避免影响下一步的碱性环境)；再以3000～4000转/分的转速第二次离心30～50分钟，收集上清液。
本发明通过钒铝碳前驱体与碘单质反应，碘可以刻蚀前驱体中的铝，使得体系框架便于疏松，利于纳米片的剥离和制备。
本发明制备的碳化钒纳米片可以高效清除多种活性氧，从而发挥抗氧化应激神经保护作用。
第二方面，本发明提供了一种碳化钒纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中药物中的应用。
第三方面，本发明提供了一种碳化钒纳米片在磁共振成像产品中的应用。
优选地，所述碳化钒纳米片作为MRI增强的对比剂应用于磁共振成像中。
本发明制备的碳化钒纳米片具有MRI造影性能和清除自由基达到治疗急性缺血性脑卒中的效果。
第四方面，本发明提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片包括碳化钒纳米片和聚多巴胺；所述聚多巴胺修饰于碳化钒纳米片表面。
优选地，所述碳化钒纳米片和聚多巴胺的质量比为1:(0.5～3)。
优选地，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片在去离子水中的水动力学半径为50～1000nm；更优选水动力学半径为50～200nm；
所述碳化钒/聚多巴胺纳米片在生理盐水中的水动力学半径为80～1200nm；更优选水动力学半径为100～300nm。
第五方面，本发明提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，包括以下步骤：
将多巴胺盐酸盐水溶液和碱溶液加入碳化钒纳米片分散液中，搅拌，即得所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。
优选地，所述多巴胺盐酸盐水溶液的浓度为100～200mg/mL，碳化钒纳米片分散液的浓度为100～500μg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碳化钒纳米片分散液的体积比为10～50：1～5。
优选地，所述碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
所述碱溶液的浓度为10～50mg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碱溶液的体积比为10～50：10～30。
优选地，所述搅拌条件为：在避光环境下搅拌2～3小时。
第六方面，本发明提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片在磁共振成像产品中的应用。
优选地，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片作为MRI增强的对比剂应用于磁共振成像中。
第七方面，本发明提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中药物中的应用。
本发明制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片，采用的聚多巴胺是天然和色素的主要成分，具有良好的生物相容性，在碳化钒纳米片表面修饰后能够提高碳化钒纳米片的高生物相容性和稳定性。
本发明制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片具有磁共振成像介导的清除自由基发挥神经保护治疗急性缺血性脑卒中的作用。
由于碳化钒/聚多巴胺纳米片具有强清除活性氧的能力，从而可作为抗氧化应激类神经保护剂用于治疗急性缺血性脑卒中。此外，由于四价钒的3d1电子配置以及强电子耦合，碳化钒/聚多巴胺纳米片中固有的磁序存在可以作为T1加权MRI增强的对比剂用于磁共振成像。最终实现MRI导航介导的碳化钒/聚多巴胺纳米片发挥神经保护作用治疗急性缺血性脑卒中。
碳化钒/聚多巴胺纳米片作为多功能纳米诊疗剂，一方面可作为神经保护剂，清除多种活性氧，治疗急性缺血性脑卒中；另一方面，兼具MRI成像性能，最终可实现急性缺血性脑卒中的神经保护和MRI实时导航的诊疗一体化。
迄今为止，本领域尚未开发基于碳化钒/聚多巴胺纳米片能够同步实现MRI实时监测的清除自由基神经保护治疗急性缺血性脑卒中的纳米诊疗剂，而本发明填补了这一空白。
与现有技术相比，本发明实施例具有如下至少一种有益效果：
1.本发明碳化钒/聚多巴胺纳米片是一种T1加权增强MRI导航介导的具有高效活性氧清除能力的纳米诊疗剂，能实现MRI精准监测下的急性缺血性脑卒中的神经保护与治疗。
2.本发明制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片清除自由基能力强，可治疗急性缺血性脑卒中；进一步的，碳化钒/聚多巴胺纳米片具有磁共振成像的能力，可实现磁共振实时导航下的急性缺血性脑卒中的治疗与监测。
3.本发明制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片具有生物相容性好，稳定性高，灵敏性强等特点，操作简单，制备周期快，有利于大批量生产。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明实施例1制备的碳化钒纳米片的扫描电镜(SEM)照片；
图2为本发明实施例1制备的碳化钒纳米片的透射电镜(TEM)图片；
图3为本发明实施例1制备的碳化钒纳米片的总抗氧化能力的考察；
图4为本发明实施例1制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片的TEM图片；
图5为本发明实施例1制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片在磁共振成像性能的检测结果；
图6为本发明实施例1制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片在治疗缺血性脑卒中的效果。
具体实施方式
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
以下实施例提供了一种碳化钒纳米片，采用以下方法制备得到：
A1、将钒铝碳前驱体与卤素单质进行反应；
A2、步骤A1所得反应产物置于酸溶液中，超声振荡后离心收集上清液，即得碳化钒纳米片。
在一具体实施方式中，步骤A1中，所述卤素单质为碘单质。
在一具体实施方式中，步骤A1中，所述钒铝碳前驱体与卤素单质的质量比为1:2～5。
在一具体实施方式中，所述步骤A1的具体步骤为：将钒铝碳前驱体粉末与卤素单质加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，室温磁力搅拌1～3小时；然后加热到120～200℃，反应5～7天，即得反应产物。
在一具体实施方式中，所述有机溶剂为无水乙腈溶液；所述惰性气体为氮气。
在一具体实施方式中，步骤A2中，所述酸溶液为10～30％浓度的盐酸溶液；
所述收集上清液的具体步骤为：超声振荡后第一次离心，然后洗涤至上清液pH值高于6(使上清液中无残余盐酸，从而避免影响下一步的碱性环境)；再以3000～4000转/分的转速第二次离心30～50分钟，收集上清液。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中药物中的应用。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒纳米片在磁共振成像产品中的应用。
在一具体实施方式中，所述碳化钒纳米片作为MRI增强的对比剂应用于磁共振成像中。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片包括碳化钒纳米片和聚多巴胺；所述聚多巴胺修饰于碳化钒纳米片表面。
在一具体实施方式中，所述碳化钒纳米片和聚多巴胺的质量比为1:(0.5～3)。
在一具体实施方式中，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片在去离子水中的水动力学半径为50～1000nm；更优选水动力学半径为50～200nm；
所述碳化钒/聚多巴胺纳米片在生理盐水中的水动力学半径为80～1200nm；更优选水动力学半径为100～300nm。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，包括以下步骤：
将多巴胺盐酸盐水溶液和碱溶液加入碳化钒纳米片分散液中，搅拌，即得所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。
在一具体实施方式中，所述多巴胺盐酸盐水溶液的浓度为100～200mg/mL，碳化钒纳米片分散液的浓度为100～500μg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碳化钒纳米片分散液的体积比为10～50：1～5。
在一具体实施方式中，所述碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
所述碱溶液的浓度为10～50mg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碱溶液的体积比为10～50：10～30。
在一具体实施方式中，所述搅拌条件为：在避光环境下搅拌2～3小时。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片在磁共振成像产品中的应用。
在一具体实施方式中，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片作为MRI增强的对比剂应用于磁共振成像中。
在一具体实施方式中，还提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中药物中的应用。
实施例1
本实施例提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，具体步骤如下：
将800mg钒铝碳前驱体粉末和2400mg碘单质缓慢浸入无水乙腈溶液中，氮气保护，室温条件下磁力搅拌充分搅拌1小时，加热到120℃，保持7天，离心、洗涤。置于10mL浓度为30％的盐酸溶液中，超声振荡，离心，氩气脱气的去离子水洗涤，直至上清液pH值高于6。最后，以3000转/分的转速离心50分钟并收集上清液，制得碳化钒纳米片。将10μL的浓度为100mg/mL的多巴胺盐酸盐水溶液和10μL浓度为50mg/mL的氢氧化钠水溶液加入5mL浓度为500μg/mL的碳化钒纳米片分散液(由前述制得的碳化钒纳米片分散在水溶液中得到)中，避光环境下搅拌2.5小时，离心、洗涤，得到所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。制得的碳化钒/聚多巴胺纳米片在去离子水中的水动力学半径为约为500nm，在生理盐水中的水动力学半径为800nm。
图1为本实施例碳化钒纳米片的扫描电镜(SEM)照片。从图1可以看出，碳化钒纳米片的成功制备。
图2为本实施例碳化钒纳米片的透射电镜(TEM)图片。从图2可以看出，碳化钒纳米片分布均匀。
图3为本实施例碳化钒纳米片总抗氧化能力的考察(采用的检测方法为ABTS法)。从图3可以看出，碳化钒纳米片具有优良的抗氧化能力，可高效清除活性氧。
图4为本实施例碳化钒/聚多巴胺纳米片的TEM图片。从图3可以看出，碳化钒外表面均匀包覆一层聚多巴胺。
实施例2
本实施例提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，具体步骤如下：
将50mg钒铝碳前驱体粉末和150mg碘单质缓慢浸入无水乙腈溶液中，氮气保护，室温条件下磁力搅拌充分搅拌2小时，加热到200℃，保持5天，离心、洗涤。置于30mL浓度为10％的盐酸溶液中，超声振荡，离心，氩气脱气的去离子水洗涤，直至上清液pH值高于6。最后，以4000转/分的转速离心30分钟并收集上清液，制得碳化钒纳米片。将50μL的浓度为200mg/mL的多巴胺盐酸盐水溶液和20μL浓度为30mg/mL的氢氧化钠水溶液加入2mL浓度为200μg/mL的碳化钒纳米片分散液(由前述制得的碳化钒纳米片分散在水溶液中得到)中，避光环境下搅拌3小时，离心、洗涤，得到所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。制得的碳化钒/聚多巴胺纳米片在去离子水中的水动力学半径为约为500nm，在生理盐水中的水动力学半径为800nm。
本实施例制备的碳化钒纳米片的SEM照片和TEM图片与实施例1基本相同，制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片的TEM图片与实施例1基本相同。
实施例3
本实施例提供了一种碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，具体步骤如下：
将300mg钒铝碳前驱体粉末和900mg碘单质缓慢浸入无水乙腈溶液中，氮气保护，室温条件下磁力搅拌充分搅拌3小时，加热到160℃，保持6天，离心、洗涤。置于20mL浓度为15％的盐酸溶液中，超声振荡，离心，氩气脱气的去离子水洗涤，直至上清液pH值高于6。最后，以3500转/分的转速离心40分钟并收集上清液，制得碳化钒纳米片。将30μL的浓度为120mg/mL的多巴胺盐酸盐水溶液和20μL浓度为10mg/mL的氢氧化钠水溶液加入1mL浓度为100μg/mL的碳化钒纳米片分散液(由前述制得的碳化钒纳米片分散在水溶液中得到)中，避光环境下搅拌2小时，离心、洗涤，得到所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。制得的碳化钒/聚多巴胺纳米片在去离子水中的水动力学半径为约为400nm，在生理盐水中的水动力学半径为900nm。
本实施例制备的碳化钒纳米片的SEM照片和TEM图片与实施例1基本相同，制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片的TEM图片与实施例1基本相同。
验证实施例1
磁共振成像性能的检测：将实施例1制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片配成浓度分别为0、20、40、80、100、130、200和400μg/mL的溶液，分别置于96孔板中，使用3.0T磁共振成像实验。计算T1弛豫时间。
图5结果显示，随着材料浓度的升高，MRI信号逐渐增高，说明其MRI性能与材料浓度相关，显示出了良好的MRI造影性能，表明碳化钒/聚多巴胺纳米片可作为T1加权MRI对比剂在磁共振造影成像方面具有良好的应用前景。
验证实施例2
清除自由基，发挥神经保护作用治疗缺血性脑卒中：1.5％戊巴比妥(50mg/kg)腹腔注射进行麻醉SD大鼠(购自上海杰思捷公司)，然后线栓法制备左侧MCAO模型，阻塞60分钟后，取出线栓。造模成功后，左侧脑室内立体定向注射实施例1制备的碳化钒/聚多巴胺纳米片(治疗组)，注射部位：AP：-0.9mm，ML：1.5mm，DV：-3.6mm，剂量：浓度为400μg/mL的碳化钒/聚多巴胺纳米片溶液5μL；速率：0.5μL/min。为使药物充分弥散，注射针原位保持10分钟，然后缓慢拔出针头，时间超过5分钟。磷酸缓冲液(PBS)对照组为注射相同剂量的PBS冲液。24小时后取材，进行TTC染色，观测各组脑梗死体积。
图6结果显示，注射碳化钒/聚多巴胺纳米片的治疗组较PBS对照组MACO大鼠脑梗塞体积显著减小，表明碳化钒/聚多巴胺纳米片能够发挥神经保护作用，为治疗急性缺血性脑卒中提供了新的思路和方向。
以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书及图示内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (15)

1.一种碳化钒纳米片，其特征在于，采用以下方法制备得到：
A1、将钒铝碳前驱体与卤素单质进行反应；
A2、步骤A1所得反应产物置于酸溶液中，超声振荡后离心收集上清液，即得碳化钒纳米片。
2.根据权利要求1所述的碳化钒纳米片，其特征在于，步骤A1中，所述卤素单质为碘单质。
3.根据权利要求1所述的碳化钒纳米片，其特征在于，步骤A1中，所述钒铝碳前驱体与卤素单质的质量比为1:2～5。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的碳化钒纳米片，其特征在于，所述步骤A1的具体步骤为：将钒铝碳前驱体粉末与卤素单质加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，室温磁力搅拌1～3小时；然后加热到120～200℃，反应5～7天，即得反应产物。
5.根据权利要求1所述的碳化钒纳米片，其特征在于，步骤A2中，所述酸溶液为10～30％浓度的盐酸溶液；
所述收集上清液的具体步骤为：超声振荡后第一次离心，然后洗涤至上清液pH值高于6；再以3000～4000转/分的转速第二次离心30～50分钟，收集上清液。
6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的碳化钒纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中产品中的应用。
7.一种根据权利要求1-5中任一项所述的碳化钒纳米片在磁共振成像产品中的应用。
8.一种碳化钒/聚多巴胺纳米片，其特征在于，所述碳化钒/聚多巴胺纳米片包括碳化钒纳米片和聚多巴胺；所述聚多巴胺修饰于碳化钒纳米片表面。
9.根据权利要求7所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片，其特征在于，所述碳化钒纳米片和聚多巴胺的质量比为1:(0.5～3)。
10.一种根据权利要求8-9任一项所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将多巴胺盐酸盐水溶液和碱溶液加入碳化钒纳米片分散液中，搅拌，即得所述碳化钒/聚多巴胺纳米片。
11.根据权利要求10所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，其特征在于，所述多巴胺盐酸盐水溶液的浓度为100～200mg/mL，碳化钒纳米片分散液的浓度为100～500μg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碳化钒纳米片分散液的体积比为10～50：1～5。
12.根据权利要求10所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，其特征在于，所述碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种；
所述碱溶液的浓度为10～50mg/mL；
所述多巴胺盐酸盐水溶液与碱溶液的体积比为10～50：10～30。
13.根据权利要求10所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片的制备方法，其特征在于，所述搅拌条件为：在避光环境下搅拌2～3小时。
14.一种根据权利要求8-9中任一项所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片在磁共振成像产品中的应用。
15.一种根据权利要求8-9中任一项所述的碳化钒/聚多巴胺纳米片在制备治疗急性缺血性脑卒中产品中的应用。
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