CN113912588A - 一种坎地沙坦酯的合成工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成工艺方法，包括以下步骤：以化合物II为原料，在碳酸钠存在的条件下，以乙腈为反应溶剂与酯反应得到化合物III，然后在钯碳的催化下，在甲醇为溶剂的条件下得到化合物IV，最后与原碳酸四乙酯在甲苯中环合得到目标产物坎地沙坦酯。本发明提供的方法反应条件温和，制备方法简单，反应条件温和、操作简单、安全环保，仪器设备要求低，产率高，原料简单易得，有望应用于工业上大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学，具体涉及坎地沙坦酯的合成工艺方法。
背景技术
坎地沙坦酯的中文名为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯;(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-[[2-(1H-四氮-5-基)[1,1-二苯]-4-基]甲基]-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯，具有如下结构式：
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，是日本武田公司开发的降血压药物，1997年12月在瑞典首次上市。坎地沙坦酯在体内经肠道吸收，迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。目前合成坎地沙坦酯主要有以下三种方法。
专利CN111747902A中报道了一种坎地沙坦酯的制备方法，该方法在氢氧化氧铁和水合肼的作用下将原料芳基羧酸还原，再与环己基碳酸氯乙酯缩合，然后在乙酸乙酯，氢溴酸的作用下，脱保护并与草酸成盐得到草酸盐。最后将所得草酸盐直接与原碳酸四乙酯在乙酸作用下环合得到坎地沙坦酯。其中还原步骤使用了高毒性的水合肼，并且会产生大量固废，不利于工业化生产。
专利CN107089972A中提供了一条合成坎地沙坦酯的方法，以2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸烷基酯为原料，在碱性环境下，与4-溴甲基-2’-氰基联苯在有机溶剂中反应得到1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯，再在碱性条件下水解为1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。之后与1-卤代乙基环己基碳酸酯经亲核取代反应生成2-乙氧基-1-[2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，最后将其氰基转变为四氮唑后得到坎地沙坦酯。其中四氮唑的环合是一个高温反应，容易产生大量副产物，不适合工业生产。
专利CN105272969A中公开了一种坎地沙坦酯的合成方式，该方法为将起始原料芳基四氮唑解脱去三苯甲基基团，然后在还原剂作用下进行硝基还原反应，最后和原碳酸四乙酯置于有机溶剂中，在酸试剂催化下进行反应，得到目标产物，目标产物即为化合物坎地沙坦酯。其中脱保护步骤使用了强酸，环己基碳酸酯侧链可能产生降解，产生副产物，不利于工业生产。
因此，为了克服现有工艺的不足，还需做进一步的改进，开发一种条件温和、转化率高、纯度高、适合工业化生产的合成路线。
发明内容
本发明旨在提供一种制备方法简单，反应条件温和、操作简单、安全环保的坎地沙坦酯合成方法，有望用于解决目前合成方法的缺点与不足。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
一种坎地沙坦酯的制备方法，包括以下步骤：
以化合物II为原料，在碳酸钠存在的条件下，以乙腈为反应溶剂与酯反应得到化合物III，然后在钯碳的催化下，在甲醇为溶剂的条件下得到化合物IV，最后与原碳酸四乙酯在甲苯中环合得到目标产物坎地沙坦酯。
相对于现有技术，有益效果如下：
（1）合成步骤少，工艺简单，本发明所述的制备方法从原料到产物仅需三步反应，生产周期短，效率高。
（2）本发明各步骤反应条件温和，转化率高，适合工业生产。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1：化合物III的制备。
向反应瓶中加入15.86克化合物II、40mL乙酸乙酯、1.7克碳酸钾、升温至40~45℃，滴加6.18克环己基碳酸氯乙酯，滴加完毕，升温至60~65℃，搅拌3~5小时，反应完毕后降温至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩除掉溶剂，得到化合物III(16.37g, 收率85%）。
实施例2：化合物IV的制备。
向反应釜中加入13.48克化合物III，0.2克钯碳,100mL甲醇，用氮气置换反应釜内空气后通入氢气至分压为1.0MPa，加热至60℃，反应3小时，反应完毕后过滤，滤液蒸发浓缩除掉溶剂得到化合物IV(6.31g, 收率81%）。
实施例3：坎地沙坦酯的制备。
向反应瓶内加入5.56克化合物IV，20mL甲苯，2.40克原碳酸四乙酯，0.5克乙酸，室温反应12小时，降温至0℃搅拌3小时，过滤，湿品减压烘干得到坎地沙坦酯(5.74g, 收率94%）。
Claims (4)
1.一种坎地沙坦酯的合成工艺方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以化合物II为原料，在碱存在的条件下，与酯反应得到化合物III；
(2) 在催化剂的条件下，化合物III与氢气反应得到化合物IV;
(3) 在酸的作用下，化合物IV与原碳酸四乙酯反应得到坎地沙坦酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾，化合物II与环己基碳酸氯乙酯的摩尔比为1:1.1~1:1.5,优选为1:1.2，化合物II与碳酸钾的摩尔比为1:0.5~1:1.2，优选为1:0.6，反应温度为50~70℃，优选为60~65℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述催化剂为铑碳，钯碳或兰尼镍，优选为钯碳，所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，氢气压力为0.4MPa~4MPa，优选为1.0MPa，反应温度为40℃~80℃，优选为60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述酸为甲酸、乙酸、硫酸、硝酸、盐酸中的一种或混合，优选为盐酸，化合物与原碳酸四乙酯的摩尔比为1:1.5~1:2.5, 优选为1:1.6，化合物与乙酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0, 优选为1:1.8，反应温度为10~30℃，优选为20~30℃。
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