CN113861214A - 1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用 - Google Patents

1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种1,2,3‑三唑栓系双氢青蒿素‑靛红杂化物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明通过将青蒿素衍生物与靛红衍生物进行杂化获得一系列1,2,3‑三唑栓系双氢青蒿素‑靛红杂化物。同时通过试验证明，上述杂化物能够有效克服耐药性，提高疗效，减少不良反应，改善药代动力学和药效学特性，从而成为潜在的抗肺癌候选药物，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肺癌的特点是肺组织中的细胞生长不受控制，而小细胞肺癌(SCLC，占肺癌病例的80-85％)是最具侵袭性的肺癌类型。肺癌是导致癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡的20％，估计每年新增病例180万例，死亡160万例。由于诊断和治疗的进步，肺癌死亡率的年下降速度从2009年到2013年的2.4％翻了一番，到2014年到2018年的5.0％，这一趋势与发病率的稳步下降(2.2％-2.3％)一致。然而，即使肺癌是在早期诊断出来的，大约四分之一的患者出现复发，其中大多数死于复发性疾病(总体5年生存率仅为15％左右)。
青蒿素衍生物，如双氢青蒿素(DHA，图1)和青蒿琥酯，具有独特的倍半萜内过氧化物内酯部分，在亚铁离子(FeII)存在下可形成包括活性氧(ROS)在内的高活性自由基。与正常细胞相比，癌细胞积累的FeII高达1000倍，因此青蒿素衍生物显示出潜在的抗癌功效，而对正常细胞没有明显的细胞毒性，这使得这些化合物与传统化疗有很大不同。机制研究表明，青蒿素衍生物可通过多种机制发挥抗癌活性，包括抑制血管生成、凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移中断和调节核受体反应。此外，青蒿素衍生物可通过抑制Wnt/β-连环素途径显著降低体内肺肿瘤生长，揭示了青蒿素衍生物作为一类新型肺癌治疗药物的潜在应用。磺酰胺类药物是人类合成的第一类抗菌药，在抗生素的发展史上具有里程碑意义。进一步的研究表明，磺酰胺类化合物还具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒等活性。特别是近年来，许多磺酰胺类化合物被报道具有良好的抗肿瘤活性，其中一些化合物已进入临床试验阶段。相关衍生物的作用机制不尽相同，包括对微管蛋白聚合的干扰，对正常细胞周期的阻碍，对碳酸酐酶、叶酸依赖性酶、环氧合酶-2、芳香化酶、甲硫氨酰氨肽酶和组蛋白去乙酰酶的抑制，对血管内皮细胞生长因子的抑制作用等。因此，磺酰胺基团成为了有机合成与药物设计中重要的功能基团，具有良好的应用潜力。
靛红衍生物有可能作用于多种药物靶点，如组蛋白脱乙酰酶、β-碳酸酐酶、酪氨酸激酶和微管蛋白。此外，基于靛红结构的尼达尼布(Nintedanib)已被批准用于肺癌治疗。据此，靛红衍生物是开发新型抗肺癌药物的有效模板。分子杂化是发现新药的常用策略之一，因为杂化分子通常具有双重/多重作用模式，可以克服耐药性，提高疗效，减少不良反应，改善药代动力学和药效学特性。因此，青蒿素与靛红的杂化可能为开发潜在的抗肺癌候选药物(包括耐药形式)提供新的途径。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明提供1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列具新颖结构的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，经细胞和动物学实验证明，上述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物对肺癌细胞(包括耐药肺癌细胞)均表现出良好的细胞毒活性，且生物安全性高，且具有良好的代谢稳定性，因此具有良好的实际应用价值。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0003296073120000011
其中，
R1独立地选自H，F，OMe；
R2独立地选自O，NOH，NOMe，NOEt，NOBn，NNHCSNH2。
进一步的，所述R1独立地选自H，F；
R2独立地选自O，NOMe。
所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药。
本发明的第二方面，提供上述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物的制备方法，具体的，其合成路线如下：
Figure BDA0003296073120000021
具体的，所述制备方法包括：双氢青蒿素1在三氟化硼乙醚(BF3 .OEt2)存在下与炔丙醇(2)反应生成含炔基的双氢青蒿素中间体3；靛红4与1,2-二溴乙烷(5)在碳酸钾(K2CO3)存在下进行烷基化反应生成中间体6，然后与叠氮化钠反应生成叠氮前体7；通过铜催化中间体3和叠氮前体7之间的叠氮炔环加成反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8；最后，1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8在碳酸钠(Na2CO3)存在下与盐酸胺反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物9。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其包括上述第一方面中所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物。
本发明的第四方面，提供一种药物制剂，其包括上述第一方面中所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物和至少一种药学上可接受的辅料或载体。
所述药物载体可以为液体或固体；所述药物制剂可以为口服制剂和肠胃外给药制剂，比如可以为片剂、丸剂、胶囊或注射剂。
本发明的第五方面，提供上述第一方面中所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物或上述第三方面中所述的药物组合物或上述第四方面所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
需要说明的是，肿瘤在本发明中如本领域技术人员所知的那样加以使用，其包括良性肿瘤和/或恶性肿瘤。良性肿瘤被定义为不能在体内形成侵略性、转移性肿瘤的细胞过度增殖。反之，恶性肿瘤被定义为能够形成全身性疾病(例如在远端器官中形成肿瘤转移)的具有多种细胞异常和生化异常的细胞。
癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌和肝癌，优选为肺癌，进一步优选为非小细胞肺癌，同时所述肺癌为耐药型肺癌，如阿霉素耐药和顺铂耐药。
本发明的第六方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明上述第一方面所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物或包含所述衍生物的药物组合物或药物制剂。所述癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌和肝癌，优选为肺癌，进一步优选为非小细胞肺癌，同时所述肺癌为耐药型肺癌，如阿霉素耐药型肺癌和顺铂耐药型肺癌。
所述受试者是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
所述“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
本领域的研究者、兽医、医生或其他医疗人员可根据临床试验或者本领域其他公知的手段获知可使用的治疗有效量的范围。
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案通过将青蒿素衍生物与靛红衍生物进行杂化获得一系列1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物。同时通过试验证明，上述杂化物能够有效克服耐药性，提高疗效，减少不良反应，改善药代动力学和药效学特性，从而成为潜在的抗肺癌候选药物，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为青蒿素、双氢青蒿素和靛蓝素的化学结构。
图2为本发明1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物的化学结构。
图3为本发明实施例中化合物8a的1H NMR、13C NMR和MS图。
图4为本发明实施例中化合物8b的1H NMR、13C NMR和MS图。
图5为本发明实施例中化合物8c的1H NMR、13C NMR和MS图。
图6为本发明实施例中化合物9a的1H NMR、13C NMR和MS图。
图7为本发明实施例中化合物9b的1H NMR、13C NMR和MS图。
图8为本发明实施例中化合物9c的1H NMR、13C NMR和MS图。
图9为本发明实施例中化合物9d的1H NMR、13C NMR和MS图。
图10为本发明实施例中化合物9e的1H NMR、13C NMR和MS图。
图11为本发明实施例中化合物9f的1H NMR、13C NMR和MS图。
图12为本发明实施例中化合物9g的1H NMR、13C NMR和MS图。
图13为本发明实施例中化合物9h的1H NMR、13C NMR和MS图。
图14为本发明实施例中化合物9i的1H NMR、13C NMR和MS图。
图15为本发明实施例中化合物9j的1H NMR、13C NMR和MS图。
图16为本发明实施例中化合物9k的1H NMR、13C NMR和MS图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下列具体实施方式中如果未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域技术内的生物学/化学的常规方法和条件，这种技术和条件在文献中有完整解释。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径购买得到。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例
1.化合物设计与合成
设计、合成了8a-8c、9a-9k共14种1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物。相关合成路线见下：
Figure BDA0003296073120000041
双氢青蒿素1在三氟化硼乙醚(BF3.OEt2)存在下与炔丙醇(2)反应生成含炔基的双氢青蒿素中间体3；靛红4与1,2-二溴乙烷(5)在碳酸钾(K2CO3)存在下进行烷基化反应生成中间体6，然后与叠氮化钠反应生成叠氮前体7；通过铜催化中间体3和叠氮前体7之间的叠氮炔环加成反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8；最后，1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8在碳酸钠(Na2CO3)存在下与盐酸胺反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物9。化合物8a-8c和9a-9k通过1H NMR、13C NMR和MS进行了表征。表1列出了杂化物的化学结构和产率。
表1杂化物的化学结构和产率
Figure BDA0003296073120000051
Figure BDA0003296073120000052
8a：
1-(2-(4-((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮
红色固体，产率:37％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.92(m,7H),1.11-1.14(m,1H),1.31-1.35(m,1H),1.48-1.55(m,5H),1.60-1.63(m,1H),1.68-1.71(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.99-2.06(m,1H),2.33-2.36(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz,1H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(t,J＝4.0Hz,2H),4.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(t,J＝4.0Hz,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.36,158.57,150.05,145.72,138.69,125.61,124.20,123.54,117.38,109.63,108.02,99.51,93.67,84.12,69.56,61.51,47.70,42.47,40.73,40.59,34.83,34.67,30.33,30.23,25.00,21.00,18.82,12.31.HRMS-ESI:m/zCalcdfor C28H34N4O7Na[M+Na]+:561.2320；Found:561.2314.
8b：
5-甲氧基-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮
红色固体，产率:28％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.92(m,7H),1.13-1.17(m,1H),1.30-1.35(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.63(m,1H),1.68-1.70(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.98(d,J＝8.0Hz,1H),2.34-2.36(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz,1H),3.70(s,3H),4.15(t,J＝4.0Hz,2H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),4.62(t,J＝4.0Hz,2H),4.70(dd,J＝2.0Hz,1H),4.74(d,J＝4.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.94(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.93(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.72,158.70,156.70,145.72,143.88,135.79,125.52,124.80,123.53,117.84,110.68,109.80,108.02,99.49,93.70,84.12,69.58,61.52,55.93,47.78,42.47,40.78,40.61,34.83,34.68,30.33,30.25,24.99,20.99,18.82,12.27.HRMS-ESI:m/z Calcd forC29H36N4O8Na[M+Na]+:591.2426；Found:591.2410.8c：
5-氟-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮
红色固体，产率:33％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.76-0.93(m,7H),1.13-1.14(m,1H),1.33-1.35(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.63(m,1H),1.68-1.71(m,3H),1.76-1.82(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.34-2.37(m,1H),3.50(s,1H),4.20(t,J＝4.0Hz,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(t,J＝4.0Hz,2H),4.80(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.12(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.44(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.80,160.19,158.55,158.35,146.13,145.79,127.10,124.94,123.63,118.01,117.97,112.65,112.49,111.03,110.98,108.03,99.47,93.75,84.08,69.56,61.53,47.74,42.42,40.88,40.57,34.84,34.65,30.32,30.24,24.99,20.97,18.81,12.22.HRMS-ESI:m/z Calcd for C28H33FN4O7Na[M+Na]+:579.2226；Found:579.2233.
9a：
2-(2-氧代-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-3-亚基)肼-1-硫代甲酰胺
黄色固体，产率:49％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75-0.92(m,7H),1.12-1.16(m,1H),1.31-1.36(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.62(m,1H),1.69-1.72(m,2H),1.72-1.81(m,2H),2.05-2.06(m,1H),2.33-2.36(m,1H),3.50(d,,J＝2.0Hz,1H),4.20(td,J＝4.0,2.0Hz,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.61-4.65(m,2H),4.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(d,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.52(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(s,1H),7.00(t,J＝4.0Hz,1H),7.22(t,J＝4.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(s,1H),12.60(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.92,161.24,145.64,142.37,131.76,131.15,123.69,123.37,121.01,119.06,108.84,108.02,99.32,93.71,84.13,69.58,61.40,47.72,42.45,40.59,40.36,34.83,34.70,30.34,30.25,25.01,21.01,18.84,12.31.HRMS-ESI:m/z Calcd forC29H37N7O6SNa[M+Na]+:634.2419；Found:634.2407.
9b：
3-(乙氧基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2-酮
黄色固体，产率:83％.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.71-0.90(m,7H),1.07-1.20(m,2H),1.36-1.41(m,4H),1.49-1.56(m,3H),1.67-1.70(m,2H),1.74-1.78(m,1H),2.26-2.29(m,1H),3.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.16(t,J＝4.0Hz,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.57-4.68(m,4H),5.15(s,1H),6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ164.80,144.81,143.34,142.37,131.67,127.21,124.47,123.04,115.55,108.17,107.99,98.98,93.50,83.80,68.59,60.31,42.08,40.59,39.92,34.53,34.49,30.20,30.08,24.81,20.09,17.92,11.34.HRMS-ESI:m/z Calcd for C30H39FN5O7Na[M+Na]+:576.2429；Found:576.2440.
9c：
3-(甲氧基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2-酮
黄色固体，产率:62％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73-0.91(m,7H),1.12-1.16(m,1H),1.29-1.34(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.63(m,1H),1.67-1.70(m,2H),1.76-1.80(m,2H),1.98(d,J＝4.0Hz,1H),2.32-2.34(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz 1H),4.14-4.23(m,5H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.63(m,3H),4.70(d,J＝12.0Hz,1H),5.17(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝4.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.84(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.84,145.53,143.00,142.87,132.69,128.00,123.43,123.39,121.07,115.47,108.01,99.47,93.57,84.16,69.58,64.96,61.43,47.94,42.54,40.62,40.56,40.53,34.80,34.69,30.33,30.20,24.99,21.02,18.84,12.34.HRMS-ESI:m/z Calcd for C29H37N5O7Na[M+Na]+:590.2586；Found:590.2573.
9d：
3-(乙氧基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2-酮
黄色固体，产率:57％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73-0.91(m,7H),1.13-1.16(m,1H),1.30-1.34(m,1H),1.39(t,J＝4.0Hz,3H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.63(m,2H),1.67-1.70(m,1H),1.76-1.80(m,2H),1.94(d,J＝4.0Hz,1H),2.32-2.34(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz 1H),4.20(q,J＝4.0Hz,2H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(q,J＝4.0Hz,2H),4.60-4.63(m,3H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),6.42(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(t,J＝4.0Hz,1H),7.18(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.86(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.99,145.54,142.83,142.76,132.51,127.90,123.42,123.35,115.58,108.02,107.94,99.48,93.57,84.17,73.31,69.60,61.44,48.00,42.55,40.63,40.56,34.80,34.70,30.23,30.20,24.99,21.02,18.83,14.70,12.36.HRMS-ESI:m/z Calcd forC30H39N5O7Na[M+Na]+:604.2742；Found:604.2747.
9e：
3-((苄氧基)亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-2-酮
黄色固体，产率:48％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72-0.88(m,7H),1.12-1.14(m,1H),1.29-1.32(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.59-1.62(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.75-1.79(m,2H),2.33-2.34(m,1H),3.50(s,1H),4.18(q,J＝4.0Hz,2H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),4.63(td,J＝4.0,2.0Hz,2H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),5.46(s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.39(m,6H),7.82(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.89,145.55,143.36,142.88,135.96,132.74,128.68,128.62,128.54,128.15,123.46,124.43,115.53,108.02,107.99,99.50,93.59,84.17,79.66,69.61,61.45,47.98,42.55,40.62,40.58,34.80,34.70,30.33,30.21,24.99,21.02,18.83,12.35.HRMS-ESI:m/z Calcd for C35H41N5O7Na[M+Na]+:666.2899；Found:666.2904.
9f：
5-甲氧基-3-(甲氧基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2-酮
黄色固体，产率:59％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.91(m,7H),1.11-1.16(m,1H),1.29-1.34(m,1H),1.48-1.55(m,5H),1.60-1.63(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.76-1.80(m,2H),1.98(d,J＝4.0Hz,1H),2.30-2.35(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.12(q,J＝4.0Hz,2H),4.32(s,3H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(t,J＝4.0Hz,2H),4.64(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),6.32(d,J＝4.0Hz,1H),6.72(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.75,156.02,145.53,143.28,136.52,123.45,117.32,116.05,114.57,108.54,108.02,99.48,93.60,84.15,69.59,65.01,61.47,55.88,48.00,42.53,40.68,40.62,34.80,34.68,30.33,30.22,24.98,20.99,18.83,12.30.HRMS-ESI:m/z Calcd for C30H39N5O8Na[M+Na]+:620.2691；Found:620.2674.
9g：
3-(乙氧基亚氨基)-5-甲氧基-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚啉-2-酮
黄色固体，产率:42％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.92(m,7H),1.13-1.15(m,1H),1.30-1.34(m,1H),1.39(t,J＝4.0Hz,3H),1.48-1.54(m,5H),1.56-1.61(m,2H),1.66-1.69(m,1H),1.76-1.79(m,2H),1.90(d,J＝4.0Hz,1H),2.32-2.35(m,1H),3.51(d,J＝4.0Hz,1H),3.70(s,3H),4.16(q,J＝4.0Hz,2H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(q,J＝4.0Hz,2H),4.60(td,J＝4.0,2.0Hz,2H),4.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.90,155.99,145.55,143.11,136.42,123.44,116.87,116.21,114.73,108.42,108.02,99.51,93.60,84.17,73.35,69.62,61.49,55.85,48.06,42.55,40.69,40.64,34.80,34.70,30.33,30.23,24.99,21.00,18.83,14.71,12.32.HRMS-ESI:m/z Calcd for C31H41N5O8Na[M+Na]+:634.2848；Found:634.2839.
9h：
3-((苄氧基)亚氨基)-5-甲氧基-1-(2-(4-((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-2-酮
黄色固体，产率:41％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73-0.90(m,7H),1.12-1.15(m,1H),1.28-1.33(m,1H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.62(m,2H),1.66-1.69(m,1H),1.76-1.79(m,2H),1.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.31-2.34(m,1H),3.50(d,J＝4.0Hz,1H),3.62(s,1H),4.16(q,J＝4.0Hz,2H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(td,J＝4.0,2.0Hz,2H),4.66(d,J＝4.0Hz,1H),4.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),5.46(s,1H),6.30(d,J＝4.0Hz,1H),6.70(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.28-7.39(m,6H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.79,156.01,145.56,143.70,136.54,135.97,128.67,128.61,128.44,123.45,117.25,116.13,114.78,108.52,108.02,99.51,93.62,84.16,79.61,69.62,61.49,55.77,48.04,42.54,40.71,40.63,34.80,34.69,20.33,30.23,24.98,21.00,18.83,12.32.HRMS-ESI:m/z Calcd for C36H43N5O8Na[M+Na]+:696.3004；Found:696.2981.
9i：
5-氟-3-(羟基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-2-酮
黄色固体，产率:67％.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.72-0.88(m,7H),1.11-1.13(m,1H),1.19-1.21(m,1H),1.37-1.41(m,4H),1.48-1.59(m,3H),1.64-1.69(m,2H),1.75-1.78(m,1H),2.28-2.30(m,1H),3.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.16(t,J＝4.0Hz,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.60-4.67(m,4H),5.16(s,1H),6.64(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),6.98(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.80(s,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ164.50,159.72,158.13,144.84,142.97,138.62,124.46,117.69,117.53,116.17,114.39,114.21,109.14,109.09,107.92,98.97,93.51,83.73,68.64,60.32,42.10,40.67,40.03,34.52,30.24,30.13,24.80,20.02,17.88,11.28.HRMS-ESI:m/z Calcd for C28H34FN5O7Na[M+Na]+:594.2335；Found:594.2330.
9j：
5-氟-3-(甲氧基亚氨基)-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-2-酮
黄色固体，产率:52％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.90(m,7H),1.13-1.15(m,1H),1.30-1.33(m,1H),1.48-1.56(m,6H),1.60-1.63(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.76-1.80(m,2H),1.88(d,J＝8.0Hz,1H),2.33-2.35(m,1H),3.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.15-4.25(m,4H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(t,J＝4.0Hz,1H),4.65(d,J＝4.0Hz,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.34(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),6.90(t,J＝4.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.58(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.32,145.63,123.46,118.98,118.54,108.03,99.48,93.95,84.15,69.63,65.25,61.48,48.00,42.52,40.78,40.62,34.82,30.32,30.22,24.98,20.98,18.83,12.27.HRMS-ESI:m/z Calcd for C29H36FN5O7Na[M+Na]+:608.2491；Found:608.2483.
9k：
3-(乙氧基亚氨基)-5-氟-1-(2-(4-(((3R，5aS，6R，8aS，9R，12R，12aR)-3,6,9-三甲基十氢-12H-3,12-环氧[1,2]二氧西平[4,3-i]异色烯-10-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)吲哚-2-酮
黄色固体，产率:33％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73-0.90(m,7H),1.16-1.18(m,1H),1.32-1.33(m,1H),1.40(t,J＝4.0Hz,3H),1.48-1.56(m,5H),1.60-1.70(m,3H),1.76-1.80(m,2H),1.92(d,J＝8.0Hz,1H),2.33-2.35(m,1H),3.49-3.51(m,1H),4.17-4.20(m,2H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(q,J＝4.0Hz,2H),4.60(t,J＝4.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.0Hz,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,1H),6.34(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),6.88(t,J＝4.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.60(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.77,159.68,158.08,145.60,142.44,138.82,123.49,118.83,118.67,116.03,115.43,115.26,108.72,108.66,108.03,99.46,93.64,84.14,73.69,69.61,61.46,48.05,42.51,40.77,40.61,34.82,34.68,30.33,30.22,24.98,20.98,18.82,14.69,12.28.HRMS-ESI:m/zCalcd for C30H38FN5O7Na[M+Na]+:622.2648；Found:622.2630.
2.体外抗增殖活性和细胞毒性
通过MTT法评估1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8a-c和9a-k对A549、耐多药A549/DOX和A549/DDP肺癌细胞系的抗增殖活性以及对小鼠胚胎成纤维细胞NIH/3T3的细胞毒性，表2中列出了半数最大抑制浓度(IC50)值。
表2
Figure BDA0003296073120000091
a阿霉素耐药A549细胞；
b顺铂耐药A549细胞；
c选择性指数:IC50(NIH/3T3)/IC50(A549)；
d耐药指数:IC50(A549/DOX)/IC50(A549)；
e耐药指数:IC50(A549/DDP)/IC50(A549)。
从表2可以得出结论，所有1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8a-c和9a-k对A549、耐多药A549/DOX和A549/DDP肺癌细胞系均具有细胞毒活性，IC50值为7.54～73.8μM。所有杂化物均优于参考药物青蒿素(IC50:>100μM)和双氢青蒿素(IC50:69.4-88.0μM)对药物敏感和多重耐药的A549肺癌细胞株都有抑制作用，其中一些杂化物的细胞毒活性甚至高于顺铂(IC50:9.38-66.9μM)。SAR表明，与羰基类似物相比，将羟肟、烷基肟、苄肟和氨基硫脲引入靛红部分的C-3位置降低了活性；靛红基团C-5位置上的取代基对活性有很大影响，吸电子基团如氟对活性有利，而给电子基团如甲氧基则导致活性显著丧失。
所有杂化物(IC50:>100μM)对小鼠胚胎成纤维细胞NIH/3T3无细胞毒性，选择性指数(SI:IC50(NIH/3T3)/IC50(A549))数值>1.3，表明其可接受的特异性。所有杂化物对药物敏感和多重耐药的A549肺癌细胞系显示出相同水平的活性，并且耐药指数(RI:IC50(MDRA549)/IC50(A549))数值为0.61-3.98，表明这些杂化物与阿霉素和顺铂的交叉耐药水平较低。
其中，具有代表性的杂化物8a、8c(IC50:7.54-12.1μM)和9i(IC50:9.10-15.9μM)对三种受试肺癌细胞系具有很强的抗性，其活性与顺铂(IC50:7.54-15.9μM vs 9.38-19.7μM)对A549和A549/DOX的抗性相当，是顺铂的4.6-7.6倍(IC50:8.77-14.3μM vs 66.9μM)。
在小鼠和人类微粒体中评估了杂化物8a、8c和9i的代谢稳定性，结果如表3所示。可以得出结论，在靛红部分C-3位置为羰基的杂化物8a、8c的微粒体稳定性(肝微粒体：68％-83％)优于羟肟类似物9i的微粒体稳定性(肝微粒体：46％和60％)。
表3杂化物8a、8c和9i在小鼠和人肝微粒体中的稳定性
Figure BDA0003296073120000101
在CD-1小鼠模型中，通过单次静脉注射(iv)剂量30mg/kg测定杂化物8a、8c的药代动力学行为。如表4所示，杂化物的药代动力学特性如下：最大血浆浓度(Cmax)为6.4和12.5μM，曲线下面积(AUC)为883和654ng.h/mL，清除率(Cl)为2.31和3.16L/h/kg，半衰期(t1/2)分别为3.7和4.2小时，峰值时间为12分钟，生物利用率分别为35.6％和27.5％。
表4杂化物8a、8c在小鼠中的药代动力学特性
Figure BDA0003296073120000102
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，其特征在于，其结构式如式I所示：
Figure FDA0003296073110000011
R1独立地选自H，F，OMe；
R2独立地选自O，NOH，NOMe，NOEt，NOBn，NNHCSNH2。
2.如权利要求1所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，其特征在于，所述R1独立地选自H，F；
R2独立地选自O，NOMe。
3.如权利要求1所述的1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物，其特征在于，所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶体或前药。
4.权利要求1-3任一项所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003296073110000021
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：双氢青蒿素1在三氟化硼乙醚存在下与炔丙醇反应生成含炔基的双氢青蒿素中间体3；靛红4与1,2-二溴乙烷在碳酸钾存在下进行烷基化反应生成中间体6，然后与叠氮化钠反应生成叠氮前体7；通过铜催化中间体3和叠氮前体7之间的叠氮炔环加成反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8；最后，1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物8在碳酸钠存在下与盐酸胺反应，获得1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物9。
6.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-3任一项所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物。
7.一种药物制剂，其特征在于，其包括包括权利要求1-3任一项所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物和至少一种药学上可接受的辅料或载体。
8.权利要求1-3任一项所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物、权利要求6所述药物组合物或权利要求7所述药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述癌症包括乳腺癌、肺癌和肝癌，优选为肺癌，进一步优选为非小细胞肺癌；所述肺癌为耐药型肺癌，包括阿霉素耐药型肺癌和顺铂耐药型肺癌。
10.一种治疗癌症的方法，其特征在于，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-3任一项所述1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物、权利要求6所述药物组合物或权利要求7所述药物制剂。
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