CN113908172A - 氢气、氢化珊瑚钙在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和精神障碍的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗精神障碍药物技术领域，尤其涉及氢气、氢化珊瑚钙在制备治疗甲基苯丙胺(METH)所致高热和精神障碍的药物中的应用。本发明通过实验研究发现，氢气能够减轻METH所致的高热和抑郁样行为，有效缓解METH戒断过程中的抑郁状态，从而能够有助于METH的戒断。氢化珊瑚钙在机体内可持续产生氢气，给药后可使体内的氢浓度达到较高水平并在体内持续释放，可显著降低METH暴露引起的严重高热并抑制抑郁样行为的发生，并明显改善METH对小鼠海马突触可塑性的损伤。
Description
技术领域
本发明涉及抗精神障碍药物技术领域，尤其涉及氢气、氢化珊瑚钙在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和精神障碍的药物中的应用。
背景技术
甲基苯丙胺(Methamphetamine，METH)是目前我国滥用最为广泛的新型毒品，频繁使用会导致行为和认知能力的异常，长期或大剂量使用METH可造成中枢神经系统严重损伤，并导致焦虑、抑郁和精神分裂等神经精神症状以及神经退行性疾病，对个人健康和社会公共安全造成极大危害。苯丙胺类兴奋剂的戒断症状和抑郁症人群的行为存在诸多共性，并且在慢性或亚急性METH暴露的动物模型中出现了焦虑或抑郁样行为，且在戒断METH过程中，抑郁状态会持久存在。另外，外界环境中促进机体释放氧化应激产物和炎症因子的刺激因素可进一步加剧METH诱导的神经损伤。上述神经精神症状是阻碍戒毒的关键障碍之一，使得METH的戒断存在较大难度。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供氢气分子、氢化珊瑚钙在制备治疗METH所致精神障碍的药物中的应用。本发明通过研究发现，氢气分子能够有效抑制METH暴露诱导的高热和抑郁样行为，并能缓解METH暴露导致的海马神经可塑性损伤，氢化珊瑚钙在机体内可持续产生氢气，可用于制成治疗METH所致精神障碍的药物。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
第一方面，本发明实施例提供了氢气在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物中的应用。
优选地，所述精神障碍为抑郁。
METH在戒断过程中，机体会出现明显的抑郁状态，即使机体内METH已全部代谢，抑郁症状也持久存在。本发明通过实验研究发现，氢气能够减轻METH所致的高热和抑郁样行为，有效缓解METH戒断过程中的抑郁状态，从而能够有助于METH的戒断。
第二方面，本发明实施例还提供了氢化珊瑚钙在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物中的应用。
优选地，所述精神障碍为抑郁。
由于氢在水中的溶解度较低，给予富氢水饮用、富氢盐水注射或吸入氢气，很难使体内的氢浓度达到较高水平并维持一定时间，此外，饮用氢水或吸入氢气时若用法、剂量不当，还可能出现抑制营养行为的情况。氢化珊瑚钙(Coral Calcium Hydride，CCH)是一种新型的分子氢供体，是将珊瑚钙(Coral Calcium，CC)在高温环境下与氢气反应制备所得。CCH在酸性环境下遇水可持续产生氢气，给药后可使体内的氢浓度达到较高水平，并在体内持续释放至少4小时。本研究通过试验发现，相比较其他供氢物质来说，CCH可显著降低高环境温度条件下METH暴露引起的严重高热，并抑制小鼠抑郁样行为的发生。在实际的戒毒过程中，使用氢化珊瑚钙能够明显缓解甲基苯丙胺所致精神障碍。
海马神经可塑性损伤是抑郁样症状发生的主要机制之一。近来研究发现，海马体积减小，神经元损失与海马突触可塑性降低是抑郁症的显著特征。本研究中通过实验研究发现，高环境温度下METH暴露可使海马神经突触可塑性严重受损，相应地海马MDA、LDH、IL-6和TNF-α水平显著升高，而CCH干预可明显改善METH对小鼠海马突触可塑性的损伤，并降低海马MDA、LDH、IL-6和TNF-α水平。
第三方面，本发明实施例还提供一种治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物，所述药物中的活性成分包括氢化珊瑚钙。
优选地，所述精神障碍为抑郁。
优选地，所述药物为口服制剂。
优选地，所述药物还包括药学可接受的口服制剂辅料。
采用上述技术方案产生的有益效果在于：本发明通过实验发现分子氢高环境温度下METH暴露诱导的高热和抑郁样行为具有显著的抑制作用，并且可以缓解METH暴露导致的海马神经可塑性损伤，能够制备治疗甲基苯丙胺所致高热和精神障碍的药物，在治疗METH滥用导致的高热和精神障碍方面具有潜在应用价值，而CCH作为一种新型的分子氢供体，将拓展分子氢在METH滥用导致的高热和精神障碍方面疾病治疗中的应用价值。
附图说明
图1为实施例1中CCH对METH诱导高热的影响考察中各组120min内的体温变化趋势(箭头代表METH处理)；
图2为实施例1中CCH对METH诱导高热的影响考察中METH给药后60min各组小鼠体温的差异；
图3为实施例2中CCH对METH诱导抑郁样行为的影响；
图4为实施例3中海马神经元高尔基染色照片，Bar＝10μm；
图5为实施例3中CCH对METH处理导致海马神经元树突棘数目减少的影响；
图6为实施例4中CCH对METH诱导海马脑区氧化应激和炎症的影响；
图7为实施例5中CC和CCH对METH诱导抑郁样行为的影响。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
下述实施例中：甲基苯丙胺(METH)由中国北京市公安局提供，实验前溶于0.9％无菌生理盐水中；氢化珊瑚钙(CCH)由上海全人生物科技有限公司提供，珊瑚钙(CCH)购自美国GNC公司，CCH和CC在实验前重悬于纯水中；高尔基染色试剂盒购自上海杰美基因医药科技有限公司，MDA和LDH检测试剂盒购自北京雷根生物技术有限公司，TNF-α和IL-6ELISA试剂盒为武汉爱博泰克生物科技有限公司产品。
以下实施例所用小鼠为C57BL/6小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，小鼠体重为20-22g，雄性，饲养于恒定温度(22±1℃)、湿度(约60％)环境中，光照节律为7:00-19:00(暗)，自由饮食饮水。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的其他材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下各实施例的统计分析中，数据以平均值±均值标准误差
表示，采用GraphPad 8.0版本进行统计，采用方差分析(ANOVA)进行多因素和多组间的数据比较，采用Bonferroni法进行组间差异的比较；采用非配对t检验来检测两独立样本间的差异，以P＜0.05有显著性差异。
实施例1
本实施例提供了CCH在METH所致高热中的应用效果。
1、实验方法
将雄性C57BL/6小鼠，分为4组，分别为①生理盐水对照组(6只)；②METH组(10只)；③METH+CCH 100mg/kg预处理组(12只)；④METH+CCH 200mg/kg预处理组(11只)。
各组小鼠的饲养环境为22±1℃，RH60％±5％，光照周期为7:00-19:00光照，19:00-7:00黑暗。
考虑到长期灌胃给药可能对动物造成应激，继而对行为产生影响，因此本实验中只给予CCH灌胃7天。
各组给药方案分别为：
①生理盐水对照组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射生理盐水，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
②METH组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
③METH+CCH 100mg/kg预处理组；以CCH(100mg/kg，i.g.)预处理，1h后28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天；
④METH+CCH 200mg/kg预处理组：以CCH(200mg/kg，i.g.)预处理，1h后28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天；
各组分别于METH给药前、METH给药结束后2h内每20min测定一次体温。
2、实验结果
METH暴露前1h给予CCH(100mg/kg和200mg/kg，i.g.)预处理可显著抑制10mg/kgMETH诱导的体温升高(如图1所示)。多因素方差分析(重复测量)结果显示，METH处理(F3,35＝4.007，P<0.015)和测量时间(F3.256,114＝35.58，P<0.001)对小鼠体温存在主效应及交互作用(F18,210＝4.90,P<0.001)。对METH暴露后60min时间点的体温进行单因素方差分析(如图2所示)，结果显示组间具有显著差异(F3,35＝14.06，P<0.001)，两两比较结果显示METH可诱导高热(P<0.001，与生理盐水组相比)，而200mg/kg CCH预处理可显著抑制METH诱导的高热(P＝0.002，与METH组相比)。
实施例2
本实施例提供了CCH在METH所致精神障碍中的应用效果。
1、实验方法
将雄性C57BL/6小鼠，分为4组，分别为①生理盐水对照组(12只)；②METH组(8只)；③METH+CCH 100mg/kg治疗组(10只)；④METH+CCH200mg/kg治疗组(10只)。
各组小鼠的饲养环境为22±1℃，RH60％±5％，光照周期为7:00-19:00光照，19:00-7:00黑暗。
各组给药方案分别为：
①生理盐水对照组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射生理盐水，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
②METH组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
③METH+CCH 100mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(100mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
④METH+CCH 200mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(200mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
于末次METH给药后7天(CCH给药结束)进行小鼠行为学测试，观察CCH对METH(10mg/kg×4，i.p.)诱导抑郁样行为的影响。
1.1.1自发活动实验(Locomotion test，LMT)
LMT箱体由长、宽均为40cm的白色亚克力板制成，使用荷兰Noldus视频跟踪软件记录并分析小鼠5min内在箱体中活动总距离。每次测试前用75％酒精进行清洁。
1.1.2悬尾实验(Tail suspension test，TST)
TST箱体为20×20×35cm的白色方盒，距离盒子顶端3cm处有一个铁质挂钩，在鼠尾处粘贴胶带用于悬挂小鼠，时间为6min。使用荷兰Noldus视频跟踪软件记录并分析最后5min的不动时间(悬吊时身体处于完全静止状态时间)。
1.1.3强迫游泳实验(Forced swimming test，FST)
FST在直径10cm、高度23cm的透明树脂圆桶中进行，水深15cm，水温23～25℃。使用荷兰Noldus视频跟踪软件记录并分析5min内的不动时间(除了防止身体下沉的必要动作以外，四肢或身体没有运动的状态时间)。每次测试前均更换桶中的水。
2、实验结果
为观察CCH对METH诱导抑郁样行为的治疗作用，小鼠进行METH(10mg/kg×4×3，i.p.)暴露后，给予CCH(100mg/kg和200mg/kg，i.g.)治疗性干预7天。结果如图3所示，单因素方差分析结果显示，TST、FST不动时间在组间均存在显著差异(TST：F3,28＝18.74,P<0.001；FST：F3,28＝39.34,P<0.001)；两两比较结果显示METH可诱导抑郁样行为，而CCH处理可显著抑制METH诱导的抑郁样行为。LMT结果显示各组间小鼠的活动性无显著差异(P>0.05)。
实施例3
本实施例提供了CCH在METH所致海马突触可塑性损伤中的应用效果。
1、实验方法
将雄性C57BL/6小鼠，分为4组，分别为①生理盐水对照组(3只)；②METH组(3只)；③METH+CCH 100mg/kg治疗组(3只)；④METH+CCH 200mg/kg治疗组(3只)。
各组小鼠的饲养环境为22±1℃，RH60％±5％，光照周期为7:00-19:00光照，19:00-7:00黑暗。
各组给药方案分别为：
①生理盐水对照组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射生理盐水，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
②METH组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
③METH+CCH 100mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(100mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
④METH+CCH 200mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(200mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
于末次METH给药后7天(CCH给药结束)将小鼠麻醉，采用4％多聚甲醛灌流、取脑，高尔基染色步骤按照试剂盒说明书进行，通过显微镜观察树突棘密度，计数树突每10μm段内的树突棘数目。
2、实验结果
如图4和图5所示，给予治疗性CCH(100mg/kg和200mg/kg)干预可显著逆转METH诱导的海马突触可塑性损伤(P<0.001，与METH组相比)。
实施例4
本实施例提供了CCH在METH所致氧化应激和神经炎症中的应用效果。
1、实验方法
将雄性C57BL/6小鼠，分为4组，分别为①生理盐水对照组(6只)；②METH组(6只)；③METH+CCH 100mg/kg治疗组(6只)；④METH+CCH 200mg/kg治疗组(6只)。
各组小鼠的饲养环境为28±1℃，RH60％±5％，光照周期为7:00-19:00光照，19:00-7:00黑暗。
各组给药方案分别为：
①生理盐水对照组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射生理盐水，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
②METH组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
③METH+CCH 100mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(100mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
④METH+CCH 200mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(200mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
于末次METH给药后7天(CCH给药结束)将小鼠断头处死，置于冰上，取脑分离海马组织，PBS清洗后用滤纸吸干水分，加入400μL PBS匀浆，离心后取上清液备用。上清液中总蛋白浓度以及MDA、LDH、IL-6和TNF-α水平检测等操作步骤按照试剂盒说明书进行，通过总蛋白浓度对组织重量的差异进行校正。
2、实验结果
如图6所示，CCH对METH诱导的MDA、LDH、TNF-α和IL-6水平升高均有显著的抑制作用。
实施例5
本实施例以珊瑚钙(CC)作为对照，考察了在CCH应用过程中其他成分产生的干扰。
将雄性C57BL/6小鼠，分为4组，分别为①生理盐水对照组(6只)；②METH组(6只)；③珊瑚钙对照组(8只)；④METH+CCH 200mg/kg治疗组(6只)。
各组小鼠的饲养环境为28±1℃，RH60％±5％，光照周期为7:00-19:00光照，19:00-7:00黑暗。
各组给药方案分别为：
①生理盐水对照组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射生理盐水，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
②METH组：28±1℃室温环境下，以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天。
③珊瑚钙对照组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(200mg/kg，i.g.，2次/天)七天；
④METH+CCH 200mg/kg治疗组：28±1℃室温环境下以10mg/kg的给药剂量腹腔注射甲基苯丙胺，每天注射4次(每6h注射1次)，共注射3天，然后给予CCH治疗性干预(200mg/kg，i.g.，2次/天)七天。
其余各组于末次METH给药后7天进行小鼠行为学测试，观察CCH对METH(10mg/kg×4，i.p.)诱导抑郁样行为的影响。
自发活动实验、悬尾实验、强迫游泳实验的方法同实施例2，结果如图7所示。由图7可见，CC对METH诱导的抑郁样行为不产生影响。
以上实施例1～实施例5的结果说明，CCH能够显著降低METH暴露引起的严重高热，抑制小鼠抑郁样行为的发生，明显改善METH对小鼠海马突触可塑性的损伤，并降低海马MDA、LDH、IL-6和TNF-α水平。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.氢气在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述精神障碍为抑郁。
3.氢化珊瑚钙在制备治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述精神障碍为抑郁。
5.一种治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物，其特征在于，所述药物中的活性成分包括氢化珊瑚钙。
6.如权利要求5所述的治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物，其特征在于，所述精神障碍为抑郁。
7.如权利要求5或6所述的治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂。
8.如权利要求7所述的治疗甲基苯丙胺所致高热和/或精神障碍的药物，其特征在于，所述药物还包括药学可接受的口服制剂辅料。
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