CN113862360A - 肺癌的诊断、预防及治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肺癌的诊断、预防及治疗方法，属于生物医药领域，内容包括生物标志物在诊断、预防或治疗肺癌中的应用。本发明公开了相应的试剂盒和药物组合物。

Description

肺癌的诊断、预防及治疗方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及肺癌的诊断、预防及治疗方法。
背景技术
肺癌己经成为世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤，同时研究证明吸烟是促进肺癌发生的主要危险因素。在肺癌诊断方面，低剂量螺旋计算机断层扫描（low dose spiralcomputerized tomography, LDCT)筛查虽然可以提示放射科医生和肺科医生发现大多数肺内的小结节，但是无法判断是否是肺癌，同时往往存在假阳性。即使结合了正电子发射型计算机断层扫描显像（positron emission computed tomography, PET)和非开胸手术活检等检查，其真阳性，即敏感性仍较低，并且增加了一定手术风险。目前临床上仍以组织病理学活检结果作为肺癌诊断的金标准。
研究肺癌发病的分子病理机制并发现肺癌特异的生物标志物成为目前肺癌临床研究和转化医学研究的重点，进一步为肺癌个体化治疗提供更多的依据。生物标志物被定义为“一种具有可以被客观测量和评价正常生理过程、病理过程，或对治疗干预的药理/药效学反应的指标”，具体的检测方法包括免疫组化（组织中原位的表达）；基因变异（包括基因的扩增、突变和重排）；单核苦酸多态性检测（SNP)以及广谱的或靶向的基因和蛋白的表达分析。
在肺癌治疗效果方面，生物标志物也尤为重要。在肺癌患者中，目前对单次化疗或抗肿瘤药物治疗的反应率普遍低于其他疾病的治疗效果。另外，化疗药物的有效浓度往往接近甚至与毒性浓度重合。因此，针对肺癌患者进行分层，同时筛选出对特定治疗方案最为敏感的人群，对患者和医生而言都具有非常重要的临床价值。
发明内容
本发明涉及肺癌的诊断、预防及治疗方法。具体来说，本发明人已发现新的可用于诊断肺癌的生物标志物。这些生物标志物可用于肺癌的诊断、预防及治疗。
本发明第一方面提供了一种检测受试者样品中生物标志物的表达水平的试剂，所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
所述的“SSPN”是指Gene ID为8082的基因。
所述的“ACHE”是指Gene ID为43的基因。
所述的“IL4I1”是指Gene ID为259307的基因。
进一步，所述的样品为组织。
进一步，所述的试剂包括通过RT-PCR、qPCR、RNA印迹、高通量测序、蛋白质组学分析或免疫组织化学以确定受试者样品中的生物标志物的表达水平的试剂。
进一步，所述的试剂包括引物、探针、抗体。
本发明第二方面提供了一种试剂盒，所述的试剂盒包括本发明第一方面所述的试剂。
本发明第三方面提供了一种芯片，所述的芯片包括本发明第一方面所述的试剂。
本发明第四方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括SSPN的促进剂、ACHE的促进剂和/或IL4I1的抑制剂。
进一步，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明第五方面提供了一种诊断肺癌的装置，其包括：
（1）包含能够特异性结合生物标志物的检测试剂的分析器单元，所述单元适用于检测样品中一种或多种生物标志物的量；和
（2）用于将一个或多个测定量与一个或多个参考量进行比较的分析器单元，由此诊断肺癌，所述的单元包含一个或多个参考量的数据库和用于实施比较的计算机执行的算法；
所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
本发明第六方面提供了如下任一项所述的应用：
（1）本发明第一方面所述的试剂在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
（2）本发明第二方面所述的试剂盒在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
（3）本发明第三方面所述的芯片在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
（4）本发明第四方面所述的药物组合物在制备预防或治疗肺癌的药物中的应用。
进一步，所述的肺癌为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌。
进一步，所述的肺癌为肺鳞癌。
本发明第七方面提供了一种筛选预防或治疗肺癌的候选药物的方法，所述的方法包括：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中生物标志物的水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照，检测对照组中来源于所述对象的样品中生物标志物的水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的水平V1和水平V2，从而确定所述测试物质是否是预防或治疗肺癌的候选药物；
所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
进一步，所述的肺癌为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌，优选的，所述的肺癌为肺鳞癌。
附图说明
图1为SSPN差异表达的箱线图；
图2为ACHE差异表达的箱线图；
图3为IL4I1差异表达的箱线图；
图4为SSPN诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图5为ACHE诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图6为IL4I1诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图7为SSPN和ACHE联合诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图8为ACHE和IL4I1联合诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图9为SSPN和IL4I1联合诊断肺鳞癌的ROC曲线图；
图10为SSPN+ACHE+IL4I1联合诊断肺鳞癌的ROC曲线图。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的意义。分子生物学中常见术语的定义可以在以下文献中找到：Benjamin Lewin,Genes IX,由Jones and Bartlet出版,2008(ISBN0763752223)；Kendrew等(编著),The Encyclopedia of Molecular Biology,由Blackwell Science Ltd.出版,1994(ISBN0632021829)；Robert A.Meyers(编著),Molecular BiologyandBiotechnology:a Comprehensive Desk Reference,由VCH Publishers,Inc.出版,1995(ISBN9780471185710)；Singleton等,Dictionary of Microbiology andMolecularBiology,第2版,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)，以及March,AdvancedOrganicChemistry Reactions,Mechanisms and Structure,第4版,John Wiley&Sons(NewYork,N.Y.1992)。
如本文中在诸如 “A和/或B” 的短语中使用的术语 “和/或” 旨在包括A和B两者；A或B；A(单独) ；以及B(单独)。同样地，在诸如 “A、B和/或C ” 的短语中使用的术语 “和/或” 旨在涵盖以下实施方案的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独) ；B(单独)；以及C(单独)。
术语“包含”，“含有”，“包括”，“囊括”，“具有”及其词形变化体是指“包括但不限于”。这个术语涵盖了“由…构成”和“基本由…构成”。
A、样品及其来源
术语 “受试者” 是指任何动物(例如，哺乳动物) ，包括，但不限于，人类、非人灵长类、犬、猫、啮齿动物等。进一步，受试者是人类受试者。术语 “受试者” 、 “个体”和 “患者” 在本文中可互换使用。因此，术语 “受试者” 、 “个体” 和 “患者” 涵盖患有癌症(例如，肺癌)的个体，包括已经经历或进行切除(手术)以去除癌组织的候选者的那些个体。
“生物样品”、“样品”、“样本”以及“试验样品”在本文可互换地用于指从个体获得或以另外的方式得到的任何材料、生物流体、组织或细胞。流体样品包括血液(包括全血、白细胞、外周血单核细胞、血沉棕黄层、血浆以及血清)、痰、眼泪、粘液、洗鼻液、鼻抽吸物、呼吸、尿、精液、唾液、脑膜液、羊水、腺液、淋巴液、乳头抽吸物、支气管抽吸物、滑液、关节抽吸物、腹水、细胞、细胞提取物、以及脑脊髓液。如果需要，样品可以是来自个体的样品的组合，如组织与流体样品的组合。术语“生物样品”还包括了含有均质化固体材料的材料，如例如来自粪便样品、组织样品或组织活组织检查的材料。术语“生物样品”还包括源自于组织培养或细胞培养的材料。用于获得生物样品的任何适合的方法都可以采用；示例性方法包括例如静脉切开术、拭子(例如，口腔拭子)以及细针抽吸活组织检查程序。还可以例如通过显微解剖(例如，激光捕获显微解剖(LCM)或激光显微解剖(LMD))、膀胱冲洗、涂片(例如，PAP涂片)或导管灌洗来收集样品。从个体获得或得到的“生物样品”包括在从个体获得之后已经以任何适合的方式进行处理的任何此类样品，例如，新鲜冷冻或经过福尔马林固定和/或石蜡包埋的。
B、生物标志物
如本文所用，术语“生物标志物”可以指基因、mRNA、cDNA、反义转录物、miRNA、多肽、蛋白质、蛋白质片段，或是指示基因表达水平抑或蛋白质产生水平的任何其它核酸序列或多肽序列。当生物标志物指示个体中的异常过程、疾病或其它状况或是所述异常过程、疾病或其它状况的迹象时，如与指示个体中的正常过程、无疾病或其它状况或是所述正常过程、无疾病或其它状况的迹象的生物标志物的表达水平或值相比，所述生物标志物一般被描述为过表达抑或表达不足的。“上调(Up-regulation)”、“上调的(up-regulated)”、“过表达(over-expression)”、“过表达的(over-expressed)”以及其任何变化形式在本文可互换地用于指生物样品中一种生物标志物的值或水平大于在来自健康或正常个体的类似生物样品中通常检测到的生物标志物的值或水平(或者值或水平的范围)。所述术语还可以指生物样品中一种生物标志物的值或水平大于可以在特定疾病的不同阶段检测到的生物标志物的值或水平(或者值或水平的范围)。
“下调(Down-regulation)”、“下调的(Down-regulated)”、“表达不足 (under-expression)”、“表达不足的(under-expressed)”以及其任何变化形式在本文可互换地用于指生物样品中一种生物标志物的值或水平小于在来自健康或正常个体的类似生物样品中通常检测到的生物标志物的值或水平(或者值或水平的范围)。所述术语还可以指生物样品中一种生物标志物的值或水平小于可以在特定疾病的不同阶段检测到的生物标志物的值或水平(或者值或水平的范围)。
此外，如与指示个体中的正常过程或者无疾病或其它状况或是所述正常过程或者无疾病或其它状况的迹象的生物标志物的“正常”表达水平或值相比，过表达抑或表达不足的生物标志物还可以被称为“差异表达的”或称为具有“差异水平”或“差异值”。因此，生物标志物的“差异表达”还可以被称为生物标志物自“正常”表达水平的变化。
术语“差异生物标志物表达”与“差异表达”在本文可互换地用于指相对于生物标志物在正常受试者中的表达或相对于其在对特定疗法有不同地反应或具有不同预后的患者中的表达，所述生物标志物的表达在患有特定疾病的受试者中被激活至更高或更低的水平。所述术语还包括生物标志物的表达在相同疾病的不同阶段被激活至更高或更低的水平。还应理解，差异表达的生物标志物可以在核酸水平或蛋白质水平下被激活抑或被抑制，或者可以经历选择性剪接以产生不同的多肽产物。这类差异可以通过包括mRNA水平、miRNA水平、反义转录物水平、或者多肽的蛋白质表面表达、分泌或其它分配在内的多种变化来证实。差异生物标志物表达可以包括两个或更多个基因或其基因产物之间的表达的比较；或两个或更多个基因或其基因产物之间的表达比率的比较；或甚至是同一基因的两种不同地加工的产物的比较，其在正常受试者与患有疾病的受试者之间不同；或在同一疾病的不同阶段之间的比较。差异表达包括在例如正常细胞和患病细胞之中、或在经历了不同疾病事件或疾病阶段的细胞之中，生物标志物中的瞬时或细胞表达模式的定量和定性差异。
C、试剂盒
用于进行本文所描述的方法的试剂、工具和/或说明书可以被提供于试剂盒中。例如，试剂盒可以包含用于确定癌症患者的适当疗法的试剂、工具以及说明书。这种试剂盒可以包括用于从患者收集(如通过活组织检查)组织样品的试剂，和用于处理所述组织的试剂。所述试剂盒还可以包括用于进行基因或基因产物表达分析的一种或多种试剂，如用于进行RT-PCR、qPCR、RNA印迹、高通量测序、蛋白质组学分析或免疫组织化学以确定患者样品中的基因或基因产物标志物的表达水平的试剂。例如，这类试剂盒中可以包括用于进行RT-PCR的引物、用于进行RNA印迹分析的探针、和/或用于进行蛋白质组学分析(如蛋白质免疫印迹、免疫组织化学以及ELISA分析)的抗体。还可以包括用于测定的适当的缓冲液。还可以包括这些测定中的任一种所需的检测试剂。适当的试剂和方法在以下进行更详细的描述。
本文所表征的试剂盒还可以包括一份说明单，它描述了如何进行这些测定来测量基因或基因产物表达。说明单还可以包括有关如何确定参考组的说明，包括如何确定参考组中的基因或基因产物标志物的表达水平和如何汇编表达数据以确立用于与试验患者相比较的参考。说明单还可以包括有关测定试验患者中基因或基因产物的表达和有关将所述表达水平与参考组中的表达相比较以便随后确定用于所述试验患者的适当化学疗法的说明。用于确定适当化学疗法的方法在以上进行了描述并且可以在说明单中详细地描述。
试剂盒中所包括的信息材料可以是涉及本文所描述的方法和/或用于本文所描述的方法的试剂的使用的描述性、指导性、销售或其它材料。例如，试剂盒的信息材料可以包含联系信息，例如物理地址、电子邮件地址、网站或电话号码，其中试剂盒的使用者可以获得关于进行基因表达分析和解释结果的大量信息。
D、芯片
在本发明中， “芯片”也称为“阵列”，指包含连接的核酸或肽探针的固体支持物。阵列通常包含按照不同的已知位置连接至基底表面的多种不同的核酸或肽探针。这些阵列，也称为“微阵列”，通常可以利用机械合成方法或光引导合成方法来产生这些阵列，所述光引导合成方法合并了光刻方法和固相合成方法的组合。阵列可以包含平坦的表面，或者可以是珠子、凝胶、聚合物表面、诸如光纤的纤维、玻璃或任何其它合适的基底上的核酸或肽。可以以一定的方式来包装阵列，从而允许进行全功能装置的诊断或其它方式的操纵。
“微阵列”是杂交阵列原件有序排列在基质上，所述杂交阵列原件诸如聚核苷酸探针（例如寡核苷酸）或结合剂（例如抗体）。所述基质可以是固体基质，例如，玻璃或二氧化硅玻片、珠、纤维光学粘结剂或半固态基质，例如硝酸纤维素膜。核苷酸序列可以是DNA、RNA或其中的任何排列。
E、药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括SSPN的促进剂、ACHE的促进剂和/或IL4I1的抑制剂。
所述的促进剂是指任何可提高所述生物标志物或其表达产物稳定性、上调所述生物标志物的表达、增加所述生物标志物的有效作用时间或促进所述生物标志物的转录的物质。
所述的抑制剂是指特异性抑制所述生物标志物转录的试剂，所述试剂包括但不限于核酸分子、碳水化合物、小分子化合物或干扰慢病毒。作为一种实施方式，所述核酸分子选自：反义寡核苷酸、双链RNA、小干扰RNA或短发夹RNA。
本发明所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指将主题化学物质从一个器官或身体部分运载或运送至另一器官或身体部分中涉及的药学上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质。各载体在可与制剂的其他成分相容，并且不对受试者有损伤的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
在下文中，参照实施例对本发明进行详细描述。然而，本文示出和描述的实施例是本发明的说明性实施例，而并不旨在以任何方式限制本发明概念的范围；更确切地说，提供这些实施例以使得本公开全面和完整，并且将使本发明概念充分传达给本领域的技术人员。
实施例1 肺鳞癌差异表达基因
从癌症基因组图谱数据库(TCGA)中下载肺鳞癌的原始数据，之后在R中进行了取对数的处理，以用于后续的分析。去除临床信息不完整的样本后，TCGA队列中包含的样本数为癌旁：癌=49:502。
使用R软件中的“limma”包进行差异表达分析，差异基因的筛选标准为adj.Pvalue<0.01,|log2FC|>1。在此标准下，TCGA中差异表达的基因有8571个，上调的差异表达基因有5455个，下调的差异表达基因有3116个。本发明所涉及的基因在肺鳞癌中的表达情况如图1-3、表1所示。
表1 基因差异表达数据
Figure 566032DEST_PATH_IMAGE001
实施例2 诊断效能分析
本发明使用R语言pROC对上述基因进行ROC诊断分析，以筛选具有诊断价值的生物标志物。ROC曲线下面积越大，诊断价值越高。
本发明所涉及的生物标志物及生物标志物组合的诊断效能数据如图4-10，表2所示，与单个生物标志物相比，生物标志物组合具有更好的诊断效能。该结果证明，本发明所涉及的生物标志物及生物标志物组合可用于诊断肺鳞癌。
表2 生物标志物及生物标志物组合的诊断效能
Figure 60598DEST_PATH_IMAGE002
上述描述的本发明的实施方式并不旨在限制本发明的概念的范围。本发明的概念的范围应当根据权利要求来解释，并且在权利要求内的范围应当被解释为包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种检测受试者样品中生物标志物的表达水平的试剂，其特征在于，所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
2.根据权利要求1所述的试剂，其特征在于，所述的试剂包括通过RT-PCR、qPCR、RNA印迹、高通量测序、蛋白质组学分析或免疫组织化学以确定受试者样品中的生物标志物的表达水平的试剂。
3.根据权利要求1或2所述的试剂，其特征在于，所述的试剂包括引物、探针、抗体。
4.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括权利要求1所述的试剂。
5.一种芯片，其特征在于，所述的芯片包括权利要求1所述的试剂。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括SSPN的促进剂、ACHE的促进剂和/或IL4I1的抑制剂。
7.一种诊断肺癌的装置，其包括：
包含能够特异性结合生物标志物的检测试剂的分析器单元，所述单元适用于检测样品中一种或多种生物标志物的量；和
用于将一个或多个测定量与一个或多个参考量进行比较的分析器单元，由此诊断肺癌，所述的单元包含一个或多个参考量的数据库和用于实施比较的计算机执行的算法；
所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
8.如下任一项所述的应用：
权利要求1所述的试剂在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
权利要求4所述的试剂盒在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
权利要求5所述的芯片在制备用于诊断肺癌的产品中的应用；
权利要求6所述的药物组合物在制备预防或治疗肺癌的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肺癌为肺鳞癌。
10.一种筛选预防或治疗肺癌的候选药物的方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)在测试组中，向待测对象施用测试化合物，检测测试组中来源于所述对象的样品中生物标志物的水平V1；在对照组中，向待测对象施用空白对照，检测对照组中来源于所述对象的样品中生物标志物的水平V2；
(2)比较上一步骤检测得到的水平V1和水平V2，从而确定所述测试物质是否是预防或治疗肺癌的候选药物；
所述的生物标志物包括SSPN、ACHE和/或IL4I1。
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