CN113874115A - 用于对样品进行热循环的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于对样品进行热循环的装置和方法。特定的实施方式包括：构造成绕第一枢转轴线枢转的第一枢转臂；构造成绕第二枢转轴线枢转的第二枢转臂；联接至第一枢转臂的第一热质量件和第二热质量件；以及联接至第二枢转臂的第三热质量件和第四热质量件，其中，当第一枢转臂和第二枢转臂处于第一位置时，第一热质量件和第三热质量件靠近样品，并且当第一枢转臂和第二枢转臂处于第二位置时，第二热质量件和第四热质量件靠近样品。

Description

用于对样品进行热循环的装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月1日提交的序列号为No.62/841,390的美国临时专利申请的优先权，该美国临时专利申请的全部内容通过参引并入本文中。
技术领域
本公开的实施方式涉及用于对样品进行热循环的装置和方法。特定的实施方式涉及对用于聚合酶链式反应(PCR)的样品进行热循环，其中，例如在少于5分钟的时间内可以完成多达50次PCR循环。
背景技术
以下描述和示例并不因其包括在本部分中而被承认是现有技术。
例如包括PCR和相关处理的某些样品处理技术通过在多个循环中依次升高和降低样品温度来利用热循环。特定的技术可以采用大量的循环，其中，样品的温度在每个循环期间于最高温度和最低温度范围内保持特定时间段。利用大量循环和在每个循环内的或在每个循环之间进行转换的延长的时间段的过程可能需要延长的时间量来完成。减少样品在最高温度范围与最低温度范围之间(以及在最低温度范围与最高温度范围之间)转换所需的时间可以减少对样品进行热循环所需的总时间。减少热循环时间可以减少总的样品处理时间并且提供更有效的样品处理。
最初，进行PCR需要几个小时。随着时间的推移，仪器的改进将进行PCR所需的时间减少到30分钟以下(每个循环约20秒至60秒)。最近，科学家们一直在寻求将会在少于5分钟的时间内提供PCR扩增的仪器和/或反应化学。例如，Farrar和Wittwer已报道，通过将引物和聚合酶浓度提高10倍至20倍并且使反应在95.5℃的热水浴与25℃至74℃的冷水浴之间快速地转变而实现了在少于一分钟的时间内的DNA扩增(Farrar和Wittwer.“Extreme PCR:efficient and specific DNA amplification in 15-60 seconds.(极限PCR：在15秒至60秒内进行高效且特定的DNA扩增)”Clinical Chemistry(临床化学)61.1(2015):145-153)。
特别地在对病原体的快速且准确的检测非常重要的领域比如诊断和生物威胁检测中，需要能够快速扩增和检测核酸的装置和方法。虽然在该方面已经取得了一些进展，但是仍然需要改进的热循环装置和方法。
发明内容
简而言之，本公开提供了用于热循环的装置和方法。在某些实施方式中，目标核酸利用超快速聚合酶链式反应(PCR)在一次性分子诊断耗材中扩增。用于PCR的超快热循环——例如，在少于5分钟内完成50次循环的超快热循环——可以通过将薄的含有样品的基片在交替的处于不同温度下的成对热质量件之间反复夹持和释放来实现。荧光标记的扩增子可以在消耗品中进行光学检测，从而在循环期间实现实时PCR监测。
一个实施方式提供了一种用于热循环的装置，该装置包括：保持构件，该保持构件构造成保持样品模块；第一枢转臂，该第一枢转臂构造成绕第一枢转轴线枢转；第二枢转臂，该第二枢转臂构造成绕第二枢转轴线枢转；联接至第一枢转臂的第一热质量件和第二热质量件；联接至第二枢转臂的第三热质量件和第四热质量件，其中：当第一枢转臂和第二枢转臂处于第一位置时，第一热质量件和第三热质量件靠近保持构件；并且当第一枢转臂和第二枢转臂处于第二位置时，第二热质量件和第四热质量件靠近保持构件；以及控制器，该控制器构造成对第一枢转臂和第二枢转臂在第一位置与第二位置之间的运动进行控制。
在某些实施方式中，第一热质量件和第二热质量件经由第一支架臂联接至第一枢转臂。类似地，在某些实施方式中，第三热质量件和第四热质量件经由第二支架臂联接至第二枢转臂。在一些实施方式中，用于热循环的装置还包括至少一个致动器。在一个实施方式中，第一致动器联接至第一枢转臂，并且第二致动器联接至第二枢转臂。在其他实施方式中，第一枢转臂和第二枢转臂联接至单个致动器。在某些实施方式中，用于热循环的装置还包括控制器，该控制器构造成对联接至第一枢转臂和第二枢转臂的致动器或多个致动器进行致动，使得枢转臂从第一位置移动至第二位置以及从第二位置移动至第一位置。
本文中公开的热质量件可以由导热材料制成。在一些实施方式中，热质量件可以由金属比如铜、铝或银制成。第一热质量件、第二热质量件、第三热质量件和/或热第四质量件的质量可以是这样的：即该质量相对于样品模块(以及本文中的样品)而言足够大，使得在给定的热循环内，热质量件的温度变化将小于2℃、小于1℃或小于0.5℃。举例来说，如果：(i)样品模块由聚丙烯制成并且质量为0.59克，(ii)样品的质量为0.06克并且热导率基本上与水相同，(iii)热质量件是铜的，以及(iv)样品模块将被冷却35℃(从95℃冷却至60℃)，那么至少47.5克的铜质量将足以避免在接触样品模块并将样品模块冷却35℃后该铜质量件的温度发生多于1℃的变化。然而，应当注意的是，当样品模块被两个热质量件接触、比如被第二热质量件和第三热质量件接触时，47.5克的铜质量可以被分在这两个热质量件之间——例如，每个铜质量件可以是23.75克。
一对热质量件、例如第一热质量件和第三热质量件可以用于提高样品模块中的样品的温度。这些热质量件可以被称为加热质量件或加热热质量件。因此，在某些实施方式中，第一热质量件和第三热质量件各自包括加热元件。在特定实施方式中，加热元件包括热电冷却器(TEC)、电阻器、金属(例如，镍铬合金、白铜或其他合金)加热元件、陶瓷(例如，二硅化钼)或聚合物加热元件。在某些实施方式中，第一热质量件和第三热质量件在热循环期间保持在等于或高于目标变性温度的温度下。在某些实施方式中，第一热质量件和第三热质量件保持在从85℃至130℃、94℃至130℃、85℃至98℃、90℃至98℃、94℃至105℃、或94℃至98℃的第一温度范围内。这些范围仅仅是说明性的，因为在热循环期间期望温度可以根据试验而变化。在某些实施方式中，第一热质量件和第三热质量件保持在第一温度范围内，并且在热循环期间，第一热质量件和第三热质量所保持的在第一温度范围内的温度的变化不多于2℃、1℃或0.5℃。第一热质量件和第三热质量件的温度可以由一个或更多个温度传感器和一个或更多个处理器监测和控制。
一对热质量件、例如第二热质量件和第四热质量件可以用于降低样品模块中的样品的温度。因此，这些热质量件可以被称为冷却质量件或冷却热质量件。在一些实施方式中，第二热质量件和第四热质量件保持在从15℃至70℃、15℃至45℃、25℃至50℃、50℃至70℃、或58℃至62℃的第二温度范围内。在一些实施方式中，第二热质量件和第四热质量件保持在第二温度范围内，并且在热循环期间，第二热质量件和第四热质量件所保持的在第二温度范围内的温度的变化不多于2℃、1℃或0.5℃。在特定实施方式中，第二热质量件和第四热质量件在环境温度下操作。在某些实施方式中，第二热质量件和第四热质量件由冷却元件比如热电冷却器或风扇主动冷却。在特定实施方式中，第二热质量件和第四热质量件主要通过其相对于样品和样品模块的质量以及通过使环境温度空气循环的一个或更多个的风扇使装置被动通风或使装置主动通风而在热循环期间保持在环境温度的2℃、1℃或0.5℃之内。
在一个实施方式中，该装置构造成使得：第一热质量件和第三热质量件可以安置成与样品模块的相反侧部接触足够长的时间，以将样品的温度升高至第一温度，然后第一热质量件和第三热质量件从与样品模块的接触中移除，并且第二热质量件和第四热质量件安置成与样品模块的相反侧部接触足够长的时间，以将样品的温度降低至第二温度。在某些实施方式中，第一温度是变性温度并且第二温度是退火温度，样品包含用于进行PCR的核酸和试剂，并且样品模块与第一热质量件和第三热质量件以及第二热质量件和第四热质量件重复且交替地接触足以使样品中受关注的至少一个核酸序列以可检测的方式扩增的次数。
在某些实施方式中，该装置包括保持构件，样品模块在热循环期间被保持在该保持构件中。在一个实施方式中，该装置包括框架，并且保持构件在第一枢转臂和第二枢转臂的第一枢转轴线与第二枢转轴线之间的位置中安装在框架上，使得热质量件可以安置成与保持构件中的样品模块接触，保持构件在基本上不干扰热质量件接触样品模块的至少两个侧部的能力的同时保持样品模块。
本发明的一个实施方式提供了样品模块。样品模块可以包括设置在两层或更多层材料中或者设置在两层或更多层材料之间的通道和室的布置结构。在一个实施方式中，样品模块包括：(a)大致平面的芯层，该芯层具有(i)第一主面和第二主面，其中，第一主面和第二主面位于芯层的相反侧部上；(ii)在第一主面与第二主面之间围绕芯层的周缘延伸的外部边缘面，其中，外部边缘面的至少部分是透光的；(iii)从第一主面穿过芯层的厚度延伸至第二主面的至少一个切口；(iv)至少部分地围绕切口延伸的内部边缘面，其中，内部边缘面的至少部分是透光的；以及(v)形成在第一主面中的至少一个通道；(b)结合至第一主面的第一膜；(c)结合至第二主面的第二膜；以及(d)延伸穿过第一膜的厚度的入口；其中，芯层、第一膜和第二膜在切口的位置处限定了容积部；其中，第一膜覆盖形成在第一主面中的通道；并且其中，通道与容积部和入口流体连通。
在某些实施方式中，芯层可以由热聚合物制成。在一些实施方式中，芯层通过热聚合物的注射成型制成。在特定实施方式中，芯层具有约0.5毫米至3毫米、0.5毫米至2毫米、或0.75毫米至1.5毫米的厚度。样品模块的与热循环装置的热质量件接触的层比如上述第一膜和第二膜可以由薄的、允许高的热传递、并且具有足够挠性以符合热质量件的接触表面的材料制成。在某些实施方式中，这些层由热塑性聚合物或金属制成。热塑性聚合物可以例如是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯、聚苯乙烯或聚偏二氟乙烯。在特定实施方式中，膜的厚度约为10μm至50μm，或20μm至30μm。
如上所述，芯层包括延伸穿过芯层的厚度的一个或更多个切口。当第一膜和第二膜结合至芯层的第一主面和第二主面时，第一膜和第二膜覆盖切口。芯层的内部边缘、第一膜和第二膜一起限定了容积部。该容积部与通道和入口流体连通，使得样品可以经由入口和通道加载到该容积部中。该容积部可以包括两个区域——样品室和空气弹簧室。当样品加载到样品模块中时，样品填充样品室区域，并且被样品排出的空气被压缩在空气弹簧腔区域中。在一个实施方式中，样品室和空气弹簧室形成U形或不对称U形。这种U形或不对称U形可以有助于通过芯层的外部边缘对样品室中的样品进行光学询问，特别是在包括多于一个样品室的实施方式中。在U形或不对称U形中，样品可以进入并完全填充U形的至少一个臂，同时将空气压缩到U形的另一个臂的至少一部分中。当样品室以这种方式布置时，反应室中的标记分析物的光学激发和检测可以通过U形的被样品填充的臂的端部发生。对于通过芯层的外部边缘的光学询问，芯层的至少部分由允许对反应室中的标记分析物进行光学激发和检测的透射材料比如透光热聚合物制成。
在一些实施方式中，一旦样品加载到样品模块上，样品模块的总的空的空气体积的至少一半被压缩到一个或更多个空气弹簧室中。在使用中，样品可以经由入口而引入到样品模块中，并且样品可以通过经由入口施加压力而转移至样品室，由此，被样品从通道和样品室排出的空气被压缩在空气弹簧室中。在某些实施方式中，空气在空气弹簧室中从5磅/平方英寸表压(psig)被压缩至50磅/平方英寸表压(psig)、从10磅/平方英寸表压(psig)被压缩至30磅/平方英寸表压(psig)、或从15磅/平方英寸表压(psig)被压缩至25磅/平方英寸表压(psig)。
在某些实施方式中，将入口连接至样品室的通道或一系列通道具有从0.2mm至1.0mm、0.4mm至0.8mm、或0.5mm至0.7mm的宽度，以及从0.2mm至1.0mm、0.3mm至0.6mm、或0.3mm至0.5mm的深度。通道可以形成在使得该通道不延伸穿过芯层的整个厚度的深度处，或者通道可以形成为延伸穿过芯层的整个厚度。在通道深度延伸穿过芯层的整个厚度的实施方式中，通道内的空间则由芯层、第一膜和第二膜限定。在通道深度仅形成在芯层的一个主面上(并且具有小于芯层的厚度的深度)的实施方式中，通道内的空间则由芯层和结合至定位有通道的主面的膜限定。
样品室和空气弹簧室可以具有比样品室和空气弹簧室所连接的通道的宽度和/或深度大的宽度和/或深度。在一些实施方式中，样品室具有从1mm至3mm或从1mm至2mm的宽度，并且具有从0.5mm至3mm、0.5mm至2mm、或0.75mm至1.5mm的深度。在一些实施方式中，空气弹簧腔具有从1mm至3mm或从1mm至2mm的宽度，并且具有从0.5mm至3mm、0.5mm至2mm、或0.75mm至1.5mm的深度。在某些实施方式中，样品室的长度大于样品室的宽度或深度。在某些实施方式中，空气弹簧室的长度大于空气弹簧室的宽度或深度。
在一些实施方式中，通道至少进行一次分支，使得入口与至少两个容积部流体连通，其中，每个容积部包括样品室和空气弹簧室。在一个实施方式中，通道包括三个分支和四个样品室。在另一实施方式中，通道包括七个分支和八个反应容积部。
在一个实施方式中，样品模块包括位于热塑性层中的一个热塑性层中的入口，样品可以通过该入口被引入到设置在两个层之间的通道中，并且该通道与至少一个样品室和空气弹簧室流体连通。样品模块可以构造成处理微升体积的样品流体。例如，样品模块可以构造成使得每个反应容积部包含从约5μl至50μl或5μl至15μl的样品流体。
本发明的另一实施方式提供了一种制造样品模块的方法，该方法包括：(a)将热塑性聚合物注射模制以形成芯层，该芯层具有(i)第一主面和第二主面，其中，第一主面和第二主面位于芯层的相反侧部上；(ii)从第一主面穿过芯层的厚度延伸至第二主面的至少一个切口；(iii)形成在芯层的第一主面中的至少一个通道；(b)将第一膜结合至第一主面，其中，第一膜覆盖所述至少一个切口和所述至少一个通道；(c)将第二膜结合至芯层的第二主表面，其中，第二膜覆盖所述至少一个切口，并且如果所述至少一个通道延伸穿过芯层的整个厚度，则第二膜还覆盖所述至少一个通道；以及(d)形成延伸穿过第一膜的厚度的入口，其中，入口可以在第一膜结合至芯层的第一主面之前或之后形成。
用于热循环的该装置还可以构造成检测来自样品模块中的样品的信号比如电磁辐射。在一个实施方式中，该装置包括检测模块，该检测模块构造成检测从样品模块发射的电磁辐射。在某些实施方式中，该装置包括照明模块，该照明模块构造成向样品模块发射电磁辐射。检测模块可以安装在例如保持构件或热质量件(例如，第一热质量件、第二热质量件、第三热质量件或第四热质量件)上。照明模块可以安装在例如保持构件或热质量件(例如，第一热质量件、第二热质量件、第三热质量件或第四热质量件)上。在一个实施方式中，检测模块安装在保持构件上并且照明模块安装在热质量件上。在又一实施方式中，检测模块和照明模块两者安装在相同的热质量件上。在另一实施方式中，检测模块和照明模块安装在同时接触样品模块的相对的热质量件(例如，第二热质量件和第四热质量件)上。在其他实施方式中，检测模块和/或照明模块直接安装至装置的框架，并且电磁辐射经由一个或更多个波导比如光纤而在样品模块与检测模块和/或照明模块之间传输。
在一个实施方式中，保持构件包括照明模块和检测模块；照明模块构造成向每个样品室并且平行于一个或多个样品室中的每个样品室的长度发射激发信号；并且检测模块构造成平行于一个或多个样品室中的每个样品室的长度检测响应信号。在另一实施方式中，热质量件包括照明模块；保持元件包括检测模块；照明模块构造成向每个样品室并且垂直于一个或多个样品室中的每个样品室的长度将激发信号发射激发信号；并且检测模块构造成平行于一个或多个样品室中的每个样品室的长度检测响应信号。在某些实施方式中，照明模块可以包括多个照明元件，并且其中，各个照明元件构造成对多个样品室中的不同样品室进行照明。在特定实施方式中，照明元件包括一个或更多个发光二极管(LED)。在另一实施方式中，照明元件包括激光器。检测模块可以例如包括电荷耦合装置(CCD)、互补金属氧化物半导体(CMOS)或硅光电倍增器(SiPM)。
本文中公开的装置的各种实施方式的部件可以封闭在壳体中。壳体可以是通风的以减少在装置的使用期间壳体内的热的积累。在特定实施方式中，装置包括一个或更多个风扇，风扇安装至该装置的壳体或框架并且构造成使来自壳体外部的空气循环通过壳体的内部的至少一部分。在一个实施方式中，装置包括：联接至壳体的第一风扇；联接至壳体的第二风扇，其中：第一风扇构造成当第一枢转臂处于第一位置时将来自壳体外部的空气朝向第二热质量件引导；并且第二风扇构造成当第二枢转臂处于第一位置时将来自壳体外部的空气朝向第四质量件引导。
在特定实施方式中，该装置是紧凑且可携带的，该装置的壳体具有的外部尺寸不大于12英寸×12英寸×12英寸、或8英寸×8英寸×8英寸、或6英寸×6英寸×6英寸、或6英寸×4英寸×4英寸。
本文中描述的装置的各种实施方式可以用于进行热循环。在特定实施方式中，该装置与如在本文中所公开的样品模块共同使用以进行热循环。在一个实施方式中，例如提供了一种在聚合酶链式反应中对样品进行热循环的方法，该方法包括：将样品模块保持在保持构件中，其中，该样品模块包括第一主面和第二主面；使包括第一热质量件和第二热质量件的第一枢转臂枢转成使得第一热质量件接触样品模块的第一主面；使包括第三热质量件和第四热质量件的第二枢转臂枢转成使得第三热质量件在第一热质量件接触样品模块的第一主面的同时接触样品模块的第二主面；使第一枢转臂枢转成使得第二热质量件接触样品模块的第一主面；以及使第二枢转臂枢转成使得第四热质量件在第二热质量件接触样品模块的第一主面的同时接触样品模块的第二主面。
对枢转臂的枢转可以重复多次，以使样品模块多次在不同温度之间进行热循环。这种热循环在诸如进行PCR之类的应用中可以是有用的。在某些实施方式中，该方法用于以每循环1秒至6秒、每循环2秒至5秒或每循环3秒至5秒的速率进行PCR。一个PCR循环是指DNA变性、引物退火和引物延伸的步骤。上面提到的时间(例如，1秒至6秒)指的是峰到峰的时间、即从样品模块(或包含在样品模块中的样品)的一个温度峰到样品模块(或包含在样品模块中的样品)的下一个温度峰的时间。在一些实施方式中，加热热质量件(例如，第一热质量件和第三热质量件)与样品模块的第一主面和第二主面接触约每循环1.5秒至3.5秒或每循环2秒至3秒(但是对于初始变性步骤可以接触更长时间)。在一些实施方式中，冷却热质量件(例如，第二热质量件和第四热质量件)与样品模块的第一主面和第二主面接触约每循环1秒至3秒或每循环1.5秒至2.5秒(但是在循环结束时可以接触更长时间，以便例如冷却基片从而在移除基片时更安全地处理)。
在一些实施方式中，该方法包括增加冷却热质量件与样品模块的第一主面和第二主面接触的时间量，以便补偿冷却热质量件在一系列热循环中的温度升高。例如，在一个实施方式中，冷却热质量件与样品模块的第一主面和第二主面接触的时间量可以以从每循环2毫秒至200毫秒、每循环2毫秒至100毫秒、每循环2毫秒至50毫秒、每循环2毫秒至20毫秒、每循环2毫秒至15毫秒、或每循环5毫秒至10毫秒增加。通过示例，如果PCR的第一循环在约4.2秒内进行，在这种情况下，冷却热质量件与样品模块的第一主面和第二主面接触约1.9秒，并且然后冷却热质量件与样品模块的第一主面和第二主面接触的时间在每个连续循环中增加约8毫秒，然后在到第50个循环时，该循环在约4.6秒内进行，其中，冷却热质量件与样品模块之间的接触时间为约2.3秒。
在某些实施方式中，第一热质量件和第三热质量件在第一温度范围内；第二热质量件和第四热质量件在第二温度范围内；并且第一温度范围是比第二温度范围更高的温度范围。在特定实施方式中，样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；所述第一温度范围高于目标变性温度；并且所述第二温度范围低于目标退火温度。第一温度范围可以是例如从98℃至130℃，并且第二温度范围可以是例如从15℃至40℃。在一个实施方式中，样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；第一温度范围以目标变性温度为中心；并且第二温度范围以目标退火温度为中心。在一个实施方式中，样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；第一温度范围高于目标变性温度；并且第二温度范围低于目标退火温度。在特定的实施方式中，在执行对聚合酶链式反应中的样品进行热循环的方法时，第一温度范围和第二温度范围各自跨越不多于3℃、2℃、1℃或0.5℃。
在某些实施方式中，该热循环方法通过使用包括多个样品室的样品模块来执行。在特定实施方式中，多个样品室中的每个样品室都具有长度和宽度，其中，长度大于宽度。在一个实施方式中，保持部件包括照明模块和检测模块，并且用于执行热循环的方法还包括从照明模块发射激发信号，其中，激发信号平行于多个样品室中的每个样品室的长度而被发射；并且该方法还包括利用检测模块检测响应信号，其中，响应信号平行于多个样品室中的每个样品室的长度而被检测。在另一实施方式中，至少一个热质量件(例如，第一热质量件、第二热质量件、第三热质量件或第四热质量件)包括照明模块，并且至少一个热质量件(例如，第一热质量件、第二热质量件、第三热质量件或第四热质量件)包括检测模块，并且用于执行热循环的方法还包括从照明模块发射激发信号，其中，激发信号垂直于多个样品室中的每个样品室的长度而被发射；并且该方法还包括利用检测模块检测响应信号，其中，响应信号垂直于多个样品室中的每个样品室的长度而被检测。在某些方面中，照明模块包括多个照明元件，并且其中，每个照明元件构造成对多个样品室中的样品室进行照明。多个照明元件例如可以是发光二极管(LED)或激光器。
枢转臂可以通过一个或更多个致动器而移动。例如，在一个实施方式中，第一枢转臂经由联接至第一枢转臂的第一致动器枢转，并且第二枢转臂经由联接至第二枢转臂的第二致动器枢转，其中，控制器构造成对第一致动器和第二致动器进行致动。在某些实施方式中，第一枢转臂和第二枢转臂两者连接至同一致动器。第一枢转臂可以绕第一枢转轴线枢转；并且第二枢转臂可以绕第二枢转轴线枢转；并且样品模块可以保持在第一枢转轴线与第二枢转轴线之间。
该方法还可以包括经由至少一个冷却元件降低第二热质量件的温度和第四热质量件的温度。在一个实施方式中，冷却元件是TEC。在另一实施方式中，冷却元件不是TEC。在特定实施方式中，第二热质量件的温度经由第一冷却元件降低；并且第四热质量件的温度经由第二冷却元件降低。在一个实施方式中，第一风扇联接至壳体并且第二风扇联接至壳体，并且方法还包括：当第一枢转臂处于第一位置时，操作第一风扇以将来自壳体外部的空气朝向第二热质量件引导；当第二枢转臂处于第一位置时，操作第二风扇以将来自壳体外部的空气朝向第四热质量件引导。在某些实施方式中，装置中仅有的主动式冷却元件是风扇或多个风扇。在其他实施方式中，装置仅使用被动冷却来冷却热质量件。本发明的其他对象、特征和优势将根据下面的详细描述而变得明显。然而，应当理解的是，在对本发明的特定实施方式进行说明时，详细描述和特定的示例仅通过说明的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域内的技术人员而言将根据该详细描述而变得明显。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然在本发明的实践或试验中可以使用与本文中所描述的方法、装置和材料相似或等同的任何方法、装置和材料，但现在对示例性的方法、装置和材料进行描述。
虽然已经关于本发明的特定实施方式描述了本发明，但这些实施方式仅仅是说明性的，而非限制本发明。本文中对本发明的所示实施方式的描述、包括在摘要和发明内容中的描述，不意在穷举或将本发明限制于本文中公开的精确形式(并且特别地，摘要或发明内容中的任何特定实施方式、特征或功能的包含物不意在将本发明的范围限制于该实施方式、特征或功能)。相反，该描述意在对说明性实施方式、特征和功能进行描述，以便使得本领域内的普通技术人员理解本发明，而不是将本发明限制于任何特定描述的实施方式、特征或功能，包括摘要或发明方式中描述的任何此类实施方式、特征或功能。同时，本发明的特定实施方式和示例在本文中仅是出于说明性目的而描述的，如相关领域中的那些技术人员将认识和理解的，在本发明的精神和范围内的各种等效的修改是可能的。如所指示的，可以根据对本发明所图示的实施方式的先前描述对本发明做出这些修改，并且这些修改将包括在本发明的精神和范围之内。因此，虽然在本文中已经关于本发明的特定实施方式对本发明进行描述，但是一定范围的修改、各种改变和替换旨在落入先前的公开内容中，并且将理解的是，在一些实例中，在不背离本发明的所阐释的范围和精神的情况下，将采用本发明的实施方式的某些特征而不相应地使用其他特征。因此，可以做出许多修改而使特定的情况或材料适用于本发明的主要范围和精神。本文中所引用的所有专利、专利申请和出版物的公开内容在其与本文中阐述的本公开一致的程度上以其整体通过参引并入本文中。
贯穿本说明书对“一个实施方式”、“一种实施方式”或“特定实施方式”或类似的术语的引用指的是：关于实施方式所描述的特定的特征、结构或特性包括在至少一个实施方式中并且可以不必存在于所有实施方式中。因此，贯穿本说明书在多个地方出现短语“在一个实施方式中”、“在一种实施方式中”或“在特定实施方式中”或类似术语不必涉及同一实施方式。此外，任何实施方式的特定的特征、结构或特性可以与一个或更多个其他实施方式以任何合适的方式进行组合。应当理解的是，本文中所描述和图示的实施方式的其他变型或改型根据本文中的教示是可能的，并且这些其他变型或改型被视为是本发明的精神和范围的一部分。
在本文的描述中，提供多个特定的细节、比如部件和/或方法的示例，以提供对本发明的实施方式的彻底理解。然而，相关领域中的技术人员将认识到，实施方式可以在没有一个或更多个特定的细节的情况下实践或者利用其他的装置、系统、组件、方法、部件、材料、部分和/或类似物实践。在其他实例中，为避免模糊本发明的实施方式的各方面，未具体示出或详细描述已知的结构、部件、系统、材料或操作。虽然可以通过使用特定的实施方式对本发明进行说明，但这不是并且也不使本发明限制于任何特定的实施方式，并且本领域内的普通技术人员将认识到，附加的实施方式是易于理解的并且是本发明的一部分。
本文中所讨论的实施方式的至少一部分可以使用通信地联接至网络(例如，互联网)、另一计算机的计算机实施，或者在独立计算机中实施。如本领域中的技术人员已知的，合适的计算机可以包括处理器或中央处理单元(“CPU”)、至少一个只读存储器(“ROM”)、至少一个随机存取存储器(“RAM”)、至少一个硬盘驱动器(“HD”)以及一个或更多个输入/输出(“I/O”)设备。I/O设备可以包括键盘、显示器、打印机、电子指向装置(例如，鼠标、轨迹球、指示笔、触摸板等)或类似物。
ROM、RAM和HD是用于存储计算机可执行指令的计算机存储器，计算机可执行指令能够由CPU执行或者能够被编译或解释为能够由CPU执行。合适的计算机可执行指令可以驻留在计算机可读介质(比如ROM、RAM和/或HD)、硬件电路或类似物或其任何组合上。在本公开中，术语“计算机可读介质”不限于ROM、RAM和HD，并且可以包括可由处理器读取的任何类型的数据存储介质。例如，计算机可读介质可以指数据盒、数据备份磁带、软盘、闪存驱动器、光学数据存储驱动器、CD-ROM、ROM、RAM、HD或类似物。对本文中公开的某些实施方式进行实施的软件可以包括可以驻留在非暂时性计算机可读介质(例如，磁盘、CD-ROM、存储器等)上的计算机可执行指令。替代性地，计算机可执行指令可以作为软件代码部件存储在直接访问存储设备阵列、磁带、软盘、光学储存驱动器或其他合适的计算机可读介质或存储设备上。
任何合适的编程语言可以用于实施本文中所描述的本发明的实施方式的例程、方法或程序，包括自定义脚本。可以使用其他软件/硬件/网络架构。例如，软件工具和自定义脚本可以在一台计算机上实施或在网络中或通过网络在两个或更多个计算机当中共享/分布。对实施方式进行实施的计算机之间的通信可以使用任何电子的、光学的、射频信号或根据已知的网络协议的其他合适的通信方法和工具来实现。另外，图纸/附图中任何标记的箭头应当仅理解为示例性的，而不是限制性的，除非另有特别说明。基于本文中提供的公开和教示，本领域中的普通技术人员将理解实施本发明的其他方式和/或方法。
任何当前的方法、组合物、配套元件和系统的任何实施方式可以由或本质上由所描述的步骤和/或特征组成，而不是包含/包括/含有/具有所描述的步骤和/或特征。因此，在任何权利要求中，术语“由……组成”或“本质上由……组成”可以代替以上引用的任何开放式连接动词，以使给定权利要求的范围相比于使用开放式连接动词所具有的范围发生改变。
在权利要求中，使用术语“或”是指“和/或”，除非明确表示仅指代替代方案或替代方案是相互排斥的，但是本公开支持仅指代替代方案和“和/或”的定义。
在整个申请中，术语“大约”或“约”用于表示：数值包括关于用于确定该数值的装置或方法的误差的标准偏差。
根据长期存在的专利法，词语“一个”和“一种”当在权利要求书和说明书中与词语“包括”一起使用时表示一个或更多个，除非特别强调。
如本文中所使用的，术语“包括”、“包括有”、“包含”、“包含有”、“具有”、“含有”或其任何其他变型旨在涵盖非排他性的包括。例如，包括一系列元件的过程、产品、物品或装置不一定仅限于这些元件，而是可以包括其他没有明确列出的元件或该过程、产品、物品或装置所固有的元件。
此外，如本文中所使用的术语“或”通常意指“和/或”，除非另外指出。例如，条件A或B由以下情况中的任一情况满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B两者均为真(或存在)。如在本文中、包括在上面的权利要求中所使用的，“一种”或“一个”(以及当先前的基础是“一种”或“一个”时的“这”)之后的术语包括该术语的单数形式或复数形式两者，除非在权利要求中另外明确指出(即，明确指出引用“一种”或“一个”明确表示仅单数形式或仅复数形式)。另外，如在本文的描述中所使用的，“在……中”的意思包括“在……中”和“在……上”，除非上下文另外明确指出。
如本文中使用的，“患者”或“受试者”包括哺乳类生物体，比如人类和非人哺乳动物，例如但不限于啮齿动物、小鼠、大鼠、非人灵长类动物、伴生动物比如猫和狗、以及家畜比如羊、牛、马等。因此，例如，虽然所描述的实施方式图示了本方法在人类上使用，但是本领域中的技术人员可以容易地理解，这些方法和组成也可以应用于兽医学以及其他哺乳类动物。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并且包括在本说明书中，以进一步说明本发明的某些方面。通过参照与本文中提出的特定实施方式的详细描述相结合的一个或更多个附图，可以更好的理解本发明。本发明或申请文件可以包括至少一个带有颜色的附图。带有彩色附图的本发明或专利申请公开的复印件将在请求和支付必要费用后由专利局提供。
图1是根据本公开的第一示例性实施方式的装置的立体图。
图2是图1的实施方式在第一位置下的立体图。
图3是图1的实施方式在第二位置下的立体图。
图4是具有另外的部件的图1的实施方式的立体图。
图5是与图1的实施方式结合地使用的部件的立体图。
图6是本公开的第二示例性实施方式，其中，在视图A至视图D中以各种位置示出了样品模块和盖。
图7是图6的实施方式的立体图，其中，壳体的一些部分是透明的，使得可以看见内部的元件。
图8是图6的实施方式的立体图，其中，壳体的一些部分被移除或变成透明的，使得可以看见内部的元件，并且其中，所有热质量件从样品模块松开。
图9是图8的实施方式的立体图，其中，第二热质量件和第三热质量件围绕样品模块夹持。
图10是图8的实施方式的立体图，其中，第一热质量件和第四热质量件围绕样品模块夹持。
图11是根据本公开的第一示例性实施方式的样品模块在引入样品流体之前的俯视图。
图12是图11的实施方式在引入样品流体之后的俯视图。
具体实施方式
本公开的示例性实施方式包括用于聚合酶链式反应(PCR)热循环的装置和方法。下面参照包括在附图中的图对特定的实施方式进行描述。
最初参照图1至图3，用于热循环的装置100示出为包括具有保持构件150的壳体160，该保持构件150连接至壳体160。在所示实施方式中，保持构件150构造成保持样品模块180。在特定实施方式中，样品模块180可以包括适合在聚合酶链式反应(PCR)过程中使用的一个或更多个样品室。在某些实施方式中，样品模块180是与装置100分离的部件，该样品模块180可以插入保持构件150以及从保持构件150移除，并且样品模块180在附图中示出，以便对装置100的操作方面进行说明。为了清楚起见，不是所有在附图中图示的部件都标注有附图标记。还应当理解的是，在图2和图3中示出的未做标记的部件等同于图1中标记的部件。为了清楚起见，包括在图1的视图中的某些部件未在图2和图3中示出。应当理解的是，图2和图3中所示的实施方式包括图1中示出的部件中的每个部件。
在图示的实施方式中，装置100还包括构造成绕第一枢转轴线101枢转的第一枢转臂110和构造成绕第二枢转轴线102枢转的第二枢转臂120。在所示实施方式中，装置100还包括各自联接至第一枢转臂110的第一热质量件111和第二热质量件112，以及各自联接至第二枢转臂120的第三热质量件123和第四热质量件124。在特定实施方式中，热质量件111、热质量件112、热质量件123和热质量件124可以包括具有高导热系数的材料。在特定实施方式中，热质量件111、112、123和124可以包括铜材料块体或铝材料块体。
第一臂110和第二臂120在图2中示出为处于第一位置并且在图3中示出为处于第二位置。在图1中，第一臂110和第二臂120示出为处于第一位置与第二位置之间的中间位置。当第一枢转臂110和第二枢转臂120处于图2中所示的第一位置时，第一热质量件111和第三热质量件123靠近保持构件150。另外，当第一枢转臂110和第二枢转臂120处于图3中所示的第二位置时，第二热质量件112和第四热质量件124靠近保持构件150。
如图1中所示，样品模块180包括第一侧部181(比如，在所示取向上的顶侧部)和第二侧部182(比如，在所示取向上的底侧部)。当样品模块180保持在保持构件150中时，第一枢转臂110和第二枢转臂120可以在第一位置与第二位置之间枢转，使得特定的热质量件111、112、123和124交替地与样品模块180的第一侧部181和第二侧部182接触。在图示的所示实施方式中，当第一枢转臂110和第二枢转臂120处于图2中所示的第一位置时，第一热质量件111与第一侧部181接触并且第三热质量件123与第二侧部182接触。另外，当第一枢转臂110和第二枢转臂120处于图3中所示的第二位置时，第二热质量件112与第二侧部182接触并且第四热质量件124与第一侧部181接触。
在所示实施方式中，第一热质量件111包括加热元件117并且第三热质量件123包括加热元件127。在某些实施方式中，加热元件117和127经由电线136、137、138和139电联接至电源135，电线136、137、138和139具有足够的长度，从而在保持电联接至电源135的同时允许第一枢转臂110和第二枢转臂120从第一位置枢转至第二位置。在装置100的操作期间，加热元件117和127可以使第一热质量件111和第三热质量件123的温度升高。在所示实施方式中，第二热质量件112和第四热质量件124不包括加热元件。因此，加热元件117和127可以被启用以使第一热质量件111和第三热质量件123的温度范围增大至比第二热质量件112和第四热质量件124的温度范围高的温度范围。
在特定实施方式中，第一热质量件111和第三热质量件123保持在处于或高于目标低聚物的变性温度的温度范围处，并且第二热质量件112和第四热质量件124保持在处于或低于目标低聚物的退火温度的温度范围处。因此，第一热质量件111和第三热质量件123可以称为加热质量件，并且第二热质量件112和第四热质量件124可以称为冷却质量件。在装置100的操作期间，第一臂110和第二臂120可以从图2中所示的第一位置枢转至图3中所示的第二位置，从而使样品模块180的内容物的温度从较高温度循环至如在PCR过程中所使用的较低温度。
加热质量件和冷却质量件可以用于至少两种主要操作模式——稳态模式或瞬态模式。在稳态模式中，加热质量件设定至变性温度，并且冷却质量件设定至退火温度。替代性地，加热质量件可以设定至具有以变性温度为中心的范围的温度，并且冷却质量件可以设定成始于以退火温度为中心的范围内的温度。在变性阶段期间，加热质量件保持围绕样品模块180夹持，直至样品室18中流体的温度达到或基本上达到加热质量件的温度为止。在退火阶段期间，冷却质量件保持围绕样品模块180夹持，直至样品室18中流体的温度达到或基本上达到冷却质量件的温度为止。在稳态模式中，加热质量件可以保持在比如85摄氏度至95摄氏度、或90摄氏度至98摄氏度、或者甚至94摄氏度至98摄氏度的温度范围内的恒定温度下。冷却质量件可以保持在50摄氏度至70摄氏度、或55摄氏度至65摄氏度、或58摄氏度至62摄氏度的范围内。这些范围仅仅是示意性的，因为期望温度可以根据试验而变化。
在操作的瞬态模式中(或替代性地称为超越模式)，加热质量件和冷却质量件设定至超越期望变性温度和期望退火温度的温度，并且加热质量件和冷却质量件仅与样品模块180接触足以使得样品模块18中的流体达到期望的变性温度或退火温度的时间。例如，热质量件可以设定成保持120摄氏度的稳定温度，并且冷却质量件可以在室温、约24摄氏度下开始。样品模块180和样品室183至190内的流体也可以在室温下或接近室温开始。即使加热质量件处于120摄氏度，加热质量件也仅与样品模块180接触足以使得样品室183至190内的流体达到期望的变性温度例如95摄氏度的时间。同样地，冷却质量件仅与样品模块180接触足以使得样品室183至190内的流体达到期望的退火温度例如60摄氏度的时间。在一种实施方式中，样品室183至190内的流体的温度从60摄氏度增加至95摄氏度所需的时间在两秒至几秒的范围内，并且样品室183至190内的流体从95摄氏度降低至60摄氏度所需的时间在一秒至几秒的范围内。加热质量件可以保持在98摄氏度至130摄氏度、110摄氏度至130摄氏度、或115摄氏度至125摄氏度的范围内的稳定温度下。冷却质量件可以在15摄氏度至40摄氏度、20摄氏度至30摄氏度、或20摄氏度至25摄氏度的范围内的温度下开始热循环。
然而，应当注意的是，变性温度和退火温度可以由化学需要和试验需要决定，并且用于加热和冷却的接触时间可以相应地调整。例如，代替35摄氏度的循环增量(95摄氏度与60摄氏度之间的差)，可以优选更小的循环增量。通过85摄氏度的变性温度与65摄氏度的退火温度之间的循环可以得出20摄氏度的增量。例如通过从约70摄氏度至80摄氏度中间的循环可以得出甚至更小的循环增量。
在所示实施方式中，装置100包括控制器130，该控制器130构造成对装置100进行控制，包括控制第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置与第二位置之间的运动。例如，控制器130可以对联接至第一枢转臂110的第一致动器119进行致动并且对联接至第二枢转臂120的第二致动器129进行致动。在其他实施方式中，控制器130可以对经由带、齿轮或其他合适构型联接至第一枢转臂110和第二枢转臂120两者的单个致动器进行致动。
在某些实施方式中，控制器130构造成使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置下保持特定的时间段并且使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第二位置下保持不同的时间段。在某些实施方式中，控制器130构造成使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置下保持初始时间段，并且接着使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置与第二位置之间交替不同的时间段。例如，控制器130可以使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置下保持几分钟的初始时间，并且然后使第一枢转臂110和第二枢转臂120在第一位置与第二位置之间以在每个位置处从约一秒至数秒的范围内的时间段交替。
在某些实施方式中，装置100包括构造成对由保持构件150保持的样品模块180的内容物进行照明的照明模块145。装置150还可以包括构造成对由照明模块145照明的样品模块180的内容物进行检测的检测模块147。在某些实施方式中，检测模块147构造成对样品模块180的响应于由照明模块145提供的激发能量而发荧光的内容物进行检测。在图示实施方式中，保持构件150包括照明模块145和检测模块147。照明模块145和检测模块147的定位仅出于示意性的目的而示出，并且在其他实施方式中，保持构件150可以包括照明模块145和检测模块147的不同定位(例如，定位在样品模块180的上方和下方，或照明模块145和检测模块147靠近样品模块180的一个端部等)。在其他实施方式中，装置100的其他部件可以包括照明模块和检测模块。例如，第一热质量件111、第二热质量件112、第三热质量件123和/或第四热质量件124可以包括照明模块和/或检测模块。在某些实施方式中，照明模块145可以包括发光二极管(LED)或以不同频率发射光的激光器。在特定实施方式中，检测模块147可以包括光电检测器或其他光敏元件。在特定实施方式中，装置100可以包括与检测模块147通信的光纤元件。
在操作期间，装置100提供样品模块180的高效热循环。例如，与将热传递提供至样品模块180的仅一个侧部的系统相比，将热传递同时提供至第一侧部181和第二侧部182两者的能力可以提高样品模块180的内容物的热传递效率。相比于单侧加热系统，将第一质量件111和第三质量件123与样品模块180的每个侧部接触例如通过样品模块180的更多个可用表面区域传递热。这可以减少在循环期间使样品模块180的内容物达到期望温度所需的时间。某些样品处理技术需要相当大数目的循环(例如，50个至100个循环)，所以减少单个循环的时间可以大幅减少整体处理时间。
类似地，将样品模块180的两个侧部与第二热质量件112和第四热质量件124接合可以减少将样品模块180的温度降低至期望的温度范围所需的时间量。由第二热质量件112和第四热质量件124接触的增加的表面面积(与单侧接触的实施方式相比较)还可以减少每个热循环所需的时间量。
在所示实施方式中，第一枢转臂110示出为包括第一支架臂113和第二支架臂115以及在第一支架臂113与第二支架臂115之间延伸的间隔杆116。类似地，第二枢转臂120示出为包括第一支架臂121和第二支架臂125以及在第一支架臂121与第二支架臂125之间延伸的间隔杆126。出于讨论的目的，第一枢转臂110包括第一支架臂113、第二支架臂115和间隔杆116，而第二枢转臂120包括第一支架臂121、第二支架臂125和间隔杆126。应当理解，其他实施方式可以包括针对第一枢转臂和第二枢转臂110、120的不同构型，例如针对每个枢转臂包括单个臂。
现在参照图4，示出了装置100的与图1至图3中所示出的实施方式等效的实施方式，但该实施方式还包括冷却元件161和162。在某些实施方式中，冷却元件161和162可以构造为电风扇，电风扇构造成将来自壳体160外部的空气引导到壳体160中。为了清晰的目的，并非图4中所图示的所有部件都标有附图标记。可以理解，图4中所示出的部件是以与先前参照图1至图3所讨论的方式等效的方式运行。
如先前所讨论，在装置100的运行期间，加热元件117和127对第一热质量件111和第三热质量件123进行加热，第一热质量件111和第三热质量件123将热传递至样品模块180。由于由加热元件117和127产生了热并且热被传递至装置100的其他部件，壳体160内的温度可以升高。因此，第二热质量件112和第四热质量件124的温度也可以随时间增加。冷却元件161和162在壳体160内定位成使得当第一枢转臂110和第二枢转臂120处于第一位置(即，第二热质量件112和第四热质量件124不与样品模块180接触)时，冷却元件161和162将来自壳体160外部的空气朝向第二热质量件112和第四热质量件124引导。在装置100的运行期间，来自壳体160外部的空气通常比壳体160内的空气温度低。来自壳体160外部的空气通常也将比第二热质量件112和第四热质量件124的温度低。因此，冷却元件161和162可以例如通过对流热传递而将空气引导至第二热质量件112和第四热质量件124，这降低了第二热质量件112和第四热质量件124的温度。在某些实施方式中，装置100可以包括一个或更多个通风口163以在装置100的运行期间增加壳体160内的空气流并且减少壳体160内的温度增加。如果需要，通风口163可以位于与冷却元件161和162相反的壁上，使得较冷的外部空气相比于加热的第一热质量件111和第三热质量件123而言更倾向于与冷却的第二热质量件112和第四热质量件124相互作用并且流过冷却的第二热质量件112和第四热质量件124。在某些实施方式中，通风口163可以包括构造成将空气从壳体160内排出的风扇。
现在参照图5，样品模块180的实施方式以分解图示出。在某些实施方式中，样品模块180可以通过将双轴取向聚丙烯膜(BOPP)热密封至聚丙烯基材料而形成。在所示出的实施方式中，样品模块180包括芯层170，芯层170通常是平面的并且包括第一主面173、第二主面174和外边缘178。样品模块180还包括结合至第一主面173的第一膜171和结合至芯层170的第二主面174的第二膜172。在所示出的实施方式中，样品模块180包括位于第一膜171上的第一侧部181和位于第二膜172上的第二侧部182。
另外，样品模块180包括入口176、通道175以及与对应的空气弹簧室191至198流体连通的多个样品室183至190。在所示出的实施方式中，入口176延伸穿过第一膜171的厚度，而通道175形成在第一主面173中(但不延伸穿透至第二主面174)、并且样品室183至190和空气弹簧室191至198通过切除芯层170的一些部分而形成。芯层170包括沿着样品室183至190以及空气弹簧室191至198延伸的内边缘177。内边缘177、第一膜171和第二膜172限定了用于样品室183至190和空气弹簧室191至198的容积部179。第一膜171和芯层170限定了通道175。
空气弹簧室191至198可以构造成使得流体可以从样品室183至190流动至对应的空气弹簧室191至198。在某些实施方式中，空气弹簧室191至198被定尺寸并且构造成使得样品室183至190和空气弹簧室191至198内的压力在流体开始从样品室流动至空气弹簧室时为大约20磅/平方英寸表压(psig)——此时先前空的基片内的所有空气都被压缩到空气弹簧室191至198中。在所示出的实施方式中，样品室183至190构造成使得每个样品室183至190的长度L比每个样品室183至190的宽度W大。
图11和图12进一步图示了空气弹簧室和样品室的各方面。在所示出的实施方式中，样品模块180包括入口176、通道175、样品室187至190和空气弹簧室195至198。图11图示了在流体进入之前的样品模块180，而图11图示了在流体进入之前的样品模块180，而图12图示了在样品流体199经由入口176和通道175进入样品室187至190之后的样品模块180。
如图12中所示出，当样品流体199加载到样品模块180中时，样品流体199填充样品室187至190。被样品流体199从样品室187至190排出的空气被压缩在空气弹簧室195至198中。如前面所讨论，样品室187至190和空气弹簧室195至198的U形构型允许穿过端部部分201至204的包含样品流体199的标记分析物的光学激发和检测。在特定实施方式中，一旦样品流体199加载到样品模块180上，样品室187至190中的总的空的空气体积中的至少一半空气体积被压缩到空气弹簧室195至198中。
在图12中所示出的实施方式中，样品流体199可以经由入口176和通道175引入到样品模块180中。然后样品流体199可以通过经由入口176施加压力而转移至样品室187至190。从通道175和样品室187至190排出的空气然后可以被压缩在空气弹簧室195至198中。在某些实施方式中，空气在空气弹簧室195至198中从5磅/平方英寸表压(psig)被压缩至50磅/平方英寸表压(psig)、从10磅/平方英寸表压(psig)被压缩至30磅/平方英寸表压(psig)或者从15磅/平方英寸表压(psig)被压缩至25磅/平方英寸表压(psig)。
在图5的实施方式中，照明模块145包括构造成分别对样品室183至190进行照明的多个照明元件145A至145H。在某些实施方式中，照明元件145A至145H可以是单独的发光二极管(LED)或激光器。另外，检测模块147包括构造成分别检测来自样品室183至190的响应信号(例如，由照明元件145A至145H的照明产生的荧光信号)的检测元件147A至147H。在所示出的实施方式中，照明元件145A至145H构造成沿着样品室183至190的长度L对样品室183至190进行照明。类似地，检测元件147A至147H构造成检测沿着样品室183至190的长度L的响应。如图5中所图示，所示出的照明元件145A利用激发信号148对样品室183进行照明，并且所示出的检测元件147A检测来自样品室183的响应信号149。如图所示，沿平行于长度(例如样品室183的最大尺寸)的方向发射激发信号148以及检测响应信号149。这种构型有利于检测来自包含在样品室内的小容积的响应信号。应当理解，照明元件145B至145H和检测元件147B至147H构造成分别与照明元件145A和检测元件147A等效。相应地，照明模块145可以向在单个样品模块180上的多个样品室提供激发信号并且检测模块147可以检测响应信号。在某些实施方式中，照明元件145A至145H可以发射具有不同波长的激发信号并且/或者检测元件147A至147H可以检测不同波长的信号。在特定的实施方式中，样品室183至190可以包括与不同的目标分析物反应以提供不同的响应信号的不同试剂。相应地，可以将单个样品加载到样品模块180中并且同时分析多个目标分析物。
图6示出了另一实施方式，在该实施方式中，装置被封闭在壳体260内，并且样品模块280被竖向地加载而非水平地加载。壳体260具有至少一个通风口263以使冷却元件261和冷却元件262(如图7中所示，位于相反侧上)能够将装置内的热空气与较冷的环境空气交换。视图A至视图D示出了将样品模块280通过样品模块端口264加载到装置中并且将盖265关闭的过程。
图7是图6中的实施方式的立体图，在图7中，壳体260是透明的，使得内部元件是可见的。除非另外指明，图7至图10的主要的内部元件均以与图1至图4中所示出的实施方式的元件类似的方式操作。例如，图7的第一枢转臂210、第二枢转臂220、第一至第四热质量件211、212、223、224、第一致动器219、第二致动器229、控制器230和冷却元件261、262与图1至图4的第一枢转臂110、第二枢转臂120、第一至第四热质量件111、112、123、124、第一致动器119、第二致动器129、控制器130和冷却元件161、162相类似地操作。继电器单元231包括一个或更多个继电器以用于按照控制器230的指示来切换和/或调制通向加热元件的电流。
图8是图6的实施方式的立体图，其中壳体的一些部分被移除或者变成透明的，使得壳体内的元件是可见的，并且所有热质量件都从样品模块松开。在该实施方式中，第一热质量件211和第二热质量件212各自联接至第一枢转臂210，而第三热质量件223和第四热质量件224各自联接至第二枢转臂220。在所图示的实施方式中，第一枢转臂210包括第一支架臂213和第二支架臂215。类似地，第二枢转臂220包括第一支架臂221和第二支架臂225。在该实施方式中，照明模块元件245A至245H包含在冷却热质量件中的一个冷却热质量件内，比如包含在第三热质量223内。当冷却热质量围绕样品模块280夹持时，穿过热质量件223的面向样品模块侧的小端口允许来自照明模块元件245的光穿过并且激发样品模块280内的荧光材料。检测模块247嵌入在保持构件250中的一个保持构件内。检测模块247包括一个或更多个检测模块元件247A至247H，检测模块元件247A至247H测量从样品模块280的样品室内发射的荧光。加热的热质量件、比如第一热质量件211和第三热质量件223具有用于加热元件的端口218以及用于温度测量探针的一个或更多个端口214。温度测量探针可以包括但不限于热电偶、电阻温度检测器(RTD)和热敏电阻。加热元件可以由控制器230控制并且使用在继电器单元231(图9中所示)中的一个或更多个继电器而接通/断开。加热元件的控制可以基于根据温度测量探针进行测量的反馈回路。
图9是图8的实施方式的立体图，在图9中，第二热质量件和第四热质量件围绕样品模块夹持。控制器230通过电力输入端232接收电力。控制器可以可选地包括用于向计算机发送数据和/或命令或者从计算机接收数据和/或命令的计算机连接器233。然而，可以包括其他常见的连接方式，比如蓝牙和/或WiFi。关于样品模块280的冷却，冷却的第二热质量件212和第四热质量件224可以可选地包括增加表面面积的冷却片或其他特征部以用于增强冷却。
图10是图8的实施方式的立体图，在图10中，第一热质量件和第三热质量件围绕样品模块夹持。当第四热质量件224安置成与样品模块280光学连通时，第四热质量件224中的端口允许来自照明模块245的光穿过并且激发样品模块280内的荧光材料。
根据本公开，本文中公开的和要求保护的所有方法可以在没有过多的实验的情况下进行和执行。尽管已经根据优选的实施方式描述了本发明的组成和方法，但是对于本领域技术人员而言将明显的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对本文中所描述的方法和/或方法的步骤或方法的步骤的顺序进行改变。更具体地，将明显的是，在化学和生理学上都相关的某些试剂可以替代本文中所描述的试剂，同时将获得相同的或类似的结果。对于本领域的技术人员明显的是，所有这些类似的替代和修改都认为是在如由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。
参考资料
以下参考资料具体地通过参引并入本文中，某种程度上这些参考资料提供了本文中所阐述的示例性程序或对其进行补充的其他细节。
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Claims (44)

1.一种用于热循环的装置，所述装置包括：
保持构件，所述保持构件构造成保持样品模块；
第一枢转臂，所述第一枢转臂构造成绕第一枢转轴线枢转；
第二枢转臂，所述第二枢转臂构造成绕第二枢转轴线枢转；
第一热质量件和第二热质量件，所述第一热质量件和所述第二热质量件联接至所述第一枢转臂；
第三热质量件和第四热质量件，所述第三热质量件和所述第四热质量件联接至所述第二枢转臂，其中：
当所述第一枢转臂和所述第二枢转臂处于第一位置时，所述第一热质量件和所述第三热质量件靠近所述保持构件；并且
当所述第一枢转臂和所述第二枢转臂处于第二位置时，所述第二热质量件和所述第四热质量件靠近所述保持构件；以及
控制器，所述控制器构造成对所述第一枢转臂和所述第二枢转臂在所述第一位置与所述第二位置之间的运动进行控制。
2.根据权利要求1所述的装置，还包括保持在所述保持构件中的样品模块。
3.根据权利要求2所述的装置，其中：
所述样品模块包括第一侧部和第二侧部；
当所述第一枢转臂和所述第二枢转臂处于所述第一位置时，所述第一热质量件与所述样品模块的所述第一侧部接触并且所述第三热质量件与所述样品模块的所述第二侧部接触；并且
当所述第一枢转臂和所述第二枢转臂处于所述第二位置时，所述第二热质量件与所述样品模块的所述第二侧部接触并且所述第四热质量件与所述样品模块的所述第一侧部接触。
4.根据权利要求3所述的装置，其中：
所述第一热质量件和所述第三热质量件处于第一温度范围内；
所述第二热质量件和所述第四热质量件处于第二温度范围内；并且
所述第一温度范围是比所述第二温度范围更高的温度范围。
5.根据权利要求4所述的装置，其中：
所述样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；
所述第一温度范围高于所述目标变性温度；并且
所述第二温度范围低于所述目标退火温度。
6.根据权利要求4所述的装置，其中，所述第一温度范围为98摄氏度至130摄氏度，并且所述第二温度范围为15摄氏度至40摄氏度。
7.根据权利要求4所述的装置，其中：
所述样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；
所述第一温度范围以所述目标变性温度为中心；并且
所述第二温度范围以所述目标退火温度为中心。
8.根据权利要求2所述的装置，其中：
所述样品模块包括多个样品室；并且
所述多个样品室中的每个样品室具有长度和宽度，其中，所述长度大于所述宽度。
9.根据权利要求8所述的装置，其中：
所述保持构件包括照明模块和检测模块；
所述照明模块构造成平行于所述多个样品室中的每个样品室的所述长度发射激发信号；并且
所述检测模块构造成平行于所述多个样品室中的每个样品室的所述长度检测响应信号。
10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述照明模块包括多个照明元件，并且其中，每个照明元件构造成对所述多个样品室中的样品室进行照明。
11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述多个照明元件包括发光二极管(LED)。
12.根据权利要求10所述的装置，其中，所述多个照明元件包括激光器。
13.根据权利要求1所述的装置，还包括：
第一致动器，所述第一致动器联接至所述第一枢转臂；以及
第二致动器，所述第二致动器联接至所述第二枢转臂，其中，所述控制器构造成对所述第一致动器和所述第二致动器进行致动。
14.根据权利要求1所述的装置，其中：
所述保持构件包括构造成对由所述保持构件保持的样品模块的内容物进行照明的照明模块；并且
所述保持构件包括构造成对由所述照明模块照明的所述样品模块的内容物进行检测的检测模块。
15.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一热质量件、所述第二热质量件、所述第三热质量件或所述第四热质量件包括照明模块。
16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一热质量件、所述第二热质量件、所述第三热质量件或所述第四热质量件包括检测模块。
17.根据权利要求1所述的装置，其中，所述保持构件定位在所述第一枢转轴线与所述第二枢转轴线之间。
18.根据权利要求1所述的装置，还包括至少一个冷却元件，所述至少一个冷却元件构造成降低所述第二热质量件的温度和所述第四热质量件的温度。
19.根据权利要求1所述的装置，还包括：
第一冷却元件，所述第一冷却元件构造成降低所述第二热质量件的温度；
第二冷却元件，所述第二冷却元件构造成降低所述第四热质量件的温度。
20.根据权利要求1所述的装置，其中，所述保持构件联接至壳体。
21.根据权利要求20所述的装置，还包括：
第一风扇，所述第一风扇联接至所述壳体；
第二风扇，所述第二风扇联接至所述壳体，其中：
所述第一风扇构造成当所述第一枢转臂处于所述第一位置时将来自所述壳体外部的空气朝向所述第二热质量件引导；
所述第二风扇构造成当所述第二枢转臂处于所述第一位置时将来自所述壳体外部的空气朝向所述第四热质量件引导。
22.根据权利要求1所述的装置，其中，所述第一热质量件和所述第三热质量件包括加热元件。
23.根据权利要求22所述的装置，其中，所述加热元件电联接至电力源。
24.一种在聚合酶链式反应中对样品进行热循环的方法，所述方法包括：
将样品模块保持在保持构件中，其中，所述样品模块包括第一侧部和第二侧部；
使包括第一热质量件和第二热质量件的第一枢转臂枢转成使得所述第一热质量件接触所述样品模块的所述第一侧部；
使包括第三热质量件和第四热质量件的第二枢转臂枢转成使得所述第三热质量件在所述第一热质量件接触所述样品模块的所述第一侧部的同时接触所述样品模块的所述第二侧部；
使所述第一枢转臂枢转成使得所述第二热质量件接触所述样品模块的所述第一侧部；以及
使所述第二枢转臂枢转成使得所述第四热质量件在所述第二热质量件接触所述样品模块的所述第一侧部的同时接触所述样品模块的所述第二侧部。
25.根据权利要求24所述的方法，其中：
所述第一热质量件和所述第三热质量件处于第一温度范围内；
所述第二热质量件和所述第四热质量件处于第二温度范围内；
所述第一温度范围是比所述第二温度范围更高的温度范围。
26.根据权利要求25所述的方法，其中：
所述样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；
所述第一温度范围高于所述目标变性温度；并且
所述第二温度范围低于所述目标退火温度。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述第一温度范围为98摄氏度至130摄氏度，并且所述第二温度范围为15摄氏度至40摄氏度。
28.根据权利要求25所述的方法，其中：
所述样品模块包含具有目标变性温度和目标退火温度的样品；
所述第一温度范围以所述目标变性温度为中心；并且
所述第二温度范围以所述目标退火温度为中心。
29.根据权利要求25所述的方法，其中：
所述样品模块包括多个样品室；并且
所述多个样品室中的每个样品室具有长度和宽度，其中，所述长度大于所述宽度。
30.根据权利要求29所述的方法，其中：
所述保持件包括照明模块和检测模块；
所述方法还包括从所述照明模块发射激发信号，其中，所述激发信号平行于所述多个样品室中的每个样品室的所述长度而被发射；并且
所述方法还包括利用所述模块检测响应信号，其中，所述响应信号平行于所述多个样品室中的每个样品室的所述长度而被检测。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述照明模块包括多个照明元件，并且其中，每个照明元件构造成对所述多个样品室中的样品室进行照明。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述多个照明元件包括发光二极管(LED)。
33.根据权利要求31所述的方法，其中，所述多个照明元件包括激光器。
34.根据权利要求24所述的方法，还包括：
经由联接至所述第一枢转臂的第一致动器使所述第一枢转臂枢转；以及
经由联接至所述第二枢转臂的第二致动器使所述第二枢转臂枢转，
其中，控制器构造成对所述第一致动器和所述第二致动器进行致动。
35.根据权利要求34所述的方法，还包括经由控制器对所述第一致动器和所述第二致动器进行控制。
36.根据权利要求24所述的方法，还包括经由照明模块对所述样品模块进行照明，其中，所述第一热质量件、所述第二热质量件、所述第三热质量件或所述第四热质量件包括所述照明模块。
37.根据权利要求36所述的方法，还包括经由检测模块对来自所述样品模块的响应信号进行检测，其中，所述第一热质量件、所述第二热质量件、所述第三热质量件或所述第四热质量件包括所述检测模块。
38.根据权利要求24所述的方法，其中：
所述第一枢转臂绕第一枢转轴线枢转；
所述第二枢转臂绕第二枢转轴线枢转；并且
所述方法还包括将所述样品模块保持在所述第一枢转轴线与所述第二枢转轴线之间。
39.根据权利要求24所述的方法，还包括经由至少一个冷却元件降低所述第二热质量件的温度和所述第四热质量件的温度。
40.根据权利要求24所述的方法，还包括：
经由第一冷却元件降低所述第二热质量件的温度；以及
经由第二冷却元件降低所述第四热质量件的温度。
41.根据权利要求24所述的方法，其中，所述保持构件联接至壳体。
42.根据权利要求41所述的方法，还包括：
将第一风扇联接至所述壳体；
将第二风扇联接至所述壳体，其中：
当所述第一枢转臂处于所述第一位置时，操作所述第一风扇以将来自所述壳体外部的空气朝向所述第二热质量件引导；
当所述第二枢转臂处于所述第一位置时，操作所述第二风扇以将来自所述壳体外部的空气朝向所述第四热质量件引导。
43.根据权利要求24所述的方法，其中，所述第一热质量件和所述第三热质量件包括加热元件。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述加热元件电联接至电力源。
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