CN113856064A - 具有针对高剂量沉积速率优化的pbs-细束序列的带电粒子治疗计划系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗计划系统(TPS)，所述治疗计划系统用于产生用笔形束扫描(PBS)施加在包含包围在外周表面内的肿瘤细胞的靶组织(3t)上的带电粒子束，优选地质子束通过辐射进行治疗的计划，其中所述TPS包括，·剂量定义阶段，其定义要沉积在所述外周表面内的剂量·束定义步骤，其定义在所述至少一个高速率份量期间所述PBS的细束的位置和尺寸，所述束定义阶段包括·剂量速率定义阶段，其包括至少一个高速率份量j，其中以超高剂量沉积速率(HDR)辐照包含健康细胞的特定区(Vs)，其中HDR＝Dj/t≥1Gy/s，j，以及·细束扫描序列阶段，其定义所述细束的辐照的扫描序列。所述细束扫描序列阶段旨在优化细束发射的时间序列。

Description

具有针对高剂量沉积速率优化的PBS-细束序列的带电粒子治 疗计划系统

发明领域

本发明涉及一种治疗计划系统(TPS)，该治疗计划系统用于产生用笔形束扫描(PBS)施加的带电粒子束，优选地用质子治疗包含肿瘤细胞的靶组织的计划。该计划满足预定义的临床标准以确保在治疗结束时，破坏或杀死肿瘤细胞，同时保留与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞。TPS建立了N个辐照份量(包括以超高剂量沉积速率(HDR)沉积到特定区(Vs)中的剂量)的计划。TPS优化了PBS的扫描序列，以确保在考虑到治疗设备的性能的情况下，剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定值(DRa0)的平均剂量沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0)沉积到每个特定区的至少预定义份量区(Vs)。

因此产生的计划确保了对肿瘤细胞的有效治疗，具有对与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的较低比率的损害，用于实施治疗计划的粒子疗法系统专门针对所述肿瘤细胞。

发明背景

用粒子或波(如电子束、质子束、重离子束、x射线、γ射线等)的辐射疗法已成为治疗肿瘤患者的必要工具。

笔形束扫描(PBS)是将带电粒子束转向包含肿瘤细胞的靶的技术。PBS通过对被治疗的区域成形以反映肿瘤的几何形状，减少对周围非癌细胞的不必要的辐射暴露。除了靶的几何形状外，PBS还允许根据靶内受辐照细胞的位置对细束的强度进行局部调整。

笔形束扫描可以用由各个细束构成的单个束或用具有不同方向的多个束(分别由各个细束构成)来治疗肿瘤，有时称为强度调制型质子疗法(IMPT)。

由于肿瘤细胞和健康细胞两者均被此类辐射损伤，癌症治疗中的重要挑战是定义确保有效破坏或杀死肿瘤细胞，同时尽可能保留健康细胞，特别是与这些肿瘤细胞相邻的那些健康细胞的计划。治疗计划的第一步骤是通过CT扫描捕获肿瘤区域的图像。根据这些图像，肿瘤学家确定正确的靶并用于确定沉积以杀死肿瘤细胞的位置和剂量。此类计划必须满足多个，通常是相互竞争的参数，因此非常复杂。出于这个原因，治疗计划系统通常是计算机生成的。

治疗计划必须满足的第一标准是确保在治疗结束时已将大于或等于最小目标剂量(DmtT0)的总目标剂量(DmtT)递送至肿瘤细胞，形成有效破坏/杀死肿瘤细胞的目标。

治疗计划要满足的第二标准是最小化与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的降解。无论包含肿瘤细胞的区中的剂量沉积多么精确，即使是通过PBS，到达包含肿瘤细胞的区的辐射束几乎必然穿过健康细胞并且其也将剂量递送至该围绕该区或包括在该区中的健康细胞。不同的辐射以不同的模式沉积它们的能量。例如，X射线将其的大部分能量沉积在皮肤水平附近，并且沉积能量随着深度的增加而降低。因此，位于肿瘤细胞靶区上游的健康组织接受比靶区的肿瘤细胞更高的剂量。相比之下，如图1(a)和1(c)所示，带电粒子束，特别是质子，将其的大部分能量沉积在其束路径末端附近，形成所谓的布拉格峰。通过叠加多个细束(beamlet)(其各自的布拉格峰在深度上交错)，可以定义跨肿瘤细胞区或该区的部分的整个深度的单个布拉格峰(SOBP)的和。因此，位于通过质子束穿越的肿瘤细胞区的上游的健康细胞接受了比在该区中的肿瘤细胞更低的剂量。因此，质子疗法非常适合在深层肿瘤中沉积高剂量。

为了最小化与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的降解，健康细胞接受的总剂量(DhTi)必需不超过最大允许剂量。因为健康细胞在一个时段可以(相对)安全接受的最大允许剂量可以比破坏肿瘤细胞所需的最小目标剂量(DmtT0)低得多，经常可以将总目标剂量(DmtT)以一个或多个份量(或时段)递送至肿瘤细胞。

因此，治疗计划可以包括以N个时段或份量j将预定义的总目标剂量(DmtT)的辐射递送至所有肿瘤细胞，其中N≥1，每个份量j递送目标份量剂量(Dmtj)至肿瘤细胞区。如果N＝1，则在单个时段内递送整个预定义的总目标剂量。如果N>1，则可能将预定义的总目标剂量以几个份量递送至不同的肿瘤细胞区，使得在第N个时段结束时，所有肿瘤细胞已经接受了等于用于杀死所有肿瘤细胞所需的预定义总目标剂量(DmtT)的累积目标剂量。份量的数目N取决于健康组织的性质，其决定了在一个部分中他们可以安全接受的最大份量剂量。它还取决于使用的辐射类型和健康细胞相对于肿瘤细胞的位置，因为这些参数至少部分地决定辐射束穿过的健康细胞上的剂量沉积，该辐射束旨在在含有肿瘤细胞的区上沉积目标份量剂量(Dmtj)。

已经观察到肿瘤细胞具有比健康细胞更长的恢复时间以从辐射份量后遭受的损伤中恢复。这允许治疗计划跨越在几天和几周的时间段内分布的几个份量。通过确保

(a)健康细胞接受足够低的份量剂量以保留他们，

(b)肿瘤细胞接受经N个份量累积的，至少等于最小目标剂量(DmtT)的总目标剂量，并且

(c)两个连续份量之间的恢复时间足以允许健康细胞大量恢复，但不允许肿瘤细胞恢复，

该治疗计划可以确保在治疗结束时，所有肿瘤细胞已被破坏，而保留了大部分健康细胞。

可以相对于正常组织并发症可能性(NTCP)来定义健康细胞可接受的最大份量剂量和最大总剂量，该正常组织并发症可能性定义给定组织在暴露于给定辐射后发展并发症的可能性。可在文献中获得对于选择器官产生给定NTCP值的辐射边界剂量值。例如，Kehwar,J.Cancer Res.Ther.[癌症研究和治疗杂志],2005年9月,1(3),168,表3中的目录,第171页,在治疗如最后一列中针对许多器官所定义的症状后5年，产生发展50％NTCP的剂量数目。表3中的区1/3-3/3表明被辐照的相应器官的总区的部分。可替代地，执业医师可以有其他确定边界剂量的来源，如个人经验或参考其他实验数据。

从历史上看，通过辐射疗法的治疗计划包括以低于1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)将辐射剂量递送至处理细胞。除了极少数例外，目前的辐射疗法设备递送剂量速率约0.1Gy/s，并且大多数临床方案涉及规律间隔递送2至15Gy的N个目标份量剂量(Dmtj)累积以达到总目标剂量(DmtT)，该总目标剂量经常超过位于辐射场中的正常组织的耐受限，因此损伤它们连同肿瘤细胞。最近，如图2(a)和2(b)所示，已经观察到当以常规剂量沉积速率(CDR)或超高剂量沉积速率(HDR)沉积时，相同剂量(D)对健康细胞有不同的影响，但对肿瘤细胞没有。HDR可以比通常应用的常规剂量沉积速率(CDR)大一个或多个数量级。超高剂量沉积速率(HDR)的剂量沉积也称为FLASH-放射疗法(＝FLASH-RT)。动物和各种器官上已实验观察到，与以CDR的相同剂量常规沉积相比以HDR的超高速率剂量沉积可以显著保留健康组织，同时，肿瘤细胞对HDR沉积的反应与CDR沉积相同甚至更好。例如，据报道FLASH-RT在小鼠中引起肺纤维化、脑辐照后记忆丧失和小肠坏死的发生率显著降低，同时保持抗肿瘤效率不变。此类特异性正常组织保留已在大型动物上证实并且一名皮肤淋巴瘤患者已经在用FLASH-RT治疗。

如图3(b)和3(c)所示，沿束方向(z)传播的单个束径向沉积剂量近似地根据垂直于束方向(z)的高斯分布曲线。在图3(b)中，沿垂直于束方向(z)的方向(x)示出了高斯沉积曲线。图3(c)用阴影代码说明了细束径向沉积的剂量分布。如图3(b)和3(c)所示，PBS中两个相邻质子束的束轴按照斑位置图案(x，y)分布，并且通常彼此分开1.2到2.5乘以s之间的距离，优选1.3到1.5，其中s2是与束方向(z)垂直的表面平面(Pk)上的斑中高斯剂量分布的方差。接着，细束(B1)将剂量沉积到平面(Pk)的区域上，该区域通过与第一细束(B1)相邻的第二细束(B2)照射到剂量沉积域上，产生了图3(b)所示的波纹分布曲线(只显示了两个团块，但是，随着另外的相邻细束在与第一和第二细束(B1，B2)不同的y位置沿细束方向(z)传播，该形状变得更加复杂。这种重叠对于确保平面(Pk)上整个区域的均匀剂量沉积至关重要。然而，这对FLASH作用产生了意想不到的影响，如图3(a)所示。波纹分布曲线的幅度尤其取决于两个相邻点之间的距离以及在给定位置递送剂量的斑的数量。

图3(a)说明了在平面(Pk)上给定斑处作为时间函数沉积的剂量。可以看出，在大约400ms的时间(t)处，第一剂量(Di)被第一细束以超过1200Gy/s的超高剂量速率(DRi)沉积，完全处于FLASH-RT作用范围内。然而，同一点接收在不同剂量速率(DR1、DR2、DRk)下在大约280ms、500ms和600ms的时间处从相邻细束“泄漏”的剂量(D1、D2、Di+1、Dk)。尽管每个细束的剂量以大于1Gy/s的超高剂量速率沉积，但所述点的总辐照时间(Dt)使得平均剂量沉积速率DRa＝S Dj/Dt可以低于1Gy/s，从而失去FLASH-RT作用。当FLASH-RT作用存在但不以CDR时，如果累积剂量(S Dj)(根据图3(a)中的虚线约为22Gy)足够，则存在危险。由于所有单个剂量均以超高剂量沉积速率(HDR)沉积，临床医生可能认为存在FLASH-RT作用，从而保留健康组织。然而，如果总剂量经一段时间(Dt)沉积，使得在平均沉积速率DRa<1Gy/s下，累积剂量以CDR而不是HDR沉积，因此超过了以CDR时所需NTCP允许的剂量，则这种认为可能是错误的。

本发明解决了确保由带电粒子的PBS处理的靶以HDR时被有效辐照的问题，其中需要考虑在要处理的给定斑上泄漏的所有细束的任何重叠剂量沉积分布。这些和其他优点将在下文中更详细地描述。

发明概述

本发明涉及一种治疗计划系统(TPS)，该治疗计划系统用于产生用笔形束扫描(PBS)施加在靶组织上的带电粒子束，优选地质子束通过辐射进行治疗的计划。靶组织的边界限定在包围肿瘤细胞并且被健康细胞包围和/或也包围健康细胞的外周表面内。健康细胞形成健康组织。治疗计划由N个份量的辐照组成，N≥1，并且治疗计划满足以下标准，

(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，

(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义份量剂量阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定总剂量阈值。

TPS包括剂量定义阶段，该阶段被配置为定义要沉积在外周表面内及其直接周围的剂量，这是满足标准(C1)所需的。

TPS包括被配置用于定义至少一个高速率份量j的剂量速率定义阶段，其中由包围健康细胞和任选的肿瘤细胞的特定区表面界定的特定区(Vs)以定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间。

TPS包括束定义阶段，该束定义阶段被配置为定义在至少一个高速率份量期间PBS的细束的位置和尺寸，该束定义阶段包括

·定义由细束在表面平面上形成的斑的直径，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心基本上垂直地与所述表面平面相交，其中所述表面平面至少在所述斑中心处接触所述患者的皮肤，

·定义在由基本上平行于束方向的不同细束形成的斑的表面平面上的斑位置图案(x，y)，使得斑位置图案(x，y)确保所述斑覆盖了在所述表面平面上的与所述外周表面的束方向平行的投影内限定的整个区域。

TPS与现有技术TPS’的不同之处在于，它也被配置为包括细束扫描序列阶段，所述细束扫描序列阶段被配置为定义所述细束的辐照的扫描序列，所述细束扫描序列阶段被配置为根据在所述束定义阶段中定义的斑位置图案(x，y)优化细束发射的时间序列，使得在份量j结束时，剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定义值(DRa0)的平均沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0)沉积到每个特定区的至少一个预定义份量上，优选至少50％、更优选至少75％上，以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)。执业医师可以定义阈值剂量值，低于该阈值剂量值健康细胞不处于危险中(或至少处于有限危险中)。优选地，治疗计划偏爱每个特定区中接受低于或等于阈值剂量值的剂量的那些部分作为与未或不能以DRa≥DRa0的值的剂量沉积到其中的预定义份量互补的部分。这样，例如，如果治疗计划能够，

·以高于阈值剂量值的DRa≥DRa0剂量沉积超过特定区的60％，同时，

·以低于阈值剂量值的剂量沉积在所述特定区的互补的40％中的75％中，其中剂量以DRa<DRa0处沉积。

因此，特定区中60％+75％x 40％＝90％的细胞可以通过以HDR沉积高剂量(即DRa≥DRa0)或仅通过沉积低剂量来避免对细胞健康的有限影响。阈值剂量值的值取决于被辐照的器官和患者的总体情况(年龄、性别、体重等)，并且可由临床医生或执业医师定义。

平均沉积速率DRa定义为，DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是一个或多个细束沉积到给定区上的所有剂量的百分位数之和，其中百分位数为至少95％，优选至少98％，并且Δt是沉积到给定区上的第一个和最后一个剂量之间的时间。

在一个实施例中，束定义阶段被配置为包括：

·定义表面靶轮廓和表面健康轮廓，表面靶轮廓和表面健康轮廓由靶组织的外周表面和靶组织周围健康组织的外周表面的平行于束方向在表面平面上的投影形成，

·确定表面平面上的斑直径和斑位置图案(x，y)以均匀覆盖表面靶轮廓内包围的区域，

在该实施例中，优选地，根据斑位置图案(x，y)分布的两个相邻质子细束的束轴彼此分开距离1.2至2.5乘以σ，优选为1.3至1.5乘以σ，其中σ2是由两个相邻质子细束在表面平面(P0)上形成的斑中的高斯剂量分布的方差。

在该实施例中，优选地，第一特定区沿着从表面平面沿束方向(z)测量的距离Vz＝(Zn-Z1)延伸，并且其中细束扫描序列阶段包括以下步骤，

·定义n个内平面，所述内平面平行于表面平面并分布在相应深度(Z1,…,Zn)，位于内平面的水平的深度Z1和第n个内平面的水平的深度(Zn)之间，使得特定区夹在第一个和第n个平面之间，

·定义特定区投影轮廓，所述特定区投影轮廓由相应特定区表面的平行于束方向的在对应的表面平面上的投影形成，以及

·选择束扫描序列，针对具有由特定区投影轮廓(V0)形成的基底和高度Vz＝(Zn-Z1)的圆柱体内限定的选定区的优选至少50％，更优选至少75％的至少预定义份量产生平均剂量沉积速率DRa≥DRa0，并且

其中，对不同于所述第一特定区的每个特定区重复上述步骤。

根据本发明，特定区可根据以下一项或多项定义，

·至少一个特定区包含细胞，所述细胞位于最远离表面平面(P0)的外周表面部分的任一侧且被PBS的束穿过以离开靶组织，

·至少一个称为不确定域的特定区被定义为包含以不同比例混合的肿瘤细胞和健康细胞的域，

·至少一个特定区包含健康组织(3hi)的健康细胞，所述健康细胞被一个或多个直径的细束贯穿。

在本发明的实施例中，每个特定区包含在特定外周表面内并且如下确定每个特定区的扫描序列优化

·定义由特定区的特定外周表面的平行于束方向的在表面平面上的投影形成的特定区轮廓，

·定义斑位置图案(x，y)的子集，包括与特定区轮廓相交或包含在特定区轮廓内的斑，

·将剂量递送到第一细束穿过的第一斑中心，

·记录由第一细束递送到相邻斑中心的剂量，

·在直接第一斑中心之后选择有待辐照的第二斑中心，例如满足以下约束条件中的一个或多个，

ο最小化Σ_m(DRa(m)-DRT(m))2，其中DRT(m)是每个斑(m)的目标平均剂量速率，和/或

ο最大化所有测量的斑的平均剂量速率(DRa(m))的平均值，和/或

ο最大化每个斑(m)的平均剂量速率(DRa(m))，

·针对所述斑位置图案(x，y)的所述子集的所有斑，用第三个和后续斑重复上述步骤。

在替代实施例中，每个特定区包含在特定外周表面内并且如下确定每个特定区的序列优化，

·定义了由平行于束方向的在表面平面上的投影形成的特定区轮廓，

·定义与特定区轮廓相交或包含在特定区轮廓内的斑位置图案(x，y)的子集，

·对于子集光斑中心的每个位置，在光束扫描序列中分配一个初始序列排名，

·定义斑中心可以在一个排列π(p)中进行的最大排序跳跃(h)的值，即|p-q|≤h

·定义由M个局部排列π(p)＝q构成的斑中心的初始序列排序的第一总排列(u＝1)，其中p是给定斑中心在初始序列排序中的初始排序，并且q是排列后的最终排序，条件是最大排序跳跃(h)，其中所述总排列由依次应用于所述初始序列的M个这样的π(p)排列构成，

·在起始序列排序(p)处定义斑中心的加权相邻排序距离，如下所示，

ο定义初始序列排序(p)处的斑中心(cp)与相邻序列排序(r)处的斑中心(cr)之间的加权相邻排序距离(Dw(p,r))，作为Dw(p,r)＝|p-r|·Ir,p(r)，其中|p-r|是排序序列(p)和(r)之间的排序差(D(p,r))，并且其中Ir,p(r)是由与位置(cr)相交的束在位置(cp)处沉积到斑上的剂量(D)，

ο定义从初始序列排序(p)处的斑中心(cp)到其相邻排序处的所有斑中心的总加权相邻距离(Dt(p))，作为Dt(p)＝Σ_r Dw(p,r)，

·计算局部排列π(p)＝q的成本(C,1(p,r))，作为C,1(p,r)＝Dt(q)-Dt(p)，

·计算所述第一总排列(u＝1)的第一总成本Ct,1(π)＝Σ_p C,1(p,r)，

·定义所选排序跳跃(h)的初始序列排序的所有可能的第二、第三和连续总排列(u＝2、3、4、…)，其彼此不同且来自所述第一总排列(u＝1)，

·对于前面步骤中定义的第二、第三的每一个；和连续总排列，计算相应的第二、第三和连续总成本，Ct,u(π)＝Σ_p C,u(p,r)，

·选择产生最低总成本(Ct,u(π))的总排列(u＝1、2、3、…)。

在又一个替代实施例中，每个特定区包含在特定外周表面内并且如下确定每个特定区的序列优化，

·定义由所述特定区的所述特定外周表面的平行于所述束方向在所述表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义斑位置图案(x，y)的子集，包括与特定区轮廓相交或包含在特定区轮廓内的斑，

·使用以下步骤定义嵌接(scarf)序列单位单元，

ο定义由第一细束首先辐照的初始斑，

ο定义连续的第二、第三到第w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿宽度方向对齐，

ο将第(w+1)个斑定义为沿长度方向与第w个斑相邻，所述长度方向不同于所述宽度方向，优选垂直于所述宽度方向，

ο定义第(w+2)到第2w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿所述宽度方向对齐，

ο将第(2w+1)个斑定义为沿长度方向与第2w个斑相邻，

·从第(Aw+1)个斑(S0v(Aw+1))重复定义嵌接序列单位单元的步骤N次，直到第((A+2)w+1)个斑(S0v((A+2)w+1))，其中A＝2到(N+2)，形成第一嵌接，其宽度(W)等于将第一个斑与第w个斑分开的距离，长度(L)等于将第一个斑与第((N+4)w+1)个斑分开的距离，并且其中嵌接的宽度(W)受到以下约束的限制：第2w个斑的平均剂量沉积速率(DRa)大于或等于预定义值(DRa0)。

优选地，在最后一个实施例中，特定区的宽度大于第一嵌接的宽度，并且扫描序列优化还包括定义第二和任选的第三和连续嵌接的序列，每个都平行于第一嵌接，并且每个都按第一嵌接、第二嵌接和连续嵌接的序列与前一嵌接相邻或略有碰接。

在本发明的一个优选实施例中，TPS包括配置用于确定剂量定义阶段的常规TPS系统和与常规TPS系统分离并配置用于与常规TPS系统交互的预优化模块以确定剂量定义阶段、束定义阶段、剂量速率定义阶段和细束扫描序列阶段。

剂量速率定义阶段被配置为定义最高剂量速率(DRmax)作为DRmax＝8Imax，细束可以以所述最高剂量速率递送给定剂量(Di)。K(E)，其中Imax是质子加速器的喷嘴可以递送的最大强度(Imax)，并且K(E)是将质子通量与质子束的入射能量相关联的已知函数。

根据本发明，被配置用于首先使用由平行于第一束方向的几个细束构成的单束来确定单束治疗计划。如果小于特定区的预定义份量以大于或等于预定义值(DRa0)的平均剂量沉积速率(DRa)被辐照，则TPS被配置为使用两个束或更多个束来确定多束治疗计划，每个束由几个细束构成并且每个束平行于不同的束方向，所有束都相互正割，直到斑的至少预定义份量以DRa>DRa0被辐照。

剂量定义阶段优选地被配置为包括能量成形设备的定义，所述能量成形设备用于定义对于斑位置图案(x，y)的每个斑而言的具有沿穿透深度(z)的优化的布拉格峰总和(SOBP)的细束。

本发明还涉及一种计算机实现的方法，所述方法用于产生用笔形束扫描(PBS)施加在靶组织(3t)的带电粒子束，优选地质子束通过辐射进行治疗的计划，所述靶组织包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型。所述方法优选使用如上定义的TPS进行。所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划满足以下标准：

(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，

(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义份量剂量阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定总剂量阈值。

所述方法包括以下步骤：

·剂量定义步骤，其定义要沉积在所述外周表面内及其直接周围的剂量，所述剂量是满足标准(C1)所需的，

·剂量速率定义步骤，其定义至少一个高速率份量j，其中由包围健康细胞和任选的肿瘤细胞的特定区表面界定的特定区(Vs)以定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间，

·束定义步骤，其定义在所述至少一个高速率份量期间所述PBS的细束的位置和尺寸，所述束定义阶段包括

ο定义由细束在表面平面(P0)上形成的斑(S01，S02)的直径(d)，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心(cp，cr)基本上垂直地与所述表面平面(P0)相交，其中所述表面平面(P0)至少在所述斑中心处接触所述患者的皮肤，

ο定义在由基本上平行于束方向的不同细束形成的斑(S01，S02)在表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)，使得斑位置图案(x，y)确保所述斑覆盖了所述外周表面在所述表面平面(P0)上的与所述束方向平行的投影内限定的整个区域。

所述方法还包括细束扫描序列步骤，所述细束扫描序列步骤定义了所述细束的辐照的扫描序列，所述细束扫描序列步骤包含以下步骤：根据在所述束定义阶段中定义的斑位置图案(x，y)优化细束发射的时间序列，使得在份量j结束时，剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定义值(DRa0)的平均沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0)沉积到每个特定区的至少预定义份量上，优选至少50％、更优选至少75％上，以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)，其中DRa定义为DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是一个或多个细束沉积到给定区上的所有剂量的百分位数之和，其中所述百分位数为至少95％，优选至少98％，并且Δt是沉积到给定区上的第一个和最后一个剂量之间的时间。

附图说明

在这些图中，

图1(a)显示了作为质子细束穿透深度(z)的函数的在组织上的能量沉积，加起来形成跨越肿瘤(3)的整个深度的单个布拉格峰(SOBP)的总和，

图1(b)显示了平行于质子束方向穿过包含肿瘤细胞的靶组织的切割，以及

图1(c)显示了相应的SOBP。

图2(a)显示了作为沉积到健康组织中的剂量(D)和剂量沉积速率(DR)的函数的异NTCP线，

图2(b)绘制了NTCP，作为以CDR(白色圆圈)和HDR(黑色圆圈)沉积到健康组织中的剂量(D)的函数。

图2(c)显示了对于不同的等值系数(α)值，Dmhij作为Dhij的函数的关系。

图3(a)显示了在平均剂量沉积速率(DRa)对重叠剂量分布斑的影响。

图3(b)显示了由两个质子细束(B1，B2)在平面(x，z)上沉积的剂量，沿轴(x)具有重叠的高斯剂量分布曲线，

图3(c)显示了两个束(B1，B2)沿束方向(z)的近似圆柱体传播的3D视图(x，y，z)，灰色阴影表示沉积在距患者皮肤表面深度(Zk)处的平面(Pk)上的剂量，以及

图4(a)展示了包含包围在外周表面内的肿瘤细胞的靶组织(3t)，该外周表面被健康细胞(3hi)围绕和/或还包围健康细胞(3hi)，由细束(Bm)辐照，在患者皮肤水平处的与细束(Bm)相交的平面(P0)上形成斑(S0m)，

图4(b)显示了表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)，以及

图4(c)显示了与图4(a)中相同的靶组织，但使用沿不同方向(z1，z2)传播并在外周表面内交叉的两个光束进行处理。

图5(a)显示了与图4(a)和4(c)中相同的靶组织，具有要以HDR辐照的特定区(Vs)，

图5(b)显示了与特定区轮廓(V0)相交或包含在特定区轮廓(V0)内的斑位置图案(x，y)的子集，以及

图5(c)至5(e)显示了靶组织和健康组织在沿平面(x，z)的切面上的位置，剂量(Dj)以及沿轴(z)沉积的平均剂量沉积速率(DRa)。

图6(a)显示了与图4(a)和5(a)中相同的靶组织，具有内平面P1-Pn，与特定区(Vs)相交，

图6(b)显示了沿图6(a)的靶组织的平面(x，z)的切面

图6(c)-6(g)在平面(P0-Pn)上显示了靶轮廓(T0)和特定区轮廓(V0)的投影，以及靶组织(3t)的相交(T1-Tn)以及特定区(Vs)与相应平面(P1-Pn)的相交(V1-Vn)。

图7显示了定义两个稍微重叠的嵌接的细束序列。

具体实施方式

本发明涉及一种治疗计划系统，该系统用于产生用通过笔形束扫描(PBS)递送的一个或多个带电粒子束治疗靶组织(3t)的计划。靶组织的实例示于图1(b)、4(a)、4(c)、5(a)、5(c)、6(a)和6(b)，其包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，这些健康细胞形成健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型。由于要计划的多参数治疗的复杂性，TPS通常包含配置用于产生治疗计划，包括例如优化满足预定义的标准所需的束或细束的性质和数目的计算机或处理器。束的性质包括带电粒子的类型、束的强度、要沉积的剂量、剂量沉积速率、束的方向、份量的数量和频率等。由于包括如图1(a)和如1(c)中所示的布拉格峰的剂量沉积谱，带电粒子优选是质子。根据本发明的一个或多个带电粒子束通过笔形束扫描(PBS)递送。所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，TPS必须优化满足以下条件的束辐照的性质和数目：

(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，

(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定阈值

虽然现在本领域技术人员普遍认可FLASH作用，但FLASH作用背后的化学机制仍然不清楚。已提出了几种不同的理论。例如，已经提出超高剂量沉积速率FLASH-RT显著降低对血流中循环细胞的杀伤，表明分离CDR和HDR的阈值剂量沉积速率可能取决于一个循环的血液循环时间。对于人，已报到出现FLASH作用的约1Gy/s的阈值剂量沉积速率。也已经提出，通过将O₂添加到初级碳中心自由基而形成的有机过氧自由基ROO·可能在放射诱发的并发症中起主要作用。在另一个实例中，也已经提出，放射诱发的氧耗竭和毛细血管的氧再扩散之间的竞争可以解释FLASH作用。本发明不受这些或其他理论中的任一种的约束并且是基于FLASH作用实际存在的实验证据。本发明是基于以下观察而开发的。

(O1)肿瘤细胞被类似地杀死，与剂量沉积速率(DR)无关。

(O2)如图2(a)至图2(b)所示，在比以超高剂量沉积速率(HDR)的剂量更低的常规剂量沉积速率(CDR)沉积的剂量下，达到不超过健康组织(3hi)的预定义的正常组织并发症可能性(NTCP0i)。

(O3)靶组织(3t)中的肿瘤细胞具有比暴露于相同辐射剂量的健康组织更长的恢复时间(不管剂量沉积速率)。

为了满足上述标准，TPS包括：

·剂量速率定义阶段，其包括至少一个高速率份量j，其中包括健康细胞和任选的肿瘤细胞的一个或多个特定区(Vs)以定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间，以及

·束定义阶段，其在至少一个高速率份量期间定义PBS的细束的位置和尺寸，该束定义阶段包括

ο定义由细束在表面平面(P0)上形成的斑(PBk)的直径(D)，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心(cp，cr)基本上垂直地与所述表面平面(P0)相交，其中所述表面平面(P0)至少在所述斑中心处接触所述患者的皮肤，

ο定义在由基本上平行于束方向的不同细束形成的斑(PBk)的表面平面(P0)上的斑位置图案(x,y)，使得斑位置图案(x,y)确保所述斑覆盖了所述外周表面在所述表面平面(P0)上的与所述束方向平行的投影内限定的整个区域，以及

·剂量定义阶段，其定义了满足标准(C1)所需的由每个细束沿光束方向沉积的剂量，

如发明背景中所述，当通过PBS用细束辐照特定区(Vs)时，尽管每个细束都可以以超高剂量沉积速率(HDR)沉积剂量，因为定义剂量分布的斑重叠在垂直于光束方向(z)的平面上，这会增加给定区(如图3(a)所示)的辐射达到其中平均剂量沉积速率(DRa)低于预定平均超高剂量沉积速率边界(其是计划要求的，以确保治疗计划满足预定义的NTCP值)(DRa≥DRa0)的点的时间(Δt)。

为解决上述问题，本发明的TPS还包括定义细束辐照序列的细束序列阶段。细束序列阶段包括根据在束定义阶段中定义的斑位置图案(x，y)的细束发射的时间序列进行的序列优化，例如对于包括在每个特定区中或与每个特定区相交的斑的至少预定义份量产生平均剂量沉积速率(DRa)(其大于或等于定义平均超高剂量沉积速率边界(DRa≥DRa0≥1Gy/s)的预定值(DRa0))以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)。预定义份量优选为50％，更优选为75％，最优选为90％，最佳至少为95％或98％，并且DRa定义为，DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是由一个或多个细束沉积到区或斑上的所有剂量的百分位数之和，并且Δt是沉积在所述区或斑上的第一次和最后一次剂量之间的时间。百分位数是剂量总和Dj的至少95％，优选至少98％，甚至可以是100％，这取决于具体情况。95％和100％之间的百分位数的准确值可以由技术人员根据情况容易地定义(例如，沉积的剂量的分布和值作为时间的函数，如图3(a)所示)。

继续更详细地描述本发明的TPS的各个阶段。

剂量定义阶段

剂量定义阶段通常由肿瘤学家执行，其根据通过计算机断层扫描(＝CT扫描)获得的肿瘤区域的图像来鉴定包围肿瘤细胞的外周表面的几何形状。剂量定义阶段定义了要沉积在外周表面内及其直接周围的剂量，所述剂量是杀死外周表面内包含的肿瘤细胞并因此满足标准(C1)所需要的。该阶段是本领域技术人员公知的。此操作也称为斑权重的定义。

在优选实施例中，剂量定义阶段假定使用能量成形设备来定义对于斑位置图案(x，y)的每个斑而言的具有沿穿透深度(z)的优化的布拉格峰总和(SOBP)的细束。在剂量定义阶段之后计算能量成形设备的实际几何形状。由于构成能量成形设备的圆柱体不同截面的直径与斑的权重有关，因此在计算能量成形设备的形状之前必须优化斑的权重，以获得所期望的斑权重

剂量速率定义阶段

剂量速率定义阶段定义了局部沉积剂量以同时杀死肿瘤细胞并尽可能多地保留受益于FLASH作用的健康细胞的剂量速率。该定义通常由肿瘤学家执行，其基于通过计算机断层扫描(＝CT扫描)获得的肿瘤区域的图像鉴定包含健康细胞的一个或多个特定区(Vs)。为了在一个或多个特定区(Vs)中达到FLASH作用，TPS递送至少一个高速率份量j，其中一个或多个特定区(Vs)以超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，HDR定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间。

在优选实施例中，剂量速率定义阶段考虑可用于执行计划的粒子处理系统的性能。例如，剂量速率定义阶段可以定义最高剂量速率(DRmax)作为DRmax＝8Imax，细束可以以所述最高剂量速率递送给定剂量(Di)，K(E)，其中Imax是质子加速器的喷嘴可以提供的最大强度，并且K(E)是将质子通量(质子数量/cm²)与对于质子束的不同入射能量(E)而言质子束在组织中沉积的剂量相关联的已知函数。例如，在“Bortfeld,T.(1997)Ananalytical approximation of the Bragg curve for therapeutic proton beams[治疗性质子束的布拉格曲线的解析近似].Med.Phys.[药物物理学],24(12),2024-2033”的等式26中，φ₀右边的因子表示K(E)。剂量速率定义阶段还可以定义最大扫描速度，即斑可以在垂直于质子束的平面中从一个位置移动到另一个位置的最大速度。

有了治疗肿瘤所需的剂量和剂量速率的定位图表，下一阶段是定义实施图表所需的一个或多个束的特性。这个阶段是在束定义阶段定义的。

束定义阶段

所述束定义阶段定义要照射的带电粒子的类型(优选质子)、所述治疗包括的份量j的数目N、以及在所述至少一个高速率份量期间所述PBS的一个或多个束的细束的位置和尺寸，所述阶段还定义束的数目和束方向(z，z1，z2)、同轴细束的叠加以定义SOBP的形状(作为由每个细束产生的靶组织(3t)的几何形状的函数)、细束的强度等。束定义阶段包括至少两个步骤，

·定义由一个或一系列同轴细束形成的斑(S01,S02)的直径(d)，以及

·定义表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)

斑的直径(d)

直径为(d)的斑(S01，S02)由细束(B1，B2)在表面平面(P0)上形成，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心基本上垂直地与所述表面平面(P0)相交，其中所述表面平面(P0)至少在所述斑中心(cp，cr)处接触所述患者的皮肤。斑的直径取决于由所述细束沉积在表面平面(P0)上的剂量分布。表面平面上的剂量分布遵循基本正态分布或高斯分布，如图3(b)所示，以细束轴与表面平面(P0)的交点(cp，cr)为中心，方差为σ2。细束在任何给定深度(Zk，k＝0-n)沉积的剂量(Dj)在细束轴和相应平面(Pk，k＝0-n)之间的交点(cp，cr)处最大。斑直径(d)可以定义为以相应斑中心(cp，cr)为中心的d＝2x(2σ)，其占剂量分布的95.4％，可替代地，d＝2x(3σ)，其占剂量分布的99.7％。优选地，斑直径被定义为d＝2x(2σ)。

如图3(b)所示，细束(B1，B2)仅在表面平面(P0)沉积有限剂量，并在由相应SOBP形状定义的有限深度部分内沉积基本全部剂量。首先假设剂量分布的形状可以被认为是沿穿透深度(z)保持高斯分布，仅在以细束轴为中心的最大剂量值上变化。作为穿透深度(z)函数的最大剂量由相应的SOBP定义。进一步假设，如图3(c)所示，每个斑的直径大约与穿透深度(z)无关，换句话说，每个细束沿圆柱体传播。这并不完全正确，因为据观察，当细束深入患者身体时，它们往往会稍微向外张开。如此形成的锥体具有非常低的孔径，因此可以安全地近似为形成圆柱体以优化斑序列。然而，这种近似可能不适用于其他计算，例如准确计算作为深度函数的剂量分布。在这种情况下，需要更准确地定义作为深度函数的斑直径，这很容易建立。

请注意，此处的斑直径(d)是在表面平面(P0)处测量的，因为这是一个与外周表面的位置和几何形状无关的固定平面。很明显，可以在沿细束穿透深度(z)的任何平面上进行相同的练习。由于上述两个假设至少作为第一近似值是正确的，因此将独立于穿透深度(z)获得非常相似的结果，作为参考的平面与细束(B1，B2)的中心轴相交。

斑位置图案(x，y)

通过笔形束扫描(PBS)进行辐照需要在由基本平行于束方向的不同细束形成的斑(S01，S02)的表面平面(P0)上定义斑位置图案(x，y)。斑位置图案(x，y)必须确保斑和相应的细束覆盖整个靶组织(3t)。这可以通过以下来实现：定义表面靶轮廓(T0)和表面健康轮廓(H0i)，表面靶轮廓和表面健康轮廓由靶组织(3t)的外周表面和靶组织(3t)周围健康组织(3hi)的外周表面的平行于束方向在表面平面(P0)上的投影形成。已知斑直径(d)，确定表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)以均匀覆盖表面靶轮廓(T0)内包围的区域。图4(b)和7中示意性地说明了斑位置图案(x，y)的实例。

可以通过以下来获得对表面靶轮廓(T0)内包围的区域的均匀覆盖：根据斑位置图案(x，y)分布的两个相邻质子细束的束轴彼此分开距离1.2至2.5乘以σ，优选为1.3至1.5乘以σ，其中σ2是由两个相邻质子细束在表面平面(P0)上形成的斑中的高斯剂量分布的方差。分开两个相邻斑轴的距离对于所有相邻斑对不需要是恒定的，它们可以彼此不同以适应外周表面的几何形状。为简单起见，图中仅示出了具有相等直径的斑的规则阵列。很明显，束定义阶段可以定义具有不同直径并根据任何团甚至随机分布(只要因此覆盖靶组织(3t)的整个区)的斑。

如图3(b)所示，平行于轴(x)的行上的这种斑位置图案产生波状剂量分布图案，其最大值在细束轴的水平处，最小值在两个相邻细束轴之间的中间距离处。当PBS扫描平行于轴(x)并相对于图3(b)中表示的细束(B1，B2)偏移的第二系列斑时，剂量分布图案变得更加复杂，这取决于第二行中的细束相对于第一行的细束是对齐还是交错。这取决于TPS定义的斑位置图案(x，y)。

通过上述阶段(即剂量定义阶段、剂量速率定义阶段和束定义阶段)，可以满足第一个标准(C1)，即在N个份量结束时，靶组织的所有肿瘤细胞(3t)必须接受足以杀死所有肿瘤细胞的总目标剂量(DmtT)(即DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0)。然而，这些阶段本身并不能保证包围在剂量速率定义阶段确定的一个或多个特定区内的健康细胞因FLASH作用保留，因为如果沉积到给定点上的第一个剂量与最后一个剂量之间的间隔时间长于产生DRa≥DRa0≥1Gy/s所需的时间，则平均剂量率(DRa)可能变得低于所要求。本发明的TPS包括设计用于确保对于一个或多个特定区(Vs)中的每一个的至少预定义份量的DRa≥DRa0的另外阶段。这个另外阶段被称为细束扫描序列阶段。

细束扫描序列阶段

本发明的要点是在TPS中添加细束扫描序列阶段，这必须确保扫描序列保证剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定义值(DRa0)的平均剂量沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0≥1Gy/s)沉积到每个特定区(Vs)的至少预定义份量(优选至少50％，更优选至少75％)上，以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)。平均剂量沉积速率DRa定义为DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是一个或多个细束沉积到给定区或斑上的所有剂量的百分位数之和，Δt是沉积在给定区或斑上的第一个和最后一个百分位剂量之间的时间，如图3(a)所示。百分位数通常是沉积的剂量累积剂量的至少95％，优选至少98％。

定义分份量期间递送的剂量的百分位数允许忽略沉积在一个斑的小剂量，其对健康细胞造成有限损害，但显著增加总辐照时间(Δt)，在存在FLASH作用的情况下人为地使DRa低于DRa0。例如，参考图3(a)，考虑表示为峰值DR1到DRk(即百分位数＝100％)的所有剂量经总时间Δt沉积在斑上，产生进入斑的平均剂量沉积速率的第一个值(DRa100)。现在，与对应于峰值DR2、DRi和DRi+1的剂量相比，对应于峰值DR1和DRk的剂量明显非常低(参见图3(a)的虚线累积剂量曲线)。考虑百分位数<100％，例如，95％或98％将排除对应于峰值DR1和DRk的小剂量，从而略微降低分子(ΣDj)的值。另一方面，分母处的总时间(Δt)将因此大大减少。因此，对于95％的百分位数，DRa95＝ΣDj/Δt的结果值将大大高于DRa100(即DRa95>>DRa100)。由于从95％的百分位数中排除的剂量仅占总剂量的5％，因此可以安全地假设，与其他剂量相比，它们对健康细胞的破坏作用有限。因此，FLASH作用实际上存在于与峰值(DR2、DRi、DRi+1)相对应的剂量的在较短时间段(Δt)内的沉积中。

特定区(Vs)由临床医生定义。它必须包括健康细胞，这些细胞将在HDR下进行辐照以降低相应的NTCP。在一个实施例中，特定区包括限定在外周表面内的整个靶组织(3t)和围绕部分或全部外周表面并包含健康细胞的安全层。请注意，外周表面也可能包含健康细胞。该实施例可以针对小尺寸的靶组织实施，因为当特定区的尺寸增加时，对于给定的粒子疗法系统，以HDR辐照变得困难。如果靶组织的尺寸(3t)达到或超过用于实施TPS的粒子疗法系统的容量，则可以包括一个或多个尺寸减小的特定区(Vs)，以便每个特定区都可以由粒子疗法系统以HDR进行辐照。

例如，特定区(Vs)可以根据以下标准中的一个或多个来定义。第一种类型的特定区(Vs)以下区，所述区包含细胞，所述细胞位于最远离表面平面(P0)的外周表面部分的任一侧且被PBS的束穿过离开靶组织(3t)。这是图4(a)和4(c)、5(a)至5(e)和6(a)至6(g)中所示的实施例。如果健康组织(3hi)对辐射敏感，并且与外周表面接触或直接相邻，则该特定区尤其重要，因为外周表面内的肿瘤细胞必须被杀死，而健康组织(3hi)必须保留，有时肿瘤细胞与健康细胞之间只有几毫米的距离。

第二种类型的特定区(Vs)称为不确定域(3z)并且定义为包含以不同比例混合的肿瘤细胞和健康细胞的域。由于它包含肿瘤细胞，不确定域(3z)至少部分位于外周表面内。健康细胞和肿瘤细胞混合在一起，或者不确定域也可以在外周表面内形成健康细胞的小岛或簇。这种类型的区也非常关键，因为肿瘤细胞与健康细胞之间没有明确的边界。迄今为止，通常会牺牲不确定域(3z)中包含的健康细胞，以确保杀死与其混合的肿瘤细胞。

第三种类型的特定区(Vs)是包含健康组织(3hi)的健康细胞的区，所述健康细胞被一个或多个具有直径(d)的细束贯穿。这些健康细胞可能离外周表面更远，但由于几个束或细束穿过这样的区，健康细胞可能会危险地暴露在辐射下。

在图6(a)至6(g)所示的实施例中，第一特定区(Vs)沿着从表面平面(P0)沿束方向(z)测量的距离Vz＝(Zn-Z1)延伸。在本实施例中，细束扫描序列阶段包括以下步骤，

·定义n个内平面(P1、……、Pn)，所述内平面平行于所述表面平面(P0)并分布在相应深度(Z1、……、Zn)，位于内平面(P1)的水平的深度Z1和第n个内平面(Pn)的水平的深度(Zn)之间，使得特定区(Vs)夹在第一个和第n个平面(P1，Pn)之间，

·定义特定区投影轮廓(V0)，所述特定区投影轮廓由相应特定区表面的平行于束方向的在表面平面(P0)或相应内平面(P1、…Pn)上的投影形成，以及

·选择束扫描序列，针对具有由特定区投影轮廓(V0)形成的基底和高度Vz＝(Zn-Z1)的圆柱体内限定的选定区的优选至少50％，更优选至少75％的至少预定义份量产生平均剂量沉积速率DRa≥DRa0。

对不同于所述第一特定区的每个特定区(Vs)重复上述步骤。很明显，在整个本文件中，基于第一个特定区的讨论比照适用于TPS中鉴定和定义的所有特定区(Vs)。

从图6(c)到6(g)中可以看出，相交区轮廓(V2-V(n-1))(由第一特定区与第二至第(n-1)个平面的相交形成)都包围在第一特定区(和所有特定区)的区投影轮廓(V0)内。凭借其圆柱体几何形状，所选区因此大于内接于其中的相应第一特定区(Vs)。

对于每个选定区(Vs)的至少预定义份量，可以通过不同的方法选择产生DRa≥DRa0的束扫描序列。在实施以下任何方法之前所需的初始步骤包括，

·定义特定区投影轮廓(V0)，所述特定区投影轮廓如上所述通过平行于束方向在表面平面(P0)上的投影形成。

·定义位置图案(x，y)的子集，包括与特定区轮廓相交或包含在特定区轮廓(V0)内的斑(S0vk)，如图5(b)和6(c)所示。

束扫描序列的选择-局部优化方法

用于选择束扫描序列为至少每个选定区(Vs)的预定义份量产生DRa≥DRa0的第一种方法是局部优化方法。由于对所有可能序列的DRa计算需要大量的计算能力，本方法按顺序优化每个步骤，旨在在每个顺序步骤保持尽可能高的DRa值。如前一节所述，每个特定区(Vs)都包含在特定的外周表面内，每个特定区(Vs)的序列优化通过以下步骤启动，

·定义了由平行于束方向的在表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义与特定区轮廓(V0)相交或包含在特定区轮廓内的斑位置图案(x，y)的子集。

剂量被递送到第一细束(B1)穿过的子集的第一斑中心(cp)，并且记录由第一细束递送到相邻斑中心(cr)的剂量。第一斑优选地位于特定区轮廓(V0)附近，更优选地位于轮廓(V0)的拐角处。如果第一斑不与轮廓(V0)相邻或不在拐角处，则算法将选择序列，所述序列将后面的斑引向轮廓或其拐角(如果有的话)。

选择子集的第二斑中心(cr)直接在第一斑中心(cp)之后进行辐照，例如以满足以下约束条件中的一个或多个，

·最小化Σ_m(DRa(m)-DRT(m))2，其中DRT(m)是每个斑(m)的目标平均剂量速率，和/或

·最大化所有测量的斑的平均剂量速率(DRa(m))的平均值，和/或

·最大化每个斑(m)的平均剂量速率(DRa(m))，

针对所述斑位置图案(x，y)的所述子集的所有斑，用第三个和后续斑重复上述步骤。

局部优化方法非常直接且易于实现，需要中到低的计算能力。

束扫描序列的选择-排列方法

用于选择束扫描序列为至少每个选定区(Vs)的预定义份量产生DRa≥DRa0的替代方法是排列方法。如上所述，每个特定区(Vs)都包含在特定的外周表面内，每个特定区(Vs)的序列优化通过以下步骤启动，

·定义了由平行于束方向的在表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义与特定区轮廓(V0)相交或包含在特定区轮廓内的斑位置图案(x，y)的子集。

对于子集的斑中心(cp,cr)的每个位置，在束扫描序列中分配初始序列排序。为斑中心可以在一个排列π(p)中进行的最大排序跳跃(h)定义值，即|p-q|≤h。

定义了斑中心的初始序列排序的第一总排列(u＝1)，其由M个局部排列π(p)＝q组成，其中p是给定斑中心在初始序列排序中的初始排序，并且q是排列后的最终排序，条件是最大排序跳跃(h)。所述总排列由依次应用于所述初始序列的M个这样的π(p)排列构成。

定义起始序列排序(p)处斑中心(cp，cr)的加权相邻排序距离，如下所示，

·定义初始序列排序(p)处的斑中心(cp)与相邻序列排序(r)处的斑中心(cr)之间的加权相邻排序距离(Dw(p,r))，作为Dw(p,r)＝|p-r|·Ir,p(r)，其中|p-r|是排序序列(p)和(r)之间的排序差(D(p,r))，并且其中Ir,p(r)是由与位置(cr)相交的束在位置(cp)处沉积到斑上的剂量(D)，

·定义从初始序列排序(p)处的斑中心(cp)到其相邻排序处的所有斑中心的总加权相邻距离(Dt(p))，作为Dt(p)＝Σ_r Dw(p,r)，

·计算局部排列π(p)＝q的成本(C,1(p,r))，作为C,1(p,r)＝Dt(q)-Dt(p)，

·计算所述第一总排列(u＝1)的第一总成本Ct,1(π)＝Σ_p C,1(p,r)，

接下来，定义所选排序跳跃(h)的初始序列排序的所有可能的第二、第三和连续总排列(u＝2、3、4、…)，它们彼此不同且来自第一总排列(u＝1)。对于前面步骤中定义的第二、第三的每一个；和连续总排列，计算相应的第二、第三和连续总成本，Ct,u(π)＝Σ_p C,u(p,r)最后步骤仅由以下组成：选择产生最低总成本(Ct,u(π))的总排列(u＝1、2、3、…)。该方法比前面讨论的先前局部优化方法需要更多的计算能力，但在定义产生高比例Vs的序列(其中DRa≥DRa0)时更有效。

束扫描序列的选择-嵌接方法

可以通过PBS使用目前市场上可用的粒子疗法系统在小范围内进行超高剂量速率(HDR)辐照。例如，IBA的Proteus Plus系统可以为宽度为W＝3.2cm和长度为L>40cm的范围提供HDR计划。该性能可以在称为嵌接方法的替代方法中利用，其用于选择束扫描序列为至少每个选定区(Vs)的预定义份量产生DRa≥DRa0。如上所述，每个特定区(Vs)都包含在特定的外周表面内，每个特定区(Vs)的序列优化通过以下步骤启动，

·定义了由平行于束方向的在表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义与特定区轮廓(V0)相交或包含在特定区轮廓内的斑位置图案(x，y)的子集。

嵌接序列单位单元通过以下步骤定义，如图7所示，

·定义由第一细束首先辐照的初始斑(S0v1)，

·定义连续的第二、第三到第w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿宽度方向对齐，

·将第(w+1)个斑(S0v(w+1))定义为沿长度方向与第w个斑(S0vw)相邻，所述长度方向不同于所述宽度方向，优选垂直于所述宽度方向，

·定义第(w+2)到第2w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿所述宽度方向对齐，

·将第(2w+1)个斑(S0v(2w+1))定义为沿长度方向与第2w个斑(S02vw)相邻。

从第(Aw+1)个斑(S0v(Aw+1))重复定义嵌接序列单位单元的步骤N次，直到第((A+2)w+1)个斑(S0v((A+2)w+1)，其中A＝2到2N，形成第一嵌接，其宽度(W)等于将第一个斑与第w个斑分开的距离，长度(L)等于将第一个斑与第(2N+1)个斑分开的距离。嵌接的宽度(W)受到以下约束的限制：与第一斑相邻的第2w个斑的平均剂量沉积速率(DRa)大于或等于预定义值(DRa0)(即DRa(S0v(2w))≥DRa0)。

嵌接方法允许在长度(L)基本上不受限制但其宽度受到后一约束强烈限制的条(＝“嵌接”)上应用HDR辐照。对于能够在时间(ti)内以给定的剂量速率(DR)将剂量(D)沉积到任何一个斑(S0vm)并随后跟随嵌接序列从该斑移动到相邻斑的粒子疗法系统，单位单元可以具有最大宽度W＝(w-1)di，使得Σ_i D1i/(2w-1)ti≥DRa0，其中di是分开两个相邻斑的距离，(w-1)是第一个和第w个斑之间的间隔数，这些斑是沿着同一行位于嵌接的相对边缘的斑，D1i是由束(i)沉积到第一斑上的剂量，束(i)以形成由2行组成的嵌接序列单位单元的序列中的前2w个斑中的任何一个为中心。

如果特定区轮廓(V0)的宽度大于嵌接的宽度(W)，扫描序列优化可以还包括定义第二和任选的第三和连续嵌接的序列，每个都平行于第一嵌接，并且每个都按第一嵌接、第二嵌接和连续嵌接的序列与前一嵌接相邻或略有碰接，如图7所示。这种方法的优点在于它可以覆盖基本上不受限制的长(L)的区域，如上文所讨论的，但也可以覆盖基本上不受限制的宽(W)的区域。然而，一个缺点是在两个相邻嵌接之间的交叉处有一个条，如图7中的阴影区域所示，无法在所需的DRa下进行辐照，因为辐照第一嵌接的第w个斑(S0vw)和第二嵌接的相邻的第一个斑点(S0v1)所需的时间太长，不能在第一嵌接和第二嵌接的相邻斑相互碰接的区域中保持以所需的DRa照射。因此，存在位于图7中阴影条内的细胞以CDR而非HDR(即，以所需的DRa)被辐照的风险。如果条包围了健康细胞，并且沉积的剂量足够高以杀死这些细胞，则该条必须被视为牺牲品。根据肿瘤区域的几何形状以及肿瘤和健康细胞的类型，临床医生必须决定牺牲条是否合适，并可能决定对其进行定位，例如以影响尽可能少的健康细胞。请注意，如果斑位置图案(x，y)未沿彼此垂直的两个直线方向对齐，则嵌接不必呈矩形形状，如图7所示。可替代地，临床医生可以使用不同的方法来选择束扫描序列为至少每个选定区(Vs)的预定义份量产生DRa≥DRa0。

嵌接方法可用于实现嵌接以外的其他图案，例如螺旋图案。

单个BEAM相比于多个BEAM TPS

上文描述的TPS包括由平行于第一束方向的多个细束构成的单个束。如果TPS无法成功定义确保至少Vs的预定义份量以大于或等于预定义值(DRa0)的平均剂量沉积速率(DRa)(即DRa≥DRa0)进行辐照的细束序列，可以实施多束治疗计划。

如图4(c)所示，多束治疗计划使用两个或更多个束，每个束由几个细束构成并且每个束平行于不同的束方向(z1，z2)，所有束都相互正割。用另外的束重复细束扫描序列阶段，直到斑的至少预定义份量以DRa≥DRa0被辐照。从图4(c)中可以看出，使用一个以上的束可以将更大的剂量沉积到靶(3t)中，其中两个束相互交叉。通过确保治疗计划避免两个束在外周表面外相互交叉，可以确保将较低剂量沉积到健康细胞上，健康细胞仅被一个束穿过。此外，由于健康细胞仅被一个束穿过，因此对于每个束独立考虑剂量速率约束(DRa≥DRa0)。使用几个束可延长治疗份量j的持续时间。同样，这是由临床医生做出的选择。

PRE-优化器模块

可以通过包括与常规TPS分离并与常规TPS交互的预优化器模块来对现有的“常规TPS”实现本发明的TPS。预优化器模块可以被配置为仅用于确定细束扫描序列阶段。然而，在优选实施例中，束定义阶段、剂量速率定义阶段和细束扫描序列阶段由预优化器模块确定。预优化器模块考虑了用于稍后实施TPS的粒子疗法系统的性能，以建立由束定义阶段确定的给定斑位置图案(x，y)、由细束扫描序列阶段定义的选定区(Vs)的数量、尺寸和几何形状，所述选定区(Vs)可以由粒子疗法系统以由剂量速率定义阶段定义的剂量速率合理地以HDR辐照，确保至少在Vs的预定义份量中DRa≥DRa0。

一旦预优化模块确定可以使用给定的粒子疗法系统辐照特定区(Vs)使得至少在Vs的预定义份量中DRa≥DRa0，由预优化模块确定的参数可以引入常规TPS以建立和定义剂量定义阶段。当使用不是为了实现FLASH作用的特性而设计的现有粒子疗法系统和现有常规TPS时，这是非常有利的。预优化模块允许通过以HDR(即，DRa≥DRa0)辐照Vs的预定义份量来设置实际可实施的TPS的基础，其最后且当然并非最不重要的步骤是定义要沉积在靶组织(3t)内的剂量，该步骤将由常规TPS执行的剂量定义阶段来定义。治疗计划的定义可以是一个迭代过程，其中前一次运行的结果被用作下一次运行的起始参数，直到获得令人满意的治疗计划。

等效健康份量剂量(Dmhij)

如上所述，FLASH作用是根据观察结果(O1)和(O2)鉴定的，

(O1)肿瘤细胞被类似地杀死，与剂量沉积速率(DR)无关。

(O2)如图4(a)至图4(c)所示，在比以超高剂量沉积速率(HDR)的剂量更低的常规剂量沉积速率(CDR)沉积的剂量下，达到不超过健康组织(3hi)的预定义的正常组织并发症可能性(NTCP0i)。

换句话说，沉积在健康组织上的达到给定的正常组织并发症可能性(＝NTCP)需要的相应健康剂量(Dhij)强烈取决于沉积剂量的剂量沉积速率(DR)。这在图2(a)和2(b)中以图形方式说明。注意，表述“健康剂量”在本文中用作“递送至健康细胞的剂量”的缩写，并且不应理解为对细胞健康有益的剂量。相比之下，肿瘤细胞似乎并非如此，达到给定NTCP所需的剂量不依赖于剂量沉积速率，这意味着适用于肿瘤细胞而不是健康细胞的图2(a)的图将显示基本笔直的垂直NTCP线(未显示)，而不是图2(b)中所示的S形曲线。

图2(a)显示了针对介于10％和100％可能性之间的NTPC的值，作为健康剂量(Dhij)的函数的剂量沉积速率(DR)图中的异NTCP线。假设在治疗的份量j期间不超过NTCP的值NTCP0i是50％的并发症可能性，则由阴影区域表示的标记为(0.5)的异NTCP线左侧剂量可以以相应的剂量沉积速率沉积。可以看出，定义异NTCP线＝50％的剂量(D)很大程度上取决于沉积剂量的速率。

图2(b)是图2(a)的直接结果，其中在图2(a)的纵坐标DR＝1Gy/s处对齐的白点在图2(b)中报告，图2(b)显示以所述剂量速率达到给定NTCP所需的剂量(Dhij)，产生白点的S形曲线。用在图2(a)的纵坐标DR＝10³Gy/s处对齐的黑点(其在产生黑点的S形曲线的图2(b)中报告)重复相同的练习。取如图2(a)中的NTCP0i＝50％，产生指示剂量的相应阴影区域，这些剂量可以以这两种沉积速率沉积到健康组织(3hi)的健康细胞上。

等效健康份量剂量(Dmhij)可以定义为以下的和Dmhij＝(Dchij+αDhhij)，

·常规健康份量剂量(Dchij)以及

·等值系数(α)与高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，其中α≤1，优选α>0.5。

等效健康份量剂量(Dmhij)是至少部分以HDR施用并产生与如果健康份量剂量(Dhij)仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积时相同或比其更低的健康细胞(3hi)的并发症可能性(NTCP0i)的等效剂量。如图2(a)至2(c)所示，等效健康份量剂量(Dmhij)包含在仅以CDR沉积的常规健康部分剂量(Dchij)和仅以HDR沉积的高剂量健康份量剂量(Dhhij)之间，这取决于以超高速率沉积的剂量的HDR比例xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)。

健康细胞必须满足标准(C2.1)和(C2.2)(如上定义并在下面重复)而被保留，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定阈值，

考虑到上述定义的等效健康份量剂量(Dmhij)，可以通过确保等效健康份量剂量Dmhij＝Dchij+αDhhij≤Dch0ij来满足条件(C2.1)，其中Dch0ij是在份量期间不被超过以保留健康细胞的最大常规健康份量剂量。第二个标准(C2.2)可以通过确保等效健康剂量DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+αDhhij)≤DchT0i来满足，其中DchT0i是经N个份量j累积的不被超过以保留健康细胞的最大常规健康剂量。

可以通过建立如图2(a)和2(b)中的实例所示的作为剂量(Dhij)和剂量沉积速率(DR)的函数的NTCP曲线，来确定以超高剂量沉积速率(HDR)的剂量沉积的等值系数α的值。在足够高的剂量沉积速率下，其中产生预定义的NTCP0i的剂量(Dhh0ij)变得与剂量速率无关，因子α变得基本恒定(即，图2(a)中实曲线的右侧垂直部分))，并且可以将其定义为等于1/k，其中k＝1.2至1.5(即，α＝1/k，其中k＝1.2至1.5)，并且优选地，α<0.9，更优选地α<0.85，最优选地α<0.7。

图2(c)展示了等效健康份量剂量(Dmhij)和健康份量剂量(Dhij)之间关系的各种实例。实线表示仅以CDR的沉积(标记为“Dhhij＝0(CDR)”)和仅以HDR的沉积(标记为“Dchij＝0(HDR)”)的关系。考虑到Dmhij＝Dchij+αDhhij并且Dhij＝Dchij+Dhhij，因此，

·仅以CDR时，Dhhij＝0并且因此Dmhij＝Dhij，定义了图5(a)中标记为“Dhhij＝0(CDR)”的斜率1的直线，该直线与水平短划线Dmhij＝Dch0ij相交，不超过以在Dhij＝Dch0ij的值处保留健康组织(3hi)，并且

·仅以HDR时，Dchij＝0并且因此Dmhij＝αDhhij，定义了图5(a)中标记为“Dchij＝0(HDR)”的斜率α＝1/k的直线，该直线与水平短划线Dmhij＝Dch0ij相交，不超过以在Dhij＝Dhh0ij的值处保留健康组织(3hi)。

虚线和混合线是辐照的实例，包括以CDR和HDR的剂量沉积，对于不同的α值，用xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)表示，如图2(c)所示。

DRa0的确定

通过FLASH作用保留特定区(Vs)中存在健康细胞所需达到的平均超高剂量沉积速率边界(DRa0)可以使用上文所述的等效健康分数剂量(Dmhij)来确定。例如，对给定的健康组织(3hi)使用如图2(a)所示的NTCP曲线并固定预定义的并发症可能性(NTCP0i)的值(例如，NTCP0i＝50％--该值可以由临床医生定义)，通过读取图2(a)纵坐标上的剂量沉积速率(DR)的值(对应于NTCP0i曲线和图2(a)横坐标上的给定剂量值之间的交点)，对于沉积在预定义的NTCP0i值内的给定剂量所需的平均超高剂量沉积速率边界(DRa0)的最小值。一旦设置了DRa0的值，就可以运行治疗计划的各个阶段来建立治疗计划。如果所需的平均超高剂量沉积速率边界(DRa0)太高而无法确保以平均剂量沉积速率(DRa≥DRa0)辐照至少特定区的预定义份量，则可以以较低的剂量值或者如上所述，通过使用不同束方向的一个以上的束来重复该实践。

结论性备注

本发明的TPS首次将平均剂量沉积速率(DRa)作为获得或不获得FLASH作用的决定参数。它还考虑了用于治疗的粒子疗法系统的性能。这个问题是由PBS辐照靶引起的，这涉及顺序地将剂量沉积到特定的子区，然后到第二个特定区，依此类推，直到辐照整个靶区。PBS可以是离散的PBS，其中细束沿着以第一个斑为中心的轨迹辐照靶组织。然后，在将细束从序列中的第一个斑移动到序列中的第二个斑所需的时间内中断细束，然后再次激活细束以沿着以第二个斑为中心的轨迹辐照靶组织。可替代地，PBS可以是连续的PBS，其中细束在从序列中的第一个斑到第二个斑的平移期间不被中断。例如，嵌接方法适用于实现离散的和连续的PBS。

由于以给定子区为中心的细束也在相邻子区上沉积剂量，平均剂量沉积速率(DRa)的问题变得尖锐，因为其值考虑了泄漏到给定子区中的所有相邻细束沉积总剂量所需的总时间(Δt)。

通过细束扫描序列阶段，本发明的TPS确保特定区(Vs)的至少预定义份量被PBS以平均剂量沉积速率DRa≥DRa0辐照。通过这种方式，可以有效地利用FLASH作用来保留大量健康细胞，同时杀死外周表面内的肿瘤细胞。

Claims (15)

1.一种治疗计划系统(TPS)，所述治疗计划系统用于产生用笔形束扫描(PBS)施加在靶组织(3t)上的带电粒子束，优选地质子束通过辐射进行治疗的计划，所述靶组织包含被包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成了健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划满足以下标准：

(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，

(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义份量剂量阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义总剂量阈值，

其中所述TPS包括，

·剂量定义阶段，其被配置为定义要沉积在所述外周表面内及其直接周围的剂量，所述剂量是满足标准(C1)所需的，

·剂量速率定义阶段，其被配置为定义至少一个高速率份量j，其中由包围健康细胞和任选的肿瘤细胞的特定区表面界定的特定区(Vs)以定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间，

·束定义阶段，其被配置为定义在所述至少一个高速率份量j期间所述PBS的细束的位置和尺寸，所述束定义阶段包括

o定义由细束在表面平面(P0)上形成的斑(S01，S02)的直径(d)，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心(cp，cr)基本上垂直地与所述表面平面(P0)相交，其中所述表面平面(P0)至少在所述斑中心处接触所述患者的皮肤，

o定义在由基本上平行于所述束方向的不同细束形成的斑(S01，S02)在所述表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)，使得所述斑位置图案(x，y)确保所述斑覆盖了所述外周表面在所述表面平面(P0)上的与所述束方向平行的投影内限定的整个区域，并且

其特征在于，所述TPS包括细束扫描序列阶段，其中定义了所述细束的辐照的扫描序列，所述细束扫描序列阶段被配置为根据在所述束定义阶段中定义的斑位置图案(x，y)优化细束发射的时间序列，使得在份量j结束时，剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定义值(DRa0)的平均沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0)沉积到每个特定区(Vs)的至少预定义份量上，优选至少50％、更优选至少75％上，以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)，

其中DRa定义为DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是一个或多个细束沉积到给定区上的所有剂量的百分位数之和，其中所述百分位数为至少95％，优选至少98％，并且Δt是沉积到给定区上的第一个和最后一个剂量之间的时间。

2.根据权利要求1所述的治疗计划系统，其中所述束定义阶段包括，

·定义表面靶轮廓(T0)和表面健康轮廓(H0)，所述表面靶轮廓和表面健康轮廓由所述靶组织(3t)的外周表面和所述靶组织(3t)周围健康组织(3hi)的外周表面的平行于所述束方向在所述表面平面(P0)上的投影形成，

·确定所述表面平面(P0)上的斑直径和斑位置图案(x，y)以均匀覆盖所述表面靶轮廓内包围的区域。

3.根据权利要求2所述的治疗计划系统，其中根据所述斑位置图案(x，y)分布的两个相邻质子细束的束轴彼此分开距离1.2至2.5乘以σ，优选为1.3至1.5乘以σ，其中σ²是由所述两个相邻质子细束在所述表面平面(P0)上形成的斑中的高斯剂量分布的方差。

4.根据权利要求2或3所述的治疗计划系统，其中第一特定区(Vs)沿着从所述表面平面(P0)沿所述束方向(z)测量的距离Vz＝(Zn-Z1)延伸，并且其中所述细束扫描序列阶段包括，

·定义n个内平面(P1、……、Pn)，所述内平面平行于所述表面平面(P0)并分布在相应深度(Z1、……、Zn)，位于内平面(P1)的水平的深度Z1和第n个内平面(Pn)的水平的深度(Zn)之间，使得特定区(Vs)夹在第一个和第n个平面(P1，Pn)之间，

·定义特定区投影轮廓(V0)，所述特定区投影轮廓由相应特定区表面的平行于所述束方向在对应的表面平面(P0、P1、…Pn)上的投影形成，以及

·选择细束扫描序列，针对具有由所述特定区投影轮廓(V0)形成的基底和高度Vz＝(Zn-Z1)的圆柱体内限定的选定区(Vp)的优选至少50％，更优选至少75％的至少预定义份量产生平均剂量沉积速率Dra≥Dra0，并且

其中所述细束扫描序列阶段包括对不同于所述第一特定区的每个特定区(Vs)的前述定义和选择。

5.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述特定区(Vs)根据以下中的一个或多个定义，

·至少一个特定区包含细胞，所述细胞位于最远离所述表面平面(P0)的外周表面部分的任一侧且被所述PBS的束穿过离开所述靶组织(3t)，

·至少一个称为不确定域(3z)的特定区被定义为包含以不同比例混合的肿瘤细胞和健康细胞的域，

·至少一个特定区包含健康组织(3hi)的健康细胞，所述健康细胞被一个或多个具有直径(d)的细束贯穿。

6.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中每个特定区(Vs)包含在特定外周表面内，并且其中每个特定区(Vs)的细束扫描序列阶段被配置为执行以下步骤，

·定义由所述特定区的所述特定外周表面的平行于所述束方向在所述表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义所述斑位置图案(x,y)的子集，其包括与所述特定区轮廓(V0)相交或包含在所述特定区轮廓(V0)内的斑(S0vk)，

·将剂量递送到第一细束穿过的第一斑中心(cp)，

·记录由所述第一细束递送到相邻斑中心(cr)的剂量，

·在直接所述第一斑中心(cp)之后选择有待辐照的第二斑中心(cr)，例如满足以下约束条件中的一个或多个，

o最小化Σ_m(DRa(m)-DRT(m))²，其中DRT(m)是每个斑(m)的目标平均剂量速率，和/或

o最大化所有测量的斑的平均剂量速率(DRa(m))的平均值，和/或

o最大化每个斑(m)的平均剂量速率(DRa(m))，

·针对所述斑位置图案(x，y)的所述子集的所有斑，用第三个和后续斑重复上述步骤。

7.根据前述权利要求1至5中任一项所述的治疗计划系统，其中每个特定区(Vs)包含在特定外周表面内，并且其中每个特定区(Vs)的细束扫描序列阶段被配置为执行以下步骤，

·定义由所述特定区的所述特定外周表面的平行于所述束方向在所述表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义与所述特定区轮廓(V0)相交或包含在所述特定区轮廓(V0)内的斑位置图案(x，y)的子集，

·对于所述子集的斑中心(cp,cr)的每个位置，在所述细束扫描序列中分配初始序列排序，

·定义斑中心可以在一个排列π(p)中进行的最大排序跳跃(h)的值，即|p-q|≤h

·定义由M个局部排列π(p)＝q构成的斑中心的初始序列排序的第一总排列(u＝1)，其中p是给定斑中心在初始序列排序中的初始排序，并且q是排列后的最终排序，条件是最大排序跳跃(h)，其中所述总排列由依次应用于所述初始序列的M个这样的π(p)排列构成，

·在起始序列排序(p)处定义斑中心(cp，cr)的加权相邻排序距离，如下所示，

o定义初始序列排序(p)处的斑中心(cp)与相邻序列排序(r)处的斑中心(cr)之间的加权相邻排序距离(Dw(p,r))，作为Dw(p,r)＝|p-r|·Ir,p(r)，其中|p-r|是排序序列(p)和(r)之间的排序差(D(p,r))，并且其中Ir,p(r)是由与位置(cr)相交的束在位置(cp)处沉积到斑上的剂量(D)，

o定义从初始序列排序(p)处的斑中心(cp)到其相邻排序处的所有斑中心的总加权相邻距离(Dt(p))，作为Dt(p)＝Σ_r Dw(p,r)，

·计算局部排列π(p)＝q的成本(C,1(p,r))，作为C,1(p,r)＝Dt(q)-Dt(p)，

·计算所述第一总排列(u＝1)的第一总成本Ct,1(π)＝Σ_p C,1(p,r)，

·定义所选排序跳跃(h)的初始序列排序的所有可能的第二、第三和连续总排列(u＝2、3、4、…)，其彼此不同且来自所述第一总排列(u＝1)，

·对于前面步骤中定义的第二、第三的每一个；和连续总排列，计算相应的第二、第三和连续总成本，Ct,u(π)＝Σ_p C,u(p,r)，

·选择产生最低总成本(Ct,u(π))的总排列(u＝1、2、3、…)。

8.根据前述权利要求1至5中任一项所述的治疗计划系统，其中每个特定区(Vs)包含在特定外周表面内，并且其中每个特定区(Vs)的细束扫描序列阶段被配置为执行以下步骤，

·定义由所述特定区的所述特定外周表面的平行于所述束方向在所述表面平面(P0)上的投影形成的特定区轮廓(V0)，

·定义所述斑位置图案(x,y)的子集，其包括与所述特定区轮廓(V0)相交或包含在所述特定区轮廓(V0)内的斑(S0vk)，

·使用以下步骤定义嵌接序列单位单元，

o定义由第一细束首先辐照的初始斑(S0v1)，

o定义连续的第二、第三到第w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿宽度方向对齐，

o将第(w+1)个斑(S0v(w+1))定义为沿长度方向与第w个斑(S0vw)相邻，所述长度方向不同于所述宽度方向，优选垂直于所述宽度方向，

o定义第(w+2)到第2w个斑，每个斑依次彼此相邻并且都沿所述宽度方向对齐，

o将第(2w+1)个斑(S0v(2w+1))定义为沿所述长度方向与第2w个斑(S02vw)相邻，

·从第(Aw+1)个斑(S0v(Aw+1))重复定义所述嵌接序列单位单元的步骤N次，直到第((A+2)w+1)个斑(S0v((A+2)w+1)，其中A＝2到(N+2)，形成第一嵌接，其宽度(W)等于将所述第一个斑与所述第w个斑分开的距离，长度(L)等于将所述第一个斑与第((N+4)w+1)个斑分开的距离，并且其中所述嵌接的宽度(W)受到以下约束的限制：所述第2w个斑的平均剂量沉积速率(DRa)大于或等于预定义值(DRa0)(DRa(S0v(2w))≥DRa0)。

9.根据前一项权利要求8所述的治疗计划系统，其中所述特定区(Vs)的宽度大于所述第一嵌接的宽度(W)，并且其中所述细束扫描序列阶段进一步配置用于定义第二和任选的第三和连续嵌接的序列，每个都平行于所述第一嵌接，并且每个都按第一嵌接、第二嵌接和连续嵌接的序列与前一嵌接相邻或略有碰接。

10.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，所述治疗计划系统包括配置用于确定所述剂量定义阶段的常规TPS系统和与所述常规TPS系统分离并配置用于与所述常规TPS系统交互的预优化模块以确定所述剂量定义阶段、所述束定义阶段、所述剂量速率定义阶段和所述细束扫描序列阶段。

11.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述剂量速率定义阶段被配置为定义最高剂量速率(DRmax)作为DRmax＝8Imax，细束可以以所述最高剂量速率递送给定剂量(Di)，K(E)，其中Imax是质子加速器的喷嘴可以递送的最大强度(Imax)，并且K(E)是将质子通量(质子数量/cm²)与质子束的入射能量(E)相关联的已知函数。

12.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中

·单束治疗计划阶段被配置用于首先使用由平行于第一束方向的几个细束构成的单束确定细束扫描序列，

·如果小于所述特定区的预定义份量以大于或等于预定义值(DRa0)的平均剂量沉积速率(DRa)被辐照，则多束治疗计划阶段被配置为使用两个束或更多个束来确定细束扫描序列，每个束由几个细束构成并且每个束平行于不同的束方向，所有束都相互正割，直到斑的至少预定义份量以DRa>DRa0被辐照。

13.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述剂量定义阶段被配置为包括能量成形设备的定义，所述能量成形设备用于定义对于所述斑位置图案(x，y)的每个斑而言的具有沿穿透深度(z)的优化的布拉格峰总和(SOBP)的细束。

14.一种计算机实现的方法，所述计算机实现的方法用于产生用笔形束扫描(PBS)施加在靶组织(3t)上的带电粒子束，优选地质子束通过辐射进行治疗的计划，所述靶组织包含被包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成了健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划满足以下标准：

(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，

(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，

(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义份量剂量阈值，并且

(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义总剂量阈值，

其中所述方法包括以下步骤：

·剂量定义步骤，其定义要沉积在所述外周表面内及其直接周围的剂量，所述剂量是满足标准(C1)所需的，

·剂量速率定义步骤，其定义至少一个高速率份量j，其中由包围健康细胞和任选的肿瘤细胞的特定区表面界定的特定区(Vs)以定义为剂量沉积速率HDR＝Dj/t≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)被辐照，其中Dj是在一个份量期间沉积到特定区上的剂量，并且t是剂量Dj的沉积时间，

·束定义步骤，其定义在所述至少一个高速率份量期间所述PBS的细束的位置和尺寸，所述束定义阶段包括

o定义由细束在表面平面(P0)上形成的斑(S01，S02)的直径(d)，所述细束沿着基本上平行于束方向的束轴传播并在斑中心(cp，cr)基本上垂直地与所述表面平面(P0)相交，其中所述表面平面(P0)至少在所述斑中心处接触所述患者的皮肤，

o定义在由基本上平行于所述束方向的不同细束形成的斑(S01，S02)在所述表面平面(P0)上的斑位置图案(x，y)，使得所述斑位置图案(x，y)确保所述斑覆盖了所述外周表面在所述表面平面(P0)上的与所述束方向平行的投影内限定的整个区域，

其特征在于，所述方法包括细束扫描序列步骤，所述细束扫描序列步骤定义了所述细束的辐照的扫描序列，所述细束扫描序列步骤包含以下步骤：根据在所述束定义阶段中定义的斑位置图案(x，y)优化细束发射的时间序列，使得在份量j结束时，剂量以大于或等于平均超高剂量沉积速率边界的预定义值(DRa0)的平均沉积速率(DRa)(DRa≥DRa0)沉积到每个特定区的至少预定义份量上，优选至少50％、更优选至少75％上，以满足上文定义的要求(C2.1)和(C2.2)，

其中DRa定义为DRa＝ΣDj/Δt≥DRa0≥1Gy/s，其中ΣDj是一个或多个细束沉积到给定区上的所有剂量的百分位数之和，其中所述百分位数为至少95％，优选至少98％，并且Δt是沉积到给定区上的第一个和最后一个剂量之间的时间。

15.根据权利要求14所述的计算机实现的方法，其中将根据权利要求1至13中任一项所述的治疗计划系统(TPS)用于进行所述方法。

Images