CN113873953A - 体温检定 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及用于确定女性的生育力状态和/或哺乳动物或人类中生物标志物的状态的方法和系统。一种方法，该方法包括针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点。该方法还包括针对多个第一时间间隔之一中的每一个，在该系列数据点中，确定温度最大值和温度最小值之间的差以获得多个温度幅度。根据该多个温度幅度确定系列温度幅度，并确定该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分是否发生变化，该变化表明生物标志物状态的改变。

Description

体温检定

发明领域

本公开内容涉及一种用于监测女性(female，雌性)月经周期的方法和系统。特别地，本公开内容涉及一种用于基于体温来确定女性的激素状态和生育力状态的方法和系统。

背景技术

生育力是社会中最重要的卫生保健方面之一。生育力和繁殖力与若干因素有关，诸如心理、环境和化学因素。环境因素的影响以及对这类因素的相关风险的了解逐渐增加，这使得越来越需要能够评估人口生育力而不会对测试人员的个人情况造成显著侵扰的方法。非常需要用于评估女人的月经周期和生育力的测量方法系统，该系统不会侵扰她们的日常生活。

为计划生育或避孕确定生育力是女性卫生保健系统的重要方法，并且需要对排卵进行精确确定。月经周期是许多激素和其他身体功能的复杂相互作用。到目前为止，确定女人排卵的一些间接方法是基于血清激素水平或对基础体温的测量。使用血清激素水平的方法是可靠的，但采用这些测量尿液所需的实验室检定方法会产生巨额费用。

另外，在评估月经周期的过程中，记录了排卵后温度升高约0.5℃(+/0-1℃)。这种温度升高是由于身体核心温度的约±0.5℃的昼夜节律变化。常规方法旨在识别和确定身体核心温度的这种变化。这些常规方法是基于对基础温度的估计，即对一天中的最低温度的估计。由于对体温的许多其他影响，基础温度多在早晨醒来后进行测量，并且涉及到醒来后立即测量温度的不便。然后必须每天重复测量温度。该基础温度的改变被用作排卵的指标。这些方法不是很可靠。

有必要提供对女性月经周期的更可靠的确定方法，并确定妇女或女性的实际生育力状态。

发明内容

本公开内容提出了如独立权利要求中概述的用于确定哺乳动物或人类中生物标志物状态的方法和系统。在从属权利要求中提出了可选的附加特征。

在一个方面，该方法包括针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点。在这方面，该方法还包括针对多个第一时间间隔确定系列代表性温度值，并从与体温相关的连续系列温度数据点中减去该系列代表性温度值，以获得系列温度波动。该方法还包括针对多个第一时间间隔之一中的每一个，在该系列温度波动中，确定温度最大值和温度最小值之间的差以获得多个温度幅度。根据该多个温度幅度确定系列温度幅度，并确定该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分是否发生变化，该变化表明生物标志物状态的改变。

在另一替代性或附加的方面，本公开内容涉及一种用于确定哺乳动物或人类的孕酮响应的方法，特别是用于确定女性的孕酮响应的方法。该方法包括以下步骤：针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；针对多个第一时间间隔，在该系列数据点中，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度。根据该多个温度幅度确定系列温度幅度，并确定该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分是否发生变化，该变化表明哺乳动物或人类中的活性孕酮水平的改变。

在又一替代性或附加的方面，本公开内容涉及一种用于确定女性的孕酮响应的方法。该方法包括以下步骤：针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；针对多个第一时间间隔之一中的每一个，在该系列数据点中，确定温度最大值和温度最小值之间的差以获得多个温度幅度；以及根据该多个温度幅度确定系列温度幅度。该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分的变化表明女性的生育力状态的改变。

在一些示例中，生育力状态可以涉及以下中的任意一项：月经周期检定、CFG评分、避孕和妊娠、或其任何组合。

在另一方面，该系统包括用于确定和记录与女性体温相关的系列温度数据点的温度测量装置和用于分析该系列温度数据点的分析工具，其中将该系列温度数据点从温度测量装置传输到分析工具。分析工具执行上述方法步骤中的至少一者。

附图说明

在阅读结合附图给出的、本公开内容的示例的详细描述时,可以更好地理解本发明，其中：

图1示出了可以与本公开内容一起使用的子宫托

图2a和图2b示出了可以用图1的分析系统确定的温度曲线的示例；

图3示出了如何根据温度曲线得出基础温度的示例；

图4a和图4b示出了如何根据温度数据点组确定温度幅度；

图5a和图5b示出了如何通过对绝对温度值进行校正来确定温度幅度；

图6a至图6e示出了针对激素水平不同变化的不同示例；

图7示出了表明开始妊娠的温度曲线和温度幅度的示例；

图8示出了可以如何对激素水平的不同变化进行分类；

图9示出了温度幅度如何与活性孕酮相关的示例；以及

图10和图11示出了温度幅度变化可以如何与其他参数诸如pH值和最低点(nadir，谷)值相关联的示例。

具体实施方式

现在将更详细地描述本公开内容的示例。应当理解，所描述的示例和图中所示的示例纯粹是说明性的，本领域技术人员将根据具体需要对示例进行修改。没有必要实现示例中所示的所有特征，并且本领域技术人员将使关于一个图所示或所描述的特征与在其他图中所示或在本公开内容的其他地方所描述的示例相结合。

本公开内容在一个示例中涉及用于确定哺乳动物或人类中的生物标志物状态的方法和系统。在一个方面，生物标志物是哺乳动物或人类的孕酮响应，特别是妇女的孕酮响应。孕酮响应与活性孕酮相关，活性孕酮是在体内引起响应的孕酮，例如孕酮是否与受体结合并引发其他的身体反应。相比之下，游离孕酮是血液中可用的孕酮量。

该方法和执行该方法的系统包括针对多个第一时间间隔确定与体温相关的连续系列温度数据点。

在一个示例中，该方法包括针对多个第一时间间隔，在该系列数据点中，还确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度，并且确定该温度幅度的变化，其中该温度幅度的变化表明生物标志物状态的改变。可以针对多个时间间隔中的每一个来确定温度幅度。这可能包括在数据不正确的情况下去除第一时间间隔中的一些。术语第一时间间隔中的每一个可以被理解为幅度值是针对多个时间间隔中的那些来确定或计算的，其中这种确定是合理的。

在另一示例中，该方法包括针对多个第一时间间隔确定系列代表性温度值，并且从与体温相关的连续系列温度数据点中减去该系列代表性温度值，以获得系列温度波动。在该示例中，在针多个第一时间间隔的该系列温度波动中确定温度最大值与温度最小值之间的差，以获得多个温度幅度。

确定该温度幅度的变化可以包括确定该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分是否发生变化，该变化表明生物标志物状态的改变。如果第一部分和第二部分是确定的，则可能是有利的并且增加了可靠性。可以分别为第一部分和第二部分确定平均值或均值。该多个温度幅度的第一部分可以是在随后的第一时间间隔中确定的温度幅度。类似地，该多个温度幅度的第二部分可以是在随后的第一时间间隔中确定的温度幅度。第一部分和第二部分可以包括不同数量的温度幅度并且可以涉及不同的时间长度。对具有缺陷或错误值的温度幅度的测量可以从第一部分或第二部分中进行滤波或以其他方式排除。

体温的确定可以包括：测量温度，以及存储或记录温度或者存储或记录表示温度或与温度相关的数据。

体温可以是身体核心温度，该身体核心温度有利地在体腔中被测量。连续系列温度数据点与身体核心温度有关。例如，连续系列温度数据点以及在女性的阴道通道中测量的身体核心温度与身体核心温度有关。可以使用具有温度传感器的子宫托作为示例。与在皮肤上测量相比，在体腔内测量的身体核心温度较可靠。皮肤上的温度测量受外部参数的影响，该外部参数诸如皮肤上的位置、外部温度、外部热源和光源以及身体反应诸如蒸发(transpiration，非显性出汗)、出汗或身体运动。皮肤温度测量通常只给出近似测量且不是很可靠。

确定连续系列温度数据点包括在至少10天内以每15分钟或更短的间隔连续测量温度数据。该系列温度数据点可以被连续地确定，例如在若干天、一周或整个月经周期内。典型的时间间隔可以是每5分钟一次测量，从而每天(24小时内)产生大约288个温度数据点。时间间隔可以大于或小于五分钟，例如每分钟或者每10或15分钟，从而每天产生更多或更少的温度数据点。较短时间间隔内的温度变化不会给出附加的信息，并且如上所述的时间间隔内的测量被认为会产生连续温度数据曲线。然而，在白天和夜晚期间全天内连续监测温度是有利的。在女性排卵周期的情况下，可以在女性的整个月经周期内测量温度。可以从表示女性的实际身体核心温度的这些温度数据点评估出连续温度数据曲线。

可以针对多个第一时间间隔确定连续系列温度数据点。第一时间间隔可以直接一个接一个，没有任何中断，诸如一天24小时，并且一个时间间隔可以对应于24小时或一天。第一时间间隔可以比一天更长或更短。然而，已经发现每日测量对于使用者的日常生活是有用的。例如，第一时间间隔可以通过插入测量装置来开始，并且可以通过在大约一天24小时后从身体移除测量装置以用于读取来结束。如果在本文说明了针对第一时间间隔或针对第一时间间隔中的每一个来确定值，这可以理解为针对第一时间间隔的相应时间间隔来确定值。术语每一个可以包括时间间隔中的一些可能不会产生值并且可能从该系列中排除。

温度最大值与温度最小值之间的差可以被称为每日温度幅度。在其他示例中，时间间隔可以例如通过从身体移除测量装置以用于读取来中断。在一些应用中，只有白天或只有夜晚的时间段可以被用作第一时间间隔。然而，没有重大中断的连续测量将提供更可靠的数据。

在一个方面，可以针对多个第一时间间隔确定系列代表性温度值。该系列代表性值可以是系列平均温度值、最低点值或者表示绝对温度的另一值，例如在第一时间间隔中的每一个中。从与体温相关的连续系列温度数据点中减去该系列代表值，以获得系列温度波动。通过减去代表性温度值，可以消除温度变化的效应。在体腔中测量核心身体温度以获得较精确的温度变化是有利的。

在该系列数据点和/或该系列温度波动中，针对多个第一时间间隔之一中的每一个，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度。温度幅度是与绝对温度无关的相对值，并且仅监测第一时间间隔内的温度改变或差异。这表明第一时间间隔的温度变化，例如一天或24小时内的温度变化。如果该系列温度波动被用于确定该系列幅度，则可以排除温度升高或体温降低的影响以及在一些情况下的人为因素的影响。

根据多个温度幅度的系列温度幅度。该方法可以包括识别代表性温度值的显著改变并将该显著改变与该系列温度幅度的第一部分和该系列温度幅度的第二部分相关联。一个温度幅度值针对每个第一时间间隔可以是代表性的。如果第一时间间隔为一天，则温度幅度可以表示当天的幅度或温度变化，并且可以称为每日温度幅度。

然后确定温度幅度的变化。可以根据多个温度幅度确定系列或子集的温度幅度，并且可以识别温度幅度随时间的变化。例如，该系列温度幅度的第一部分相对于该系列温度幅度的第二部分的变化可以表明生物标志物状态的改变。第一部分和第二部分可以分别由温度幅度的第一均值或平均幅度和第二均值或平均温度幅度表示。该系列温度幅度的第一部分与该系列温度幅度的第二部分之间的变化可以是以下中的至少一者：温度幅度的平均幅度的变化、温度幅度的改变率的变化、温度幅度增加或温度幅度减小。

激素生物标志物在所示示例中是孕酮，且与监测女性月经周期有关。然而，本公开内容还可以涉及能够通过温度幅度的改变来确定的其他激素或其他生物标志物的确定。第一部分的第一平均幅度可以大于第二部分的第二平均幅度，从而表明第二部分中的活性孕酮水平较高。

女性月经周期是由复杂的内分泌系统确定的。测量激素状态和/或激素水平变化的当前方法是单点测量，该单点测量仅提供在进行测量时那一刻的内分泌部点。这些激素水平经历了许多变化，并且因此单部点观察是不足够且不精确的。对女性周期的详细且个性化的检定是非常有限的。

女性周期是女人健康的地震仪。因此，需要一种单独且连续的方法来扫描女性，以对以下及其他进行精确检定：生育力和不育、激素紊乱和不足、多囊卵巢综合征(PCOS)。

本公开内容寻求提供关于女性周期的活性孕酮激素状态的个体检定信息，以提供对以下及其他的检定和预测：生育力和不育、激素紊乱和不足、PCOS。

作为示例，为计划生育或为避孕而确定生育力是女性卫生保健系统的重要方法，并且需要对排卵和/或月经周期的当前状态进行精确确定。本公开内容寻求提供关于月经周期状态和“生育力窗口”预后的检定信息。

除了排卵之外，还需要内分泌系统的复杂相互作用来建立妊娠，其中激素和激素水平在适当时间的变化起着重要作用。

本公开内容在一个示例中涉及用于通过测量身体核心温度来确定孕酮水平特别是活性孕酮水平以及女性孕酮响应的方法和系统。该方法包括：针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；针对多个第一时间间隔之一中的每一个，在该系列数据点中，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度；以及确定该多个温度幅度的第一子集或第一部分中的第一平均温度幅度相对于该多个温度幅度的第二子集或第二部分中的第二平均温度幅度是否有差异，该差异表明了孕酮响应的改变。

发明人发现温度幅度可以被用作体内孕酮响应或活性孕酮的量度。活性孕酮或孕酮响应可以不同于绝对孕酮水平，例如在血液中测量的。当所有孕酮受体被激活并且孕酮响应饱和时，血液中的绝对孕酮水平可能还会提高。而绝对孕酮水平表明体内有多少孕酮可用。孕酮响应是对实际引发身体反应的孕酮或被孕酮受体吸收的孕酮的量度。

身体核心温度可以通过放置在女性阴道通道中的温度传感器来测量。身体核心温度也可以在其他体腔中测量，并且可以不限于女性。身体核心温度是人类或动物的最可靠的温度测量，远比其他地方例如皮肤的温度测量更精确。传感器敷贴装置或戴在手腕上的装置往往会受到外部或环境状况的影响并且不太可靠。

可以与本公开内容一起使用的用于测量身体核心温度的温度传感器的示例在图1a至图1c中示出，并且在US 2013/0237771(EP 2567680)中进行了描述，其内容通过引用并入本文。温度传感器10可以具有子宫托的形式，或者可以被附接到放置在女性阴道通道中的子宫托20。温度传感器10可以测量使用者在阴道通道内的实际身体核心温度。温度传感器能够测量并记录近月节律(30天及以上)的系列身体核心温度数据点。被附接到子宫托的温度传感器为用户提供了高舒适性并提供了高数据可靠性且因此有利于本公开内容的方法和系统。然而，本公开内容的方法和系统可以与其他体温传感器一起使用，该其他体温传感器测量身体内部的连续系列身体核心温度数据点或在身体其他部位处的系列温度值，即使在其他部位的温度测量可能不太精确。

在全天、夜晚和白天期间，并且如果可能的话在女性的整个月经周期，连续监测温度是有利的。可以从表示女性的实际身体核心温度的这些温度数据点评估出连续温度数据曲线。用于连续温度数据曲线的示例在图2a和2b示出，其中在月经周期(约30天或以上)中每5分钟连续地测量和记录每天288个温度数据点。

例如，常规方法仅在有限的时间间隔期间，例如在醒来后或夜间睡眠阶段期间测量温度数据。早上移除温度传感器以用于读取。这些方法试图基于在睡眠阶段期间测量到的最低温度来估计基础温度。这些方法旨在确定往往没有被明确限定的基础温度。这种方法不是很可靠。此外，这些方法还受到用户的行为和状况的影响。并非每个夜晚和睡眠阶段都相同，而且生活方式的变化、睡眠的量和时间可能对测量值有很大影响。这些常规方法通常在白天期间不进行测量或忽略在白天期间进行的任何测量，因为白天活动通常会增加体温且因此对确定基础温度是无用的。

基础温度也可以根据连续系列数据点来确定，如本公开内容中如图3所示。针对月经周期中的每一天，确定最低数据点，即确定该系列数据点中的最小值。可以确定这些基础温度值的升高或降低。这些基础温度改变是与排卵相关的众所周知且广泛使用的指标。基础温度的自然变化限制了该方法的可靠性。然而，基础温度可以被用作与如下所述的该系列数据点中的其他指标和特征组合的附加指标。

发明人发现，温度曲线包含除基础温度外的附加信息并且可以对温度数据曲线中的特定特征进行分析。在WO 2015/044398 A1中描述了系列温度数据点中的特征分析的示例，其内容通过引用并入本文。

本公开内容建议使用在女性的阴道通道中测量的身体核心温度的连续系列温度数据点，这些温度数据点在多天、数周或近月节律地被连续地确定和记录，以确定长时间段内身体核心温度的温度曲线。根据应用，传感器可以在整个月经周期中保持在阴道内，并且记录到的数据可以在月经周期结束时被读取出。可替代地，可以不时地读取出记录到的温度数据，例如每周一次、每天一次或以其他时间间隔。实际温度数据的测量和读取能够“实时”确定月经周期的状态。

这些记录到的温度曲线被分析和/或评估。根据本公开内容的一个方面，对连续系列温度数据点进行温度幅度的分析。温度幅度是在预定的时间间隔内最大温度值与最小温度值之间的温度差。预定的时间间隔通常可以是一天或24小时，并且对应的温度幅度可以被称为每日温度幅度。(每日)温度幅度与绝对温度值无关，因此与影响体温和基础温度的效应无关。图4a示出了如何根据温度数据点组确定温度幅度。

针对多个第一时间间隔确定和记录与体温相关的连续系列温度数据点可以包括：根据与由温度传感器测量的温度相关的原始数据组来确定代表性温度值。可以通过对这些温度原始数据进行滤波和/或拟合来获得代表性温度值。例如，滤波可以包括以下中的至少一者：从一组或一子组的温度值中确定均值、中值。滤波还可以包括低通滤波或移动平均滤波器。拟合这些温度原始数据可以包括以下中的至少一者：对所产生的温度曲线进行平滑化；和对温度原始数据进行近似，例如通过余弦或正弦函数来近似。如果需要的话，余弦或正弦函数可以具有附加的校正因子。

最大温度值和最小温度值可以直接根据温度数据点组来确定。可以应用滤波器来从温度数据点组中滤波掉和/或删除不切实际的和缺陷的数据点或数据值。还可以使用不止一个温度数据点而是使用系列温度数据点来确定代表性最高温度值和代表性最低温度值。用于数据处理的常用方法如果被本领域技术人员认为是适用的，则可以被应用。

温度最大值和温度最小值可以基于代表性温度值来确定，并且可以是代表性温度最大值和代表性温度最小值。为简单起见，术语温度最大值和温度最小值在本文也被分别用于代表性温度最大值和代表性温度最小值。

发明人发现，每日温度幅度和每日温度幅度的变化可以被用作活性孕酮水平的指标，特别是在女人中，但更普遍地在哺乳动物中。发明人发现，温度幅度是身体对孕酮存在的响应或反应的量度。身体响应在一些情况下可能与血液中游离孕酮的存在有关，但在其他情况下可能与之无关。仅有部分游离孕酮可以与孕酮受体结合，孕酮受体可能是饱和的，使得附加的游离孕酮不能与受体结合或不能引发响应。在其他情况下，引发信号可能会在信号级联中的某个点处被中断或干扰。在这些情况下，血液中的游离孕酮可能仍然很高，但身体对孕酮将没有响应或只有减少的响应。因此，温度幅度是用于活性孕酮水平或孕酮响应的生物标志物，并且温度幅度的改变表明活性孕酮的改变。通常，温度幅度的减小表明活性孕酮水平的增加，即孕酮响应增加，并且温度幅度的增加表明活性孕酮水平的减小，即孕酮响应的减小。

进一步评估温度数据可能是有利的。温度幅度的计算可能受到体温变化的影响，即受到体温的升高或降低的影响。图5示出了可以如何获得更精确的幅度的示例。这对于孕酮水平的精确和/或实时的测量特别有用。图5a示出了来自一个女性周期的系列温度数据。根据这些数据计算平滑化后的平均值或均值，如图5a中的图A所示。这可能对应于平均体温。可以从该系列温度数据中减去平均体温，从而产生系列每日温度变化或每日温度波动，如图5b所示。现在可以根据每日温度变化来确定代表性温度最大值和代表性温度最小值，从而确定每日温度幅度和每日温度幅度的变化。使用每日温度变化来代替直接使用温度数据的优点在于，可以排除由健康状态或其他影响引起的绝对温度的改变。发明人发现，使用在体腔内测量到的身体核心温度数据来产出较精确的每日温度变化，从而产出较可靠的温度幅度和幅度变化。

月经周期可以根据温度和基于孕酮水平的低温阶段进行分类，如图6至图8所示。该方法被申请人称为CyclofertilographyTM或CFG评分TM，并使用生育力评分将月经周期分类成不同的生育力等级。该评分根据黄体期的存在和长度来区分六个等级。黄体期的存在和长度是通过测量孕酮水平来确定的，孕酮水平可以从本文所述的温度幅度得来。

CFG评分A：如果温度升高和/或孕酮水平升高是由温度幅度的减小来确定的，并且如果温度幅度保持较低超过20天，则该周期被归类为超长低温阶段，这是开始妊娠的指标。在开始妊娠期间，温度幅度可能会或可能不会保持并处于较高水平处(图6a、图7)。如图7所示，在开始妊娠期间，温度水平缓慢降低，而下图中所示的温度幅度保持稳定在低水平处，表明活性孕酮水平保持较高。回到图6a，温度水平保持较高，而温度幅度保持在较低水平处。这清楚地示出，温度幅度的确定可以给出附加的信息。监测减小的幅度可以帮助监测妊娠状态。这有助于在整个妊娠过程期间监测妊娠中的任何不正常事件。每日幅度的增加和/或每日温度的强烈变化可能表明妊娠中需要医疗看护的问题。

CFG评分B：图6b示出了用于可生育月经周期的温度数据曲线(上图)和对应的温度幅度(下图)的示例，该可生育月经周期具有较长低温阶段和开始妊娠的良好可能性。确定温度升高，且该升高持续约16至19天，其中温度升高约3-5天并从第16-19天开始降低。如果该类型在一名患者身上频繁发生，则应通过高级检定来排除干扰的早期妊娠或卵巢囊肿。

CFG评分C：图6c示出了用于具有黄体期的“正常”或平均女性月经周期的温度数据曲线(上图)和对应温度幅度(下图)的示例。温度升高持续11至15天，而温度幅度在相同时期中减小。这表明“理想的”或“正常的”黄体期。温度幅度被确定在大约11至15天内显著减小，这也表明了“正常的”可生育月经周期。

CFG评分D：图6d示出了用于具有较短黄体期的女性月经周期的温度数据曲线(上图)和对应的温度幅度(下图)的示例，这可能是由于有限的活性孕酮。温度升高持续8至10天。可能需要进一步的医疗检定。如果在正确的时间窗口内给予孕酮，在这种情况下孕酮治疗可能会增加生育力。本申请提供了一种确定用于孕酮治疗的正确时间窗口从而限制治疗中的激素总量的方法。

CFG评分E：图6e示出了用于没有排卵发生的单相女性月经周期的温度数据曲线(上图)和对应的温度幅度(下图)的示例。没能检测到温度改变，也没能确定温度幅度的显著变化。月经周期是单相的，并且同质性没有中断，确定了温度升高和/或孕酮水平升高。在该周期中没有排卵。

如果确定温度升高和/或孕酮水平升高，并且在CFG评分E中该升高持续少于6至7天，这可能表明了用于表明黄体化未破裂卵泡综合征(LUF综合征)的女性月经周期的温度数据曲线(上图)和相应温度幅度(下图)的示例。温度可能仅略微升高并且该温度升高可能小于正常周期中的温度升高。在这6-7天内，温度幅度(下图)仅示出略微的减少。与正常的“可生育”周期相比，以及与短黄体期(CFG评分3)相比，减少时间较短且幅度的差较小。这可能表明存在所谓的LUF综合征(黄体化未破裂卵泡综合征)。在这种情况下妊娠可能很困难，并且可能需要更详细的检定和治疗。

同质性的中断可以被限定为在测量到的温度曲线中至少有0.2摄氏度的中断。如果该温度中断为正值，即该中断涉及温度升高，并且如果第二周期阶段持续至少几天，则该周期可以被认为是双相的。用于双相周期的示例是如图6b至6c中所示的周期。

监测活性孕酮的水平可能有助于改善激素治疗，特别是孕酮治疗。开给使用者的孕酮的时间间隔和量可以根据如上所述测量的实际活性孕酮水平来确定。附加的孕酮总量可以根据个人需要进行限制和调整。

通常从血液样本中测量孕酮表明了体内的绝对孕酮水平。它是体内可用的游离孕酮的指标。然而，这种绝对孕酮在体内不一定有活性。发明人发现，体温幅度的减小与活性孕酮的量有关，活性孕酮即为：被附接于孕酮受体并引发身体反应且在温度幅度减小的其他范围内的孕酮。换句话说，体温幅度是用于身体孕酮响应的指标。活性孕酮水平可能与绝对孕酮水平不同。例如，绝对孕酮水平在妊娠期间不断升高，而孕酮响应和活性孕酮水平是饱和的。这由持续较低温度幅度表明。图9示出了温度变化、孕酮响应和血液中游离孕酮的比较。

在一些情况下，绝对孕酮水平可能足够高以使得和/或确保妊娠，但身体对孕酮的吸收可能太低，使得没有孕酮响应或孕酮响应较低，表现为幅度较低或没有下降。本公开内容还可以被用于通过监测温度幅度的响应以及监测由活性孕酮对绝对孕酮增加的这种孕酮响应来测试和评估内分泌系统的功能。绝对孕酮可以通过自然过程或通过药物来变更。

可以在月经周期中的任何时间读取和评估时间序列的温度数据点。例如，温度数据点可以每24小时一次或一天两次地被读取或传输到读取器或分析装置。然后，温度曲线与女性的当前月经周期相对应直至读取之前的最后一次温度测量，即直至在将子宫托从阴道中移除之前的最后一次温度测量。因此，时间序列的温度数据点在这种情况下不是完整的月经周期，而只是第一部分。可以在月经周期期间实时确定当前状态。

女性周期是由复杂的内分泌系统确定的。附加参数可以帮助改善对内分泌系统和女性周期的状态的确定。在本公开内容的一些示例中，孕酮测量可以通过附加参数来补充。例如，可以考虑绝对温度值或其他参数诸如宫颈粘液的pH值。pH信息可以通过测量装置获得，并且pH传感器可以被一体化到可以放置在阴道中的温度测量装置中。对于一些应用，使用常规pH试纸在预定的时间间隔内进行手动pH测量可能就足够了。例如，每天进行一次pH测量可能就足够了。测量顺序也可以在周期期间和/或治疗期间更改。测量宫颈粘液的pH值可能会提供有关排卵前过程的附加信息。

图10示出了温度幅度的变化如何与宫颈粘液的pH值相关的示例。根据连续温度数据点组确定代表性最大和最小温度值(上图)，以及确定每日温度幅度(中间图)如关于图4和图5所述。附加的对ht pH值的每日测量，例如每天用pH试纸测量一次，表明了pH值增加(下图)或宫颈粘液更加碱性。pH值的增加与温度幅度的减小(中间图)相关，这可能表明和/或确认排卵和/或孕酮的输送。

图11涉及另一示例，其中最低点值被视为附加参数。最低点值对应于特定时段期间测量到的最低温度值。最低点值可以是24小时或每天时间间隔期间的代表性温度最小值。在一个方面，最低点值可以在女性周期内变化，例如如图3所示。在排卵后的黄体期中，最低点值可能会增加0.3℃至0.4℃。表1中所示的实验结果示出，在卵泡期和黄体期之间，最低点值平均增加0.36℃。温度的升高可以与每日温度幅度的变化相关。随着每日幅度的改变，代表性温度最大值或峰值示出了不太显著的增加，取决于孕酮水平。

表1

发明人还发现，最低点值在一天中该最低点值发生的时间点也发生偏移。

在这方面，本公开内容涉及用于确定女性生育力状态的方法，该方法包括：针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；针对多个第一时间间隔之一中的每一个，在该系列数据点中，确定温度最小值时间；并且确定温度最小值时间的变化，其中温度最小值时间的变化表明女性生育力状态的改变。

温度最小值时间是针对每个第一时间间隔分别出现代表性温度最小值或最低点值的时间点。第一时间间隔通常是一天或24小时间隔，温度最小值时间可以是一天中出现代表性温度最小值或最低点值的时间点。在这方面，温度最小值时间可以被称为每日温度最小值时间或最低点时间。评估时间的变化或偏移。

绝对最低温度或最低点值不一定被确定，但可以用作附加或补充参数。例如，与温度最小值时间的偏移或变化相比，最小温度值可以在不同的时间或以不同的速率变化。在一天中找到的代表性最低温度或最低点的时间点被称为最低点时间。

发明人发现了双相周期中最低点时间的偏移，而最低点时间保持在卵泡期内的时间窗口内。图11示出了绘制在彼此之上的多个双相周期的温度曲线。在此示例中，为简单起见，使用了20条双相周期的温度曲线，但可以使用更多曲线来获得足够的统计数据。在卵泡期与黄体期之间可以看到最低点时间的显著变化。最低点时间的偏移可以是至少0.5小时。在图11和表1所示的示例中，最低点时间的平均时间偏移为0.67小时。这种时间偏移在双相周期中被观察到，并且可以被用作发生排卵的双相周期的指标。最低点时间的这种偏移可以与每日温度幅度的改变相关联，并且可以被用作孕酮水平的补充或附加信息。

温度测量以及评估方法和系统可以如上文关于温度幅度的变化所解释的那样被使用和应用，其差异在于评估最低点时间来替代温度幅度。温度幅度变化可以与从最低点时间的变化中推导出的信息相关联或以其他方式进行组合。

上述公开内容已经就对生物标志物、激素孕酮和人类女性的生育力状态进行确定而给出。然而，该方法和系统同样适用于可能进行连续温度测量的任何雌性哺乳动物。如果与生育力或妊娠无关，本公开内容以及特别是温度幅度的测量还可以与男人和女人或哺乳动物的其他身体参数相关。

Claims (23)

1.一种用于确定人类或哺乳动物中的生物标志物状态的方法，所述方法包括：

针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；

针对所述多个第一时间间隔确定系列代表性温度值，并从与体温相关的所述连续系列温度数据点中减去所述系列代表性温度值，以获得系列温度波动；

针对所述多个第一时间间隔，在所述系列温度波动中，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度；

根据所述多个温度幅度确定系列温度幅度；以及

确定所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分是否发生变化，所述第一部分相对于所述第二部分发生变化表明生物标志物状态的改变。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分发生幅度减小的变化，表明生物标志物水平较高。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述生物标志物是人类或哺乳动物的孕酮响应。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述系列代表性温度值是系列最低点值和系列平均温度值中的至少一者。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括确定温度幅度的改变率。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分和所述系列温度幅度的第二部分之间的变化是以下中的至少一者：所述温度幅度的平均幅度的变化、所述温度幅度的改变率的变化、所述温度幅度的增加或所述温度幅度的减小。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分发生幅度减小的变化，表明作为生物标志物的孕酮的水平较高。

8.根据权利要求7所述的方法，还包括确定所述第二部分的长度并基于所述第二部分的长度来表征女性周期。

9.根据权利要求7或8中任一项所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分发生幅度减小的变化，并且其中，第二时段持续至少17天，表明开始妊娠。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还通过确定所述代表性温度值改变的第一时间间隔的数量来确定显著改变的持续时间。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括：确定系列pH值；识别pH值的变化；并将所述系列温度幅度的第一部分与所述系列温度幅度的第二部分之间的变化同所述pH值的变化相关联。

12.一种用于确定哺乳动物或人类的孕酮响应的方法，所述方法包括：

针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；

针对所述多个第一时间间隔，在系列数据点中，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度；

根据所述多个温度幅度确定系列温度幅度；以及

确定所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分是否发生变化，所述第一部分相对于所述第二部分发生变化表明哺乳动物或人类的活性孕酮水平的改变。

13.根据权利要求12所述的方法，还包括确定温度幅度的改变率。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分与所述系列温度幅度的第二部分之间的变化是以下中的至少一者：所述温度幅度的平均幅度的变化、所述温度幅度的改变率的变化、所述温度幅度的增加或所述温度幅度的减小。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分以较小幅度变化，表明活性孕酮的水平较高。

16.根据权利要求15所述的方法，还包括确定所述第二部分的长度并基于所述第二部分的长度来表征女性周期。

17.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中，所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分以较小幅度变化，并且其中，第二时段持续至少17天，表明开始妊娠。

18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，还包括：针对所述第一时间间隔中的每一个，确定代表性温度值；并且识别所述代表性温度值的显著改变；并且将该显著改变同所述系列温度幅度的第一部分和所述系列温度幅度的第二部分相关联。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述代表性温度值是温度平均值或最低点值中的至少一者。

20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，还通过确定所述代表性温度值改变的第一时间间隔的数量来确定显著改变的持续时间。

21.根据权利要求12至20中任一项所述的方法，还包括：确定系列pH值；识别pH值的变化；并将所述系列温度幅度的第一部分与所述系列温度幅度的第二部分之间的变化同所述pH值的变化相关联。

22.一种用于确定人类或哺乳动物中的生物标志物状态的系统，所述系统包括

温度测量装置，所述温度测量装置用于确定和记录与女性体温相关的系列温度数据点；

分析工具，所述分析工具用于分析所述系列温度数据点，其中，所述系列温度数据点从所述温度测量装置被传输到所述分析工具；所述分析工具执行以下步骤：

针对多个第一时间间隔，确定与体温相关的连续系列温度数据点；

针对所述多个第一时间间隔确定系列代表性温度值，并从与体温相关的所述连续系列温度数据点中减去所述系列代表性温度值，以获得系列温度波动；

针对所述多个第一时间间隔，在所述系列温度波动中，确定温度最大值与温度最小值之间的差以获得多个温度幅度；

根据所述多个温度幅度确定系列温度幅度；以及

确定所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分是否发生变化，所述第一部分相对于所述第二部分发生变化表明生物标志物状态的改变。

23.一种用于确定人类或哺乳动物的孕酮响应的系统，所述系统包括：

温度测量装置，所述温度测量装置用于确定和记录与女性体温相关的系列温度数据点；

分析工具，所述分析工具用于分析所述系列温度数据点，其中，所述系列温度数据点从所述温度测量装置被传输到所述分析工具；所述分析工具执行以下步骤：

针对多个第一时间间隔，确定和记录与体温相关的连续系列温度数据点；

针对所述多个第一时间间隔之一中的每一者，在系列数据点中，确定温度最大值与温度最小值之间的差，以获得多个温度幅度；

根据所述多个温度幅度确定系列温度幅度；以及

确定所述系列温度幅度的第一部分相对于所述系列温度幅度的第二部分是否发生变化，所述第一部分相对于所述第二部分发生变化表明哺乳动物或人类中的活性孕酮水平的改变。

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