CN113908333A - 柔性电传导芯片、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种柔性电传导芯片及其制备方法和应用，所述芯片包括：柔性可拉伸导电线路和图案化于所述柔性可拉伸线路表面的心肌细胞。本发明成功制备包含导电线路的柔性电传导芯片，用于心肌组织损伤的修复等；该电传导芯片生物相容性好，无明显毒性，适用于心肌组织；该方法步骤简便，易于操作，无需特殊仪器即可进行大规模制备；该电传导芯片可以实现药物的缓释，用于修复心肌组织损伤，并可进行心肌电信号的原位监测，用于组织工程、生物传感、植入式器械等领域；能够快速实现工业级大规模制备，用于植入式医疗器械等领域。

Description

柔性电传导芯片、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于电子电路领域，具体涉及一种柔性电传导芯片，及其制备方法和应用。
背景技术
随着生物科技发展，可穿戴设备及植入式柔性电子器件等得到很大的发展，但真正用于人体的可穿戴或植入设备受到了极大的技术局限。究其原因，现有的柔性电路，尤其是与细胞或组织直接接触作用的电路，不能提供足够好的生物(细胞/组织)相容性，导致其植入体内后由于局部环境恶化导致不能正常作用或对原有功能造成性能破坏。
本发明人在此前的工作中提出了一种柔性可拉伸导电线路及电路的制备方法与用途。该方法实质是即一种简单方便且万能的液态金属图案化技术。即可在各种各样的基底上简单快速地实现液态金属的图案化。该制备方法简便、快速且液态金属用量少，不需要额外的外力，且图案不产生裂纹，线宽可控，具有很高的分辨率，适于大规模生产。按照该方法制备的线路具有极好的柔性和可拉伸性能，且适用于各种线宽的电路(线宽最小能到1微米)。并且铟镓这两种液态金属元素的化合物有多种本身也是常用的高性能半导体材料，所以该制备方法可以延伸到各种半导体的制备。在进一步的工作中对上述柔性线路进行了改进，即对电路表面进行多种表面修饰，并用于开展相关生物应用。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种性电传导芯片，及其制备方法和应用。
在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：
术语“PLCL”是指：聚L-丙交酯-己内酯。
术语“PCL”是指：聚己内酯。
术语“PLGA”是指：聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
术语“PGS”是指：聚癸二酸甘油酯。
术语“PPDO”是指：聚对二氧环己酮。
术语“PDMS”是指：聚二甲基硅氧烷。
术语“Smooth-on Ecoflex系列”是指：美国smooth-on公司开发并出售的一系列硅橡胶，包括Ecoflex 0010、Ecoflex 0020、Ecoflex 0030、Ecoflex 0050等。固化后超级柔软、强韧、弹性极佳，不收缩。
术语“高分子”是指：相对分子质量高于10000的分子。
术语“原始图案层”是指：利用液态金属颗粒在其上图案化的一层。
术语“剥离层”是指：浇注在原始图案层的高分子固化后并能揭下的一层。
术语“柔性”是指：材料具有弯折的性能。
术语“弹性”是指：材料既具有拉伸性能，又具有弯折性能。
本发明的目的是利用上述柔性线路，进行特定的线路图案设计，利用不同的高分子材料，可以制备出包含柔性导电线路的、生物相容性良好的芯片，可通过负载药物来进行心肌损伤等疾病的治疗；并通过设计电路结构，可用于原位监测心脏的生理电信号，并进行实施的刺激反馈。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种柔性电传导芯片，所述芯片包括：柔性可拉伸导电线路和图案化于所述柔性可拉伸线路表面的心肌细胞。
根据本发明第一方面的芯片，其中，所述柔性可拉伸电路包括：弹性或柔性基底，在所述基底上由纳米级或微米级液态金属颗粒汇聚而成的互联导线，以及用于制备该导电线路的原始图案层和剥离层；所述原始图案层选自任何材料，用于图案化液态金属颗粒；所述剥离层选自以下一种或多种生物相容性好的材料：PLCL，PCL,PLGA，PGS，PPDO，PDMS，Eco-flex，PLA,PGA,PGCL,Collagen,Chitosan,Gelatin,PVA，用于使得图案导电。
优选地，所述液态金属选自以下一种或多种：镓、汞、镓铟合金、镓铟锡合金、铋锡铅铟合金。
根据本发明第一方面的芯片，其中，所述柔性电传导芯片的线路可对心肌电生理信号进行原位实时输出。
本发明的第二方面提供了第一方面所述的柔性电传导芯片的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：
(1)制备柔性可拉伸导电线路；
(2)将心肌细胞图案化于步骤(1)制备的柔性可拉伸导电线路的表面；
(3)对步骤(2)得到的柔性电传导芯片进行体外培养。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(1)中柔性可拉伸导电线路的制备方法包括以下步骤：
(a)在挥发性液体中将液态金属制备成纳米级或微米级的金属颗粒；
(b)在原始图案层上将步骤(1)制得的金属颗粒绘制成图案；
(c)在所述图案上浇注高分子溶液，以形成剥离层；
(d)剥离所述剥离层，得到柔性可拉伸导电线路。
优选地，所述挥发性液体选自以下一种或多种：乙醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、N-甲基吡咯烷酮、二元酸酯混合物(DBE溶剂)，二甲基甲酰胺、二丙酮醇、1，3-二甲基－咪唑啉酮、二甲基亚砜、二乙二醇单丁醚、二乙二醇乙酸酯、乙二醇碳酸酯、丙二醇碳酸酯、1,4-丁内酯。
所述高分子选自以下一种或多种：聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚二甲基硅氧烷、Smooth-on系列材料、PGS，PPDO，PLA,PGA,PGCL,Collagen,Chitosan,Gelatin,PVA。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(2)中心肌细胞图案化于所述柔性可拉伸导电线路的表面包括以下步骤：
(i)将PDMS微流控芯片框架贴紧在PLCL膜的上方，每个通道中加入1ml浓度为50ug/ml的Fibronectin溶液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育6小时后取出，吸去其中的液体；
(ii)加入1ml原代心肌细胞悬浊液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育过夜，细胞能够获得很好的粘附。
本发明的第三方面提供了第一方面所述的柔性电传导芯片在制备植入式器械、组织工程、生物传感中的应用；优选地，所述植入式器械为植入式医疗器械。
本发明的第三方面提供了一种心肌修复补片，所述心肌修复补片包括：
根据第一方面所述的柔性电传导芯片；和/或
根据第二方面所述方法制备的柔性电传导芯片。
首先，制备柔性可拉伸电路。具体地，利用液态金属(主要包括：镓、镓铟合金、镓铟锡合金等低熔点的金属)与挥发性液体(主要是指低沸点溶剂如室温下为液态的醇类物质、酮类物质或醚类物质等)混合超声，制备具有核壳结构的液态金属颗粒。使用以上制备的液态金属颗粒，在选用的原始图案层材料上采用丝网印刷、喷墨打印、微流沟道填充的方法绘制上图案。待液态金属颗粒中的液体全部挥发后，留下液态金属颗粒组成的图案，在图案上浇注上高分子溶液，如不同比例的PLC(聚己内酯-聚乳酸共聚物)、PCL(聚己内酯)、PLGA(聚乳酸-乙醇酸共聚物)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)、Smooth-on系列材料等，从而形成剥离层。液态的高分子能够部分渗入堆叠的液态金属颗粒的缝隙中，形成多孔的结构。剥离层的厚度由甩胶机甩胶的转速和时间决定。待弹性预聚体凝固后或高分子溶剂挥发后，小心将高分子膜从基底上剥离，剥离步骤能够使得液态金属交联，赋予图案极好的导电性。根据原始图案层与剥离层的亲和(附着)力的不同，原始图案层与剥离层上所形成的图案所含液态金属的量也不同。本发明人大规模制备了形状、厚度可任意调控的柔性，可变形，拉伸性好的多通道芯片用于心肌组织修复与电生理信号监测。
如图3所示，通过设计微流控芯片，本发明人可以成功将原代心肌细胞图案化于该柔性线路的表面，在37℃，5％CO2孵育箱中用DMEM(10％FBS)培养基培养7天后，心肌细胞拥有非常好的活性(图4)，并可以实现成片的节律性实时跳动。
本发明人对芯片上的心肌细胞进行了免疫荧光染色，用共聚焦显微镜进行观察，成功观察到c-TnT，α-actinin等心肌特异性蛋白的表达(图5，图6)。
本发明人将该芯片上的心肌细胞进行了台式染液钙离子FITC标记，通过活细胞工作站的实时观测，并进行数据分析，可以看出钙离子随着心肌细胞的节律性跳动有很好的钙瞬变活动(图7)。
本发明人利用小型猪建立心梗模型，通过设计特定的网络状线路结构，制备具有载药功能的心肌修复补片，并利用线路对心肌电生理信号进行原位实时输出，分析得到的电信号与正常心脏电信号的差异，从而了解心梗修复的效果(图8)。
本发明的柔性电传导芯片可以具有但不限于以下有益效果：
1、成功制备包含导电线路的柔性点传导，用于心肌组织损伤的修复等；
2、用于制备导电线路的主要基质材料有多种选择，如PLCL，PCL,PLGA，PGS，PPDO，PDMS，Eco-flex等绝大部分生物相容性好的生物材料；
3、该电传导芯片生物相容性好，无明显毒性，适用于心肌组织；
4、该方法步骤简便，易于操作，无需特殊仪器即可进行大规模制备；
5、该电传导芯片可以实现药物的缓释，用于修复心肌组织损伤，并可进行心肌电信号的原位监测，用于组织工程、生物传感、植入式器械等领域；能够快速实现工业级大规模制备，用于植入式医疗器械等领域。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明实施例1柔性可拉伸导电线路。
图2示出了本发明实施例1柔性可拉伸导电线路。
图3示出了本发明实施例2中制备的柔性电传导芯片。
图4示出了本发明实施例2制备的柔性电传导芯片的细胞活性图。
图5示出了本发明试验例1中免疫荧光染色后c-TnT心肌特异性蛋白的表达。
图6示出了本发明试验例1中免疫荧光染色后α-actinin心肌特异性蛋白的表达。
图7示出了本发明试验例2中活细胞工作站的实时观测结果。
图8示出了本发明试验例3中小型猪心梗模型试验图。
图9示出了本发明试验例3中心梗模型所得电信号图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：
试剂：
DMEM(10％FBS)培养基，购自美国life technologies公司；
原代心肌细胞，购自美国ScienCell公司。
仪器：
共聚焦显微镜，购自德国蔡司、型号LSM760。
实施例1
本实施例用于说明使用本发明方法制备的柔性可拉伸导电线路。
将1g液态铟镓共熔合金(EGaIn Ga 75.5％wt In 24.5％wt)置于1毫升正辛醇与丙三醇的混合溶液(体积比辛醇：丙三醇＝80:20)中，用超声波细胞破碎仪在30％的幅度下超声60s，得到灰色的液态金属的悬浊液，金属被分散成为无数微纳尺寸的小颗粒，小颗粒的平均粒径为1500nm。小颗粒的内核为液态的金属，外部被一层薄薄的氧化膜包裹。选用PET为原始图案层，使用丝网印刷技术在PET薄膜上绘制图案，待液态金属颗粒中的液体全部挥发后，留下液态金属颗粒组成的图案。将图案置于烘箱中80摄氏度烘干30min。将PLCL溶液浇注至图案上方，溶剂为二氯甲烷，浓度为5％，在真空烘箱中脱气泡2min。然后置于通风橱放置30min，再在50摄氏度烘箱中放置30min。当溶剂挥发后，小心将PLCL从原始图案层上剥离下来。这样，液态金属构成的图案便转移到PLCL上，且具有了良好的导电能力,得到柔性可拉伸导电线路。本发明人通过如图1所示的过程大规模制备了如图2所示的形状、厚度可任意调控的柔性，可变形，拉伸性好的多通道芯片用于心肌组织修复与电生理信号监测。
实施例2
本实施例用于说明本发明柔性电传导芯片的制备方法。
如图3所示，通过设计微流控芯片，本发明人可以成功将原代心肌细胞图案化于该柔性线路的表面，具体来讲，首先将PDMS微流控芯片框架贴紧在PLCL膜的上方，每个通道中加入1ml浓度为50ug/ml的Fibronectin溶液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育6小时后取出，吸去其中的液体，加入1ml原代心肌细胞悬浊液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育过夜，细胞能够获得很好的粘附。然后换新的培养基，在37℃，5％CO2孵育箱中用DMEM(10％FBS)培养基培养7天后，心肌细胞拥有非常好的活性(图4)，并可以实现成片的节律性实时跳动。我们利用钙瞬变信号对心肌细胞的节律性跳动进行了表征。
试验例1
本发明人对芯片上的心肌细胞进行了免疫荧光染色。免疫荧光实验流程：1、4％多聚甲醛进行细胞固定15分钟；2、0.01M PBS冲洗3次，每次3分钟；3、加入0.3％Triton-100孵育30分钟；4、5％山羊血清37℃封闭30分钟；5、加入以抗体稀释液稀释的α-actinin及ctnt一抗抗体(按1：200比例)，阴性对照一抗用0.01M PBS代替，4℃置湿盒中过夜；6、0.01M PBS冲洗3次，每次3分钟，去除未结合的一抗；7、滴加稀释好的荧光素标记的抗体(抗鼠-Cy3)，可用0.01M PBS对荧光抗体进行稀释,室温孵育2小时；8、0.01M PBS冲洗3次，每次5分钟；9、复染细胞核：DAPI室温孵育15分钟；10、0.01M PBS洗三次，每次3分钟；11、滴加50％甘油避光储存。具体来讲，用共聚焦显微镜进行观察，成功观察到c-TnT，α-actinin等心肌特异性蛋白的表达(图5，图6)。
试验例2
本发明人将该芯片上的心肌细胞进行了台式染液钙离子FITC标记，钙瞬变实验流程：1、取培养7天的心肌细胞，弃去培养基，PBS漂洗；2、加入台式液稀释的fluo-4试剂(1:1000)避光37℃孵育30分钟；台式液：NaCl：8g、10％KCl 2ml(0.2g)、10％MgSO4.7H2O 2.6ml(0.26g)、5％NaH2PO4.2H2O 1.3ml(0.065g)、NaHCO3 1.0g、1M CaCl2 1.8ml(0.2g)、葡萄糖1g。3、弃去台式液，加入PBS，避光待测。通过活细胞工作站的实时观测，并进行数据分析，可以看出钙离子随着心肌细胞的节律性跳动有很好的钙瞬变活动(图7)，从图中可以看出，三个随机位置具有很好的同步信号。
试验例3
本发明人利用小型猪建立心梗模型，具体来讲，通过经导管血管内栓塞术进行心梗造模，经过穿刺、插管、导管置于靶血管后，在数字剪影血管造影DSA下，经导管向靶血管内注入栓塞剂，使得靶血管闭塞，从而达到局部血栓形成，阻断血流而引起心肌梗死。通过设计特定的网络状线路结构，具体来讲，设计了4mm乘4mm的基于柔性线路的整体可拉伸补片，且网格具有良好的导电性，制备具有载药功能的心肌修复补片，具体来讲，可将具有心肌梗修复活性的药物与PLGA，PCL，PDMS或者EcoFlex等柔性基底的液态预聚物在4℃进行混合，并浇筑于基于液态金属的网状线路上，形成一整块负载药物的心肌补片。本实施例中，采用双氯芬酸为药物与PDMS柔性基底的液态预聚物以10-20mg/ml的比例在4℃进行混合，本试验例中采用的比例为10mg/mL，通过离心搅拌仪搅拌均匀后，浇筑于基于液态金属的网状线路上，混合液均匀覆盖在液态金属网络上，在室温条件静置过夜进行固化，形成一整块负载药物的心肌补片(图8)。并可以利用导出线路对心肌电生理信号进行原位实时输出，具体来讲，在特定图案化的导电线路中，引出一定数量的导出线路，与心电信号接收仪器进行连接，从而记录电信号，通过分析得到的电信号，从而了解心梗修复的效果，如果得到的电信号接近正常心肌信号(图9)，则说明对心梗组织有修复作用。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种柔性电传导芯片，其特征在于，所述芯片包括：柔性可拉伸导电线路和图案化于所述柔性可拉伸线路表面的心肌细胞。
2.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述柔性可拉伸电路包括：弹性或柔性基底，在所述基底上由纳米级或微米级液态金属颗粒汇聚而成的互联导线，以及用于制备该导电线路的原始图案层和剥离层；所述原始图案层选自任何材料，用于图案化液态金属颗粒；所述剥离层选自以下一种或多种生物相容性好的材料：PLCL，PCL,PLGA，PGS，PPDO，PDMS，Eco-flex，PLA,PGA,PGCL,Collagen,Chitosan,Gelatin,PVA，用于使得图案导电。
3.根据权利要求2所述的芯片，其特征在于，所述液态金属选自以下一种或多种：镓、汞、镓铟合金、镓铟锡合金、铋锡铅铟合金。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的柔性电传导芯片，其特征在于，所述柔性电传导芯片的线路可对心肌电生理信号进行原位实时输出。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的柔性电传导芯片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备柔性可拉伸导电线路；
(2)将心肌细胞图案化于步骤(1)制备的柔性可拉伸导电线路的表面；
(3)对步骤(2)得到的柔性电传导芯片进行体外培养。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中柔性可拉伸导电线路的制备方法包括以下步骤：
(a)在挥发性液体中将液态金属制备成纳米级或微米级的金属颗粒；
(b)在原始图案层上将步骤(1)制得的金属颗粒绘制成图案；
(c)在所述图案上浇注高分子溶液，以形成剥离层；
(d)剥离所述剥离层，得到柔性可拉伸导电线路。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述挥发性液体选自以下一种或多种：乙醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、N-甲基吡咯烷酮、二元酸酯混合物(DBE溶剂)，二甲基甲酰胺、二丙酮醇、1，3-二甲基－咪唑啉酮、二甲基亚砜、二乙二醇单丁醚、二乙二醇乙酸酯、乙二醇碳酸酯、丙二醇碳酸酯、1,4-丁内酯；和/或
所述高分子选自以下一种或多种：聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚二甲基硅氧烷、Smooth-on系列材料、PGS，PPDO，PLA,PGA,PGCL,Collagen,Chitosan,Gelatin,PVA。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中心肌细胞图案化于所述柔性可拉伸导电线路的表面包括以下步骤：
(i)将PDMS微流控芯片框架贴紧在PLCL膜的上方，每个通道中加入1ml浓度为50ug/ml的Fibronectin溶液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育6小时后取出，吸去其中的液体；
(ii)加入1ml原代心肌细胞悬浊液，在37℃，5％CO2孵育箱中孵育过夜，细胞能够获得很好的粘附。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的柔性电传导芯片在制备植入式器械、组织工程、生物传感中的应用；优选地，所述植入式器械为植入式医疗器械。
10.一种心肌修复补片，其特征在于，所述心肌修复补片包括：
根据权利要求1至4中任一项所述的柔性电传导芯片；和/或
根据权利要求5至8中任一项所述方法制备的柔性电传导芯片。
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