CN113867152B - 用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法 - Google Patents
用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，包括以下步骤：建立建模的设定条件；在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。本发明能够实现温度控制平缓、风压波动控制灵敏。采用本发明进行设计的对象模型和控制系统可用于连续干燥设备，其被控变量多、抗干扰能力强、便于移植等优越性，有利于通过GMPs验证，为该药进一步工业化提供了条件。
Description
技术领域
本发明涉及制药工程技术领域，具体涉及用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法。
背景技术
由于新药开发周期非常漫长，如何能在前期工艺设计中选用恰当的设备、对已有设备进行恰当的改造、进行合理的控制方案设计，以规避放大生产失败的风险且能顺利通过良好生产规范(Good Manufacturing Practice,GMP)认证时所要求的物理确认和计算机系统验证是非常必要的。
单水合斯诺普利(Monohydrate S-nitrosocaptopril,Cap-NO·H2O)是一种兼具NO及血管紧张素转移酶(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI)的双重功效化合物，可用于治疗肺动脉高压。在其吸入式粉雾剂型开发过程中发现，由于自然干燥法的操作过程受环境湿度影响较大，每批次产品得率波动较大；冷冻干燥法要求进行的前期制备工序复杂不稳定，容易引起药物活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient,API)局部的水分重结晶，对API的活性影响较大；而制药过程中最常用的流化床干燥法，经试验后发现以下问题：1)粉雾剂的粒径较小，在前处理过筛阶段筛掉了大量的药粉无法干燥，造成了大量的浪费；2)粉雾剂的粒径较小在干燥过程中大量穿过布袋无法回收造成大量浪费；3)粉雾剂流化床的风压较高，微粒在干燥过程中呈沸腾式翻滚，可能因为剧烈的碰撞和摩擦，改变了粉雾剂表面的电荷结构，在开始进气后不久，便开始大量的粉雾剂黏附在了流化床风室的表面无法继续干燥。在结束干燥后发现黏附在风室表面的并没有干燥到理想的效果；4)多批次干燥后，会有一些Cap-NO的粉雾剂吸附在布风板上，对下一批次的干燥效率造成影响。此外，上述三种常用干燥法除对API有较大影响以外，均不是连续生产的方式，不适宜作为该药物的干燥方式。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，以解决现有技术中存在的药粉干燥过程中所建模型的稳定性、准确性差的问题。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：
用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，包括以下步骤：
在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；
根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；
将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；
根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。
进一步的，所述设定条件包括：系统处于稳定运行状态；系统的出风口温度已达设定值；药粉传送方式稳定；干燥气体压力稳定；只考虑气体和药粉之间的热交换，忽略运行过程中的热对流和热辐射过程；干燥后冷凝水回收的过程视作热量无损耗，计入药粉总重。
进一步的，所述温度模型的建立过程如下：
根据能量守恒定律建立氮气和药粉所拥有的能量总和的关系式；
将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理；
对移项处理的公式进行微分处理；
考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换；
考虑气泵影响气体密度条件下对变换后的公式继续进行变换，得到温度模型。
进一步的，所述氮气和药粉所拥有的能量总和关系式如下：
Q0a(t)+Q0CAP(t)＝Qta(t)+QtCAP(t) (1)
式中：Q0a(t)为初始状态冷干氮气的热量；Q0aCAP(t)为初始状态单水合斯诺普利的热量；Qta(t)为当前时刻状态冷干氮气的热量；QtaCAP(t)为当前时刻状态单水合斯诺普利的热量；
将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理后公式为：
caMa(T0a-Tta)＝cCAPMCAP(TtCAP-T0CAP) (3)
其中，ca为用于干燥的氮气比热容；Ma为用于干燥的氮气总质量；T0a为冷干氮气初始温度；Tta为冷干氮气终了温度；cCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂比热容；MCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂总质量；TtCAP为干燥后斯诺普利粉雾剂终了温度；T0CAP为斯诺普利粉雾剂初始温度；
所述微分处理后的公式为：
式中：
为输入气体的体积速度；ΔTCAP为干燥前后斯诺普利粉雾剂温度差；ρa为冷干氮气密度；T0a为冷干氮气初始温度；
考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换后的公式为；
所述温度模型为：
式中：η＝ncaT0aρa为一常数,由设备参数确定，n代表与空压机相连的独立管道个数，ρap为改变空压机功率后的冷干氮气密度；
进一步的，所述压力模型如式(12)所示：
进一步的，所述状态方程如式(14)所示：
所述状态空间模型如式(16)所示：
进一步的，还包括建立药粉干燥建模的状态反馈控制和解耦控制。
进一步的，所述状态反馈控制和解耦控制的建立过程包括：
设计状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵；
对状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵进行链接；
根据链接将状态空间模型转换为传递函数；
完成传递函数转换后设计解耦方程；
根据解耦方程得到输出方程；
对解耦方程和输出方程得到解耦控制矩阵对
根据解耦控制矩阵对获得状态反馈矩阵对。
进一步的，所述进行链接的公式如下：
u(t)＝Fsx(t)+Hv(t) (17)
式中：Fs为状态反馈回路控制矩阵；H为前向通道增益矩阵；v(t)为参考输入。
进一步的，所述传递函数如式(18)所示：
式中：Go(s)为控制系统；Gc(s)为控制器；Gp(s)为被控对象；
所述解耦方程如式(19)所示：
其中，Γ为对角线矩阵；
所述输出方程如式(20)所示：
y(t)＝Cx(t)＝C(A+BFs)x(t)+CBHv(t) (20)
所述解耦控制矩阵对如式(21)所示：
所述状态反馈矩阵对如式(22)所示：
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
1、本发明采用状态空间建模的方式，将出风口温度和风压作为状态变量，将空压机出风压力和冷干氮气温度作为控制变量经能量守恒定律和牛顿第二定律进行机理建模，并设计了状态反馈提高其稳定性，设计了解耦控制提高控制系统的准确性，该建模及控制方法可适配于多种连续生产的烘干设备，对温度和风压能实现实时地、快速地控制。
2、本发明建模方法简单，省去了二维甚至三维空间的边界条件假设和计算量，提高了建模的实时性，也提高了控制系统的响应速度.
3、考虑到控制系统的稳定性，由状态变量引出反馈，形成闭环控制，同时该方法对模型影响小，只调整状态变量，增强系统稳定性。
4、通过强行解耦解开控制量与输出量之间的耦合关系，提升系统稳定性，并使得控制结果更为准确，增强了控制系统准确性。
附图说明
图1为状态空间方程一般框图；
图2为单水合斯诺普利药粉干燥过程状态空间模型框图；
图3为状态反馈控制矩阵对H与Fs控制框图；
图4为解耦控制框图；
图5为实施例将离散化间隔设为0.1s，单管送气情况下，干扰分别设置为[3 4]T以及[5 1]T的控制系统响应曲线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
由于单水合斯诺普利粉雾剂型原料药干燥过程中要求干燥温度不能太高、压力波动不能剧烈，同时为了满足GMP和FDA认证中对连续生产提供高可靠性的要求，本发明针对现有的流化床干燥过程产生风压过大导致晶体失水、现有冻干技术不能实现连续生产、现有干燥设备只对风压进行监控不对风压进行控制的问题，提供一种基于状态空间建模的方法，将出风口温度和出风口风压作为两个状态变量，将氮气的温度控制和泵的压力控制作为两个输入变量，并根据所建模型进行状态反馈设计提高系统稳定性、进行解耦控制设计提高控制系统的准确性，从而实现对温度和风压进行实时建模、实时控制的目的。
用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模及控制方法，包括以下步骤：
在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；
根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；
将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；
根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模。
具体步骤如下：
S1.建立建模及控制的设定条件，做出合理假设：
(1)系统处于稳定运行状态，出风口温度已达设定值，为-10℃；(2)药粉传送方式稳定；(3)用于干燥气体压力稳定，波动在2Pa以内；(4)只考虑气体和药粉之间的热交换，忽略运行过程中的热对流和热辐射过程；(5)干燥后冷凝水回收，该过程视作热量无损耗，不单独列出，计入药粉总重。
指明单水合斯诺普利药粉在干燥过程中温度必须低且风压波动范围必须很小这两个关键工艺参数，并确定了本状态空间模型和控制系统的工作点范围，是本系统稳定运行的前提。根据上述工艺参数做出合理假设，可以简化建模条件。
S2.对温度进行建模：
根据能量守恒定律，氮气和药粉所拥有的能量总和相同，列出(1)式：
Q0a(t)+Q0CAP(t)＝Qta(t)+QtCAP(t) (1)
式中：Q0a(t)为初始状态冷干氮气的热量；Q0aCAP(t)为初始状态单水合斯诺普利的热量；Qta(t)为当前时刻状态冷干氮气的热量；QtaCAP(t)为当前时刻状态单水合斯诺普利的热量；
已知热容量的公式如下：
Q＝c*M*ΔT (2)
式中：Q为热量；c为比热容；M为质量；Δt为温度变化；
将公式(2)代入公式(1)并移项可得公式(3)：
caMa(T0a-Tta)＝cCAPMCAP(TtCAP-T0CAP) (3)
其中，ca为用于干燥的氮气比热容；Ma为用于干燥的氮气总质量；T0a为冷干氮气初始温度；Tta为冷干氮气终了温度；cCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂比热容；MCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂总质量；TtCAP为干燥后斯诺普利粉雾剂终了温度；T0CAP为斯诺普利粉雾剂初始温度；
公式(3)左右两端对时间进行微分后得公式(4)：
式中：
为输入气体的体积速度；ΔTCAP为干燥前后斯诺普利粉雾剂温度差；ρa为冷干氮气密度；T0a为冷干氮气初始温度；ca，ρa仅与所选设备参数有关，设备参数确定，该部分视作常数，则令η＝caT0aρa，其值为常数；若有多个独立管道，则设η＝ncaT0aρa，其中，n代表n个与空压机相连的独立管道；考虑了n根独立送气管道存在的情形，有利于建立的模型根据硬件设施调整过程参数。T0a为冷干氮气初始温度，该值由上一工段确定，在本环节进行处理时，视为常数。
并将公式(4)写为公式(5)：
因为输送管道不变，考虑气泵的影响会改变气体密度，式(5)改写成公式(6)，即温度模型：
式中：η＝ncaT0aρa为一常数,由设备参数确定,n代表与空压机相连的独立管道个数，ρap为改变空压机功率后的冷干氮气密度；
S3：对压力进行建模：
考虑干燥腔体出风管道体积固定，由牛顿第二定律可知：
P×S＝ρa×g×S×Δh (7)
式中：P为管道入口的压力；Δh为气体移动距离；ρ为气体密度(假设管道内的气体稳定运行，则温度一定时气体密度视为常数)；S为管道入口的横截面面积；g为重力加速度；
对公式(7)两端进行微分得公式(8)：
式中，P0为系统稳定运行状态下的冻干氮气压力，视为初始风压；
考虑空压机的影响，送气泵将改变气体的速度。由于该药物对风压波动较为敏感，送气泵仅在很小范围内提升/降低气量，因此微小的调整仅改变加速度，则将公式(8)改写为公式(9)：
式中，Ppump为空压机功率改变带来的氮气压力变化；ga为冷干氮气加速度；t为时间；
合并公式(8)和公式(9)可得调整阀门时的总压力公式(10)：
由于气体的总热容量qap已知，体积运算公式如公式(11)所示：
将公式(11)代入公式(10)得公式(12)，即压力模型：
从能量守恒定律和牛顿第二定律进行微分方程建模，构建两输入、两输出、两状态变量的状态空间模型，容纳了更多变量、对干燥过程考虑更为周全。
S4：由公式(6)和公式(12)列出初始方程(13)并确定状态空间变量：
状态变量分别为：
表示气体体积速率；x2＝ΔTCAP，表示单水合斯诺普利药粉经过该工段前后温度差，该数值由药粉干燥前入口处温度传感器和药粉干燥后出口处温度传感器实时提供。/>
为对出风口处风量进行求导，转化为气体体积速率，即出风口风速，该数值由出风口压力传感器实时提供。
经整理变形公式(13)可得公式(14)为状态方程：
S5：确定系统输入及控制器输出分别为：u1＝ΔTa，即冷干氮气温度，为冷干氮气干燥前后温度差，该数值可由冷干氮气提供设备的温度按钮根据药粉干燥后出口处温度传感器实时控制；
即冷干氮气体速度，为该时刻用于烘干的冷干氮气的体积量求导，转化为冷干氮气速度，由空压机的出风量旋钮实时控制。
S6：求取状态空间模型：将S5所确定的控制量代入公式(14)并整理得公式(15)：
再次变形整理得状态空间模型(16)：
其中，X为状态变量组，Y为输出变量组；
步骤S6通过联立公式并经变形整理获得了干燥过程的两输入、两状态及两输出状态空间模型；
S7：状态反馈控制
由于如图2所示干燥过程模型为一个开环系统，稳定性较弱，因此设计状态反馈矩阵对Fs和H，并如式(17)及图3所示进行链接，从而增加一个闭环并加强系统稳定性：
u(t)＝Fsx(t)+Hv(t) (17)
式中：Fs为状态反馈回路控制矩阵；H为前向通道增益矩阵；v(t)为参考输入，来自工艺要求，为常数；u(t)为时变输入变量；x(t)为时变状态变量。
步骤S7对两个状态变量进行了状态反馈控制，以提升系统稳定性。
S8：解耦控制
改变送气压力就会导致该时刻进入该封闭系统的热量发生改变，也即温度和压力为一对耦合变量，因此在S7的基础上将状态空间方程转换为传递函数，通过矩阵的设计进行变量解耦，其解耦控制框图如图4所示，本对象具有2个输入和2个输出即2个通道，这2个解耦通道的极点和增益可以任意选择。
解耦前将整个系统转化为传递函数，如公式(18)所示：
式中：Go(s)为控制系统；Gc(s)为控制器；Gp(s)为被控对象；
由式(19)设计解耦控制对Mo和Γ，如式(19)所示：
其中，矩阵Γ为输出对角线矩阵，M0为状态对角线矩阵Γ＝diag{λi}，y(t)为时变输出变量，因此由矩阵Mo，任意的ith输出都受到ith输入的影响，则解耦后系统特征多项式为det(sI-Mo)，C为状态空间方程的输出矩阵；
由解耦方程(19)写出输出方程(20)：
y(t)＝Cx(t)＝C(A+BFs)x(t)+CBHv(t) (20)
其中，A为系统矩阵，B为输入矩阵；
则对比解耦方程(19)和输出方程(20)，可得解耦控制矩阵对表达式(21)：
由此通过选取恰当的解耦控制矩阵对可获得状态反馈矩阵对如式(22)：
式中，CB矩阵为非奇异矩阵。
步骤S8对输入输出进行了解耦控制，以提升控制系统的准确性。
对S2-S8提及的控制系统建立方法，所有数据均为实时采集并实时进行控制，可实现连续生产目的，有利于药物生产工艺通过GMPs和FDA认证。
采用本方法所建模型，可移植性强，对用于干燥的设备结构要求较低，可适用于多管道送气系统，增强了设备利用率，降低企业为了更改设备进行生产线调整时所花费的成本。由于本发明所提供的建模及控制方法可用于流水化生产线，可帮助药企在申报GMP和FDA认证时节省验证过程需要提供的资料，缩短新药申报周期。
由于单水合斯诺普利粉雾剂型原料药干燥过程中要求干燥温度不能太高、压力波动不能剧烈，同时为了满足GMP和FDA认证中对连续生产提供高可靠性的要求，本发明针对现有的流化床干燥过程产生风压过大导致晶体失水、现有冻干技术不能实现连续生产、现有干燥设备只对风压进行监控不对风压进行控制的问题，提供一种基于状态空间建模的方法，将出风口温度和出风口风压作为两个状态变量，将氮气的温度控制和泵的压力控制作为两个输入变量，并根据所建模型进行状态反馈设计提高系统稳定性、进行解耦控制设计提高控制系统的准确性，从而实现对温度和风压进行实时建模、实时控制的目的。
本发明通过牛顿第二定律和能量守恒定律对该药物的粉雾剂型冷冻干燥过程进行了双输入双输出状态空间建模，采用状态反馈控制对模型稳定性进行改善，并采用解耦控制对控制系统的准确性进行了改善，能够实现温度控制平缓、风压波动控制灵敏。采用本发明进行设计的对象模型和控制系统可用于连续干燥设备，其被控变量多、抗干扰能力强、便于移植等优越性，有利于通过GMPs验证，为该药进一步工业化提供了条件。
下面结合实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用设备为常规设备，所用原料为制备及干燥单水合斯诺普利常规原料。
则将数值代入式(16)得：
将采样间隔设置为0.1s，(17)离散化后得(18)：
设置u(t)为阶跃输入，设置解耦反馈对为(19)：
则算得状态反馈对为(20)：
将参考输入设为干扰输入，分别设为[34]T以及[51]T，并运行系统，可得控制系统响应如图5所示。
通过本发明可看出若将离散化时间间隔设为0.1s，则系统在0.3s内完成建模并在1.8s内完成参数控制使波动平稳，证明该方法成功实现解耦，能快速响应温度和风压干扰，可靠性好。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为了清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (2)
1.用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
在设定条件下建立控制系统的温度模型和压力模型；
所述设定条件包括：系统处于稳定运行状态；系统的出风口温度已达设定值；药粉传送方式稳定；干燥气体压力稳定；只考虑气体和药粉之间的热交换，忽略运行过程中的热对流和热辐射过程；干燥后冷凝水回收视作热量无损耗，并将冷凝水计入药粉总重；
根据温度模型、压力模型和状态空间变量获取系统的状态方程；
所述温度模型的建立过程如下：
根据能量守恒定律建立氮气和药粉所拥有的能量总和的关系式；
将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理；
所述氮气和药粉所拥有的能量总和关系式如下：
Q0a(t)+Q0CAP(t)＝Qta(t)+QtCAP(t)(1)
式中：Q0a(t)为初始状态冷干氮气的热量；Q0CAP(t)为初始状态单水合斯诺普利的热量；Qta(t)为当前时刻状态冷干氮气的热量；QtCAP(t)为当前时刻状态单水合斯诺普利的热量；
将热容量公式带入能量总和的关系式并进行移项处理后公式为：
caMa(T0a-Tta)＝cCAPMCAP(TtCAP-T0CAP)(3)
其中，ca为用于干燥的氮气比热容；Ma为用于干燥的氮气总质量；T0a为冷干氮气初始温度；Tta为冷干氮气终了温度；cCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂比热容；MCAP为待干燥的斯诺普利粉雾剂总质量；TtCAP为干燥后斯诺普利粉雾剂终了温度；T0CAP为斯诺普利粉雾剂初始温度；
微分处理后的公式为：
式中：
为输入气体的体积速度；ΔTCAP为干燥前后斯诺普利粉雾剂温度差；ρa为冷干氮气密度；
考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换后的公式为；
所述温度模型为：
式中：η＝ncaT0aρa为一常数,由设备参数确定,n代表与空压机相连的独立管道个数，ρap为改变空压机功率后的冷干氮气密度；
所述压力模型如式(12)所示：
其中S代表出口处管道横截面积；
对移项处理的公式进行微分处理；
考虑多个送气管道存在条件下对微分处理后的公式进行变换；
考虑气泵影响气体密度条件下对变换后的公式继续进行变换，得到温度模型；将控制量输入至状态方程得到状态空间模型；
所述状态方程如式(14)所示：
所述状态空间模型如式(16)所示：
根据状态空间模型完成药粉干燥过程的建模；
包括建立药粉干燥建模的状态反馈控制和解耦控制。
2.根据权利要求1所述的用于单水合斯诺普利粉雾剂连续冻干过程建模的控制方法，其特征在于，所述状态反馈控制和解耦控制的建立过程包括：
设计状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵；
对状态反馈回路控制矩阵和前向通道增益矩阵进行链接；
所述进行链接的公式如下：
u(t)＝Fsx(t)+Hv(t)(17)
式中：Fs为状态反馈回路控制矩阵；H为前向通道增益矩阵；v(t)为参考输入；
传递函数如式(18)所示：
式中：Go(s)为控制系统；Gc(s)为控制器；Gp(s)为被控对象；
解耦方程如式(19)所示：
其中，Γ为对角线矩阵；
输出方程如式(20)所示：
y(t)＝Cx(t)＝C(A+BFs)x(t)+CBHv(t)(20)
解耦控制矩阵对如式(21)所示：
状态反馈矩阵对如式(22)所示：
根据链接将状态空间模型转换为传递函数；
完成传递函数转换后设计解耦方程；
根据解耦方程得到输出方程；
对解耦方程和输出方程得到解耦控制矩阵对根据解耦控制矩阵对获得状态反馈矩阵对。
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