JP2022013781A - 高線量蓄積率のために最適化されたｐｂｓビームレットシーケンスを有する荷電粒子線治療計画システム - Google Patents

Abstract

【課題】高線量蓄積率のために最適化されたＰＢＳビームレットシーケンスを有する治療計画システムを提供する。【解決手段】外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織にペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって適用される荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームによる放射線によって治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）に関し、ＴＰＳは、外周表面内に蓄積される線量を規定する線量規定段階、少なくとも１回の高率での分割中、ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するビーム規定段階であって、少なくとも１つの高率での分割ｊを含む線量率規定段階であって、健康な細胞を含む特定の体積は、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒である、線量率規定段階、及び・ビームレットを照射する走査シーケンスを規定するビームレット走査シーケンス段階を含むビーム規定段階を含む。【選択図】図３ａ

Description

発明の分野
本発明は、ペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）による荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームにより、腫瘍細胞を含む標的組織を治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）に関する。この計画により、治療の終了時、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞を保護しながら、腫瘍細胞を破壊又は死滅させることを確実にするための所定の臨床基準が満たされる。ＴＰＳにより、特定の体積（Ｖｓ）に超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で蓄積される線量を含む、Ｎ回の照射分割にわたる計画が構築される。ＴＰＳは、治療装置の性能を考慮に入れて、平均超高線量蓄積率境界の所定値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０）において、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分の体積に線量を蓄積させることを確実にするようにＰＢＳの走査シーケンスを最適化する。

このように生成された計画により、治療計画を実行するために使用される粒子線治療システムに合わせて、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞への損傷の割合が低減された腫瘍細胞の効果的な治療が確実なものとなる。

発明の背景
電子ビーム、陽子ビーム、重イオンビーム、Ｘ線、γ線等などの粒子又は波動による放射線治療は、腫瘍を患う患者を治療するために不可欠な手段となっている。

ペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）とは、腫瘍細胞を含む標的に荷電粒子のビームを向けることからなる技術である。ＰＢＳは、治療される領域を成形し、腫瘍の形状を反映させることにより、周囲の非がん性細胞に対する不必要な放射線被ばくを低減する。標的の形状に加えて、ＰＢＳは、照射される標的内の細胞の位置に応じてビームレットの強度を局所的に調整することができる。

ペンシルビームスキャンは、様々なビームレットからなる単一ビームにより、又は各々が様々なビームレットからなる異なる方向の多重ビームにより腫瘍を治療することが可能であり、強度変調陽子線治療（ＩＭＰＴ）と呼ばれることもある。

このような放射線は、腫瘍細胞及び健康な細胞の両方に損傷を与えるため、健康な細胞、特に腫瘍細胞と隣接する健康な細胞を可能な限り温存しつつ、腫瘍細胞を効果的に破壊又は死滅させることを確実にする計画を規定することが癌治療における主要な課題となる。治療計画の第１の工程は、ＣＴスキャンによって腫瘍領域の画像を取り込むことである。これらの画像に基づいて、腫瘍専門医は、正しい標的を特定し、蓄積させる位置及び線量を決定して、腫瘍細胞を死滅させる。このような計画は、複数の、多くの場合に競合するパラメータを満たさなければならず、そのために極めて複雑である。そのため、治療計画システムは、一般に、コンピュータで生成される。

治療計画が満たすべき第１の基準は、治療の終了時、腫瘍細胞を破壊／死滅させるのに有効な最小標的線量（ＤｍｔＴ０）以上の総標的線量（ＤｍｔＴ）が、標的を形成する腫瘍細胞に送達されていることを確実にすることである。

治療計画によって満たされるべき第２の基準は、腫瘍細胞に隣接する健康な細胞の崩壊を最小限にすることである。更にＰＢＳによる腫瘍細胞を含む体積における線量蓄積がいかに正確であろうとも、この腫瘍細胞を含む体積に到達する放射線ビームは、ほとんど必然的に健康な細胞を通過し、そこにある、その体積に取り囲まれた又はその体積に含まれた健康な細胞にも線量を送達する。異なる放射線は、異なるパターンでそれらのエネルギーを蓄積させる。例えば、Ｘ線は、表皮のレベルの近くでそれらのエネルギーの大部分が蓄積し、蓄積したエネルギーは、深度と共に減少する。従って、腫瘍細胞の標的体積の上流に位置する健康な組織は、標的体積の腫瘍細胞よりも高い線量を受ける。これに対して、図１（ａ）及び１（ｃ）に示されるように、荷電粒子ビーム、特に陽子ビームは、それらのビーム経路の末端近くでそれらのエネルギーの大部分を蓄積させて、いわゆるブラッグピークを形成する。深度が不揃いのそれぞれのブラッグピークを有する多数のビームレットを重ね合わせることにより、腫瘍細胞の体積の深度全体又はその体積の部分に及ぶ個々のブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を規定することができる。従って、陽子ビームが通過した腫瘍細胞の体積の上流に位置する健康な細胞は、この体積内の腫瘍細胞よりも低い線量を受ける。結果的に、陽子線治療は、深在性腫瘍に高線量を蓄積させるのに適している。

腫瘍細胞に隣接する健康な細胞の崩壊を最小限にするには、健康な細胞が受ける総線量（ＤｈＴｉ）が最大許容線量を超えないようにしなければならない。健康な細胞が１セッションで（比較的）安全に受けることができる最大許容線量は、腫瘍細胞を破壊するのに必要となる最小標的線量（ＤｍｔＴ０）よりも実質的に低くなり得るため、総標的線量（ＤｍｔＴ）は、多くの場合、１回以上の分割（又はセッション）で腫瘍細胞に送達される。

従って、治療計画は、放射線の所定の総標的線量（ＤｍｔＴ）をＮ回のセッション又は分割ｊで全ての腫瘍細胞に送達することを含むことができ、ここで、Ｎ≧１であり、各分割ｊで標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を腫瘍細胞の体積に送達する。Ｎ＝１である場合、単一セッションで所定の総標的線量の全てが送達される。Ｎ＞１である場合、所定の総標的線量は、全ての腫瘍細胞が、Ｎ回目のセッションの終了時に全ての腫瘍細胞を死滅させるのに必要とされる所定の総標的線量（ＤｍｔＴ）と等しい積算標的線量を受けるように、いくつかの分割回数で場合により異なる腫瘍細胞の体積に送達される。分割の回数Ｎは、健康な組織の性質に依存し、この性質によってそれらが安全に分割において受けることが可能となる最大分割線量が決定される。これは、使用される放射線の種類及び腫瘍細胞に対する健康な細胞の位置にも依存する。これらのパラメータは、腫瘍細胞を含む体積に標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を蓄積させることを意図した放射線ビームが通過する、健康な細胞に蓄積する線量を少なくとも部分的に決めるためである。

腫瘍細胞は、照射分割後に被った損傷から回復するのに、健康な細胞よりも長い回復時間を有することが観察されている。これにより、治療計画は、いくつかの分割に及び、数日及び数週間の期間にわたって分散させることが可能となり、
（ａ）健康な細胞が、それらを保護するのに十分な低い分割線量を受け、
（ｂ）腫瘍細胞が、最小標的線量（ＤｍｔＴ）と少なくとも等しい、Ｎ回の分割にわたって積算された総標的線量を受け、
（ｃ）２つの連続した分割間における回復時間は、健康な細胞が実質的に回復することが可能となるのに十分であるが、腫瘍細胞には十分でないこと
を確実なものにする。

治療計画により、治療の終了時に大部分の健康な細胞を温存しつつ、全ての腫瘍細胞が破壊されていることを確実にすることができる。

健康な細胞に許容可能な最大分割線量及び最大総線量は、所与の放射線に被ばくした際に所定の組織が障害を発症する確率を規定するものである、正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ）と関連して規定することができる。臓器を選択するためのＮＴＣＰの所与の値をもたらす放射線の境界線量の値は、文献において入手可能である。例えば、（非特許文献１）は、１７１ページの表３において、いくつかの臓器に関して最後の欄で規定されているように、治療症状の５年後に発症する５０％のＮＴＣＰをもたらすいくつかの線量を列挙している。表３における体積１／３～３／３は、照射された対応する臓器の総体積の一部を示している。代わりに、医療従事者は、境界線量を決定するために、個人的な経験又は他の実験データを参照するなどの他のソースを有し得る。

歴史的に、放射線治療による治療計画には、治療を受ける細胞に１Ｇｙ／秒未満の従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で放射線線量を送達することを含んでいた。稀な例外はあるが、現在の放射線治療施設では、０．１Ｇｙ／秒近辺の線量率を送達しており、大部分の臨床プロトコルでは、積算して総標的線量（ＤｍｔＴ）に到達するような、２～１５ＧｙのＮ回の標的分割線量（Ｄｍｔｊ）を一定の間隔で送達することを伴うが、照射野に位置する正常組織の許容限度を上回ることが多く、これによって腫瘍細胞と共に正常組織が損傷を受ける。近年では且つ図２（ａ）及び２（ｂ）に図示されるように、従来線量蓄積率（ＣＤＲ）又は超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で蓄積される場合、同一線量（Ｄ）で健康な細胞に対して異なる効果を有するが、腫瘍細胞に対してそうでないことが観察されている。ＨＤＲは、１桁以上である場合があり、通常適用される従来線量蓄積率（ＣＤＲ）よりも大きい。超高線量蓄積率（ＨＤＲ）での線量の蓄積は、ＦＬＡＳＨ放射線治療（＝ＦＬＡＳＨ－ＲＴ）とも称される。ＨＤＲでの超高線量の蓄積は、ＣＤＲでの同一線量の従来の蓄積と比較して健康な組織を大幅に温存することができ、それと同時に、腫瘍細胞がＣＤＲの蓄積よりもＨＤＲの蓄積に対して同等又は更により良好に応答することが動物及び様々な臓器で実験的に観察されている。例えば、ＦＬＡＳＨ－ＲＴは、抗腫瘍効果を変化させずに維持しながら、肺線維症、脳照射後に起こる記憶喪失及び小腸の壊死の発現率の劇的な減少をマウスにおいて誘発することが報告されている。このように特定の正常組織を温存することは、すでにＦＬＡＳＨ－ＲＴで治療を受けた大型動物及び皮膚リンパ腫患者において確認されている。

図３（ｂ）及び３（ｃ）で図示されるように、ビーム方向（ｚ）に沿って伝播する単一のビームレットは、ビーム方向（ｚ）に垂直なガウス分布曲線に略従って線量を放射状に蓄積させる。図３（ｂ）では、ガウス分布曲線がビーム方向（ｚ）に垂直な方向（ｘ）に沿って図示されている。図３（ｃ）では、ビームレットによって放射状に蓄積された線量分布が網掛けで図示されている。図３（ｂ）及び３（ｃ）で分かるように、ＰＢＳの２つの隣接する陽子ビームレットのビーム軸は、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従って分布し、一般的に１．２～２．５倍のσ、好ましくは１．３～１．５倍のσに含まれる距離だけ互いに隔てられ、σ^２は、ビーム方向（ｚ）に垂直な表面平面（Ｐｋ）上のスポットにおけるガウス線量分布の分散である。その結果として、ビームレット（Ｂ１）は、第１のビームレット（Ｂ１）に隣接する第２のビームレット（Ｂ２）によって線量が蓄積する領域にわたって衝突する線量を平面（Ｐｋ）の領域に蓄積させることにより、図３（ｂ）に図示される波形の分布曲線が得られることになる（こぶが２つのみ図示されているが、第１及び第２のビームレット（Ｂ１、Ｂ２）から異なるｙ位置でビーム方向（ｚ）に沿って伝播する更なる隣接するビームレットにより、この形状は、更に複雑になる）。平面（Ｐｋ）上の全領域に均一な線量を蓄積させることを確実なものとするには、このような重なりが不可欠である。しかしながら、こｔｒは、図３（ａ）に図示されるようにＦＬＡＳＨ効果に予想外の影響を及ぼす。波形の分布曲線の振幅は、とりわけ、２つの隣接するスポット間の距離と、所与の位置に線量を送達するスポットの数とに依存する。

図３（ａ）は、平面（Ｐｋ）上の所与の点における、時間の関数として蓄積された線量を図示している。約４００ミリ秒の時間（ｔ）では、第１のビームレットにより、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ効果の十分な範囲内である１２００Ｇｙ／秒以上の超高線量率（ＤＲｉ）で第１の線量（Ｄｉ）が蓄積されたことが分かる。しかしながら、約２８０ミリ秒、５００ミリ秒及び６００ミリ秒の時間では、同一の点において、隣接するビームレットから「漏れた」線量（Ｄ１、Ｄ２、Ｄｉ＋１、Ｄｋ）を異なる線量率（ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲｋ）で受けている。各ビームレットの線量は、１Ｇｙ／秒を超える超高線量率で蓄積するが、前記の点における全体的な照射時間（Δｔ）は、平均線量蓄積率であるＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔが１Ｇｙ／秒より低くなり得るようになっており、これによりＦＬＡＳＨ－ＲＴ効果が損なわれる。積算線量（ΣＤｊ）（図３（ａ）の点線によれば約２２Ｇｙ）は、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ効果が存在する場合には十分であるが、ＣＤＲでない場合には危険である。個々の線量が全て超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で蓄積されたために、臨床医は、ＦＬＡＳＨ－ＲＴ効果が存在し、従って健康な組織が温存されたという印象を有し得る。しかしながら、ある期間（Δｔ）にわたり、積算線量が、平均蓄積率ＤＲａ＜１Ｇｙ／秒でＨＤＲではなく、ＣＤＲで蓄積され、これによってＣＤＲで必要とされるＮＴＣＰに許容される線量を上回るように総線量が蓄積された場合、この印象は、誤っている可能性がある。

Kehwar，J. Cancer Res. Ther.，Sept.2005，1(3)，168 Bortfeld，T. (1997) An analytical approximation of the Bragg curve for therapeutic proton beams. Med.Phys.，24(12)，2024-2033

本発明は、荷電粒子のＰＢＳで治療される標的がＨＤＲで効果的に照射され、必要に応じて、治療される所与のスポットにわたって漏れた全てのビームレットが任意に重なっている線量蓄積分布を考慮することを確実にするという問題を解決するものである。これらの及び他の利点を続いて更に詳細に説明する。

発明の概要
標的組織の境界は、腫瘍細胞を包囲し、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に規定される。健康な細胞とは、健康な組織を形成するものである。治療計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び治療計画は、以下の基準を満たす。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること。
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又は外周表面内に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の総線量閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）こと。

ＴＰＳは、基準（Ｃ１）を満たすために必要とされる、外周表面内及びその直接的な周囲に蓄積される線量を規定するように構成された線量規定段階を含む。

ＴＰＳは、少なくとも１つの高率での分割ｊを規定するように構成された線量率規定段階を含み、健康な細胞及び任意選択により腫瘍細胞を包囲する特定の体積の表面によって囲まれた特定の体積（Ｖｓ）は、線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、線量Ｄｊの蓄積時間である。

ＴＰＳは、少なくとも１回の高率での分割中、ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するように構成されたビーム規定段階であって、
・ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、且つスポットの中心で実質的に垂直に表面平面と交差するビームレットによって表面平面上に形成されるスポットの直径を規定することであって、表面平面は、少なくともスポットの中心で患者の表皮と接触する、規定すること、
・ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成されるスポットの表面平面にスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定することであって、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）は、表面平面への、外周表面のビーム方向に対して平行な投影内に規定される全領域をスポットがカバーすることを確実にする、規定すること
を含むビーム規定段階を含む。

ＴＰＳは、ビームレットを照射する走査シーケンスを規定するように構成されたビームレット走査シーケンス段階を含むように構成されている点でも現況技術のＴＰＳと異なり、ビームレット走査シーケンス段階は、分割ｊの終了時、上記で規定された必要要件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、平均超高線量蓄積率境界の所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０）において、それぞれの特定の体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に線量が蓄積されるように、ビーム規定段階で規定されたスポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従ってビームレット放射の時間シーケンスを最適化するように構成される。医療従事者は、健康な細胞が危険（又は少なくとも限定的な危険）にさらされる値を下回る閾値線量値を規定することができる。治療計画は、ＤＲａ≧ＤＲａ０の値で線量が蓄積されなかった又は蓄積できなかった所定の部分に対する相補的な部分として、閾値線量値以下の線量を受けるそれぞれの特定の体積の部分を優先することが好ましい。この方法により、例えば、
・特定の体積の６０％にわたる閾値線量値よりも高い線量をＤＲａ≧ＤＲａ０で蓄積させ、同時に、
・線量がＤＲａ＜ＤＲａ０で蓄積された特定の体積の補完的な４０％のうちの７５％に閾値線量値よりも低い線量を蓄積させる
ように治療計画を管理する。

その結果として、ＨＤＲ（すなわちＤＲａ≧ＤＲａ０）で高線量を蓄積させるか、又は細胞の健康への影響が限定的な低い線量のみを蓄積させることにより、特定の体積の６０％＋７５％×４０％＝９０％の細胞を温存することができることになる。閾値線量値は、照射を受ける臓器及び一般的に患者（年齢、性別、体重等）によって異なり、臨床医又は医療従事者によって規定することができる。

平均蓄積率ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって所与の体積に蓄積される全ての線量の百分位数の合計であり、百分位数は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％であり、及びΔｔは、所与の体積に蓄積される最初の線量と最後の線量との間の時間である。

一実施形態では、ビーム規定段階は、
・標的組織の外周表面及び標的組織を取り囲む健康な組織の外周表面の、ビーム方向に対して平行な表面平面への投影によって形成される表面標的輪郭及び表面健康輪郭を規定すること、
・表面平面上のスポット直径及びスポット位置パターン（ｘ，ｙ）が、表面標的輪郭内に包囲された領域を一様にカバーするように決定されること
を含むように構成される。

本実施形態では、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従って分布される２つの隣接する陽子ビームレットのビーム軸は、１．２～２．５倍のσ、好ましくは１．３～１．５倍のσに含まれる距離だけ互いに隔てられることが好ましく、σ^２は、２つの隣接する陽子ビームレットによって形成される表面平面（Ｐ０）上のスポットにおけるガウス線量分布の分散である。

本実施形態では、第１の特定の体積は、表面平面からビーム方向（ｚ）に沿って測定される距離Ｖｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）に沿って延びることが好ましく、ビームレット走査シーケンス段階は、以下の工程、
・表面平面に対して平行であり、且つ特定の体積が第１の平面と第ｎの平面との間に挟まれるように、内部平面のレベルでの深度Ｚ１と、第ｎの内部平面のレベルでの深度（Ｚｎ）との間の対応する深度（Ｚ１、．．．、Ｚｎ）で分布されるｎ個の内部平面を規定する工程、
・対応する特定の体積の表面の、ビーム方向に対して平行なそれぞれの内部平面上への投影によって形成される特定の体積の投影輪郭を規定する工程、
・特定の体積の投影輪郭（Ｖ０）によって形成され、且つ高さＶｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）の円柱形の底辺内に規定される、選択された体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分について平均線量蓄積率ＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択する工程
を含み、前述の工程は、第１の特定の体積と異なるそれぞれの特定の体積について繰り返される。

本発明によれば、特定の体積は、以下の１つ以上に従って規定することができる。
・少なくとも１つの特定の体積は、表面平面（Ｐ０）から最も遠い外周表面の部分の両側に位置し、且つ標的組織から出るようにＰＢＳのビームによって通過される細胞を含有し、
・不確定領域と称される少なくとも１つの特定の体積は、異なる比率で混在する腫瘍細胞と健康な細胞との両方を含む領域として規定され、
・少なくとも１つの特定の体積は、直径の１つ以上のビームレットによって交差される健康な組織の健康な細胞（３ｈｉ）を含有する。

本発明の実施形態では、それぞれの特定の体積は、特定の外周表面内に含まれ、及びそれぞれの特定の体積のための走査シーケンスの最適化は、以下のように決定される。
・特定の体積の特定の外周表面の、表面平面への、ビーム方向に対して平行な投影によって形成される特定の体積の輪郭を規定し、
・特定の体積の輪郭と交差するか又はその中に含まれるスポットを含むスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定し、
・第１のビームレットによって通過される第１のスポットの中心に線量を送達し、
・隣接するスポットの中心に第１のビームレットによって送達される線量を記録し、
・第１のスポットの中心の直後に照射される第２のスポットの中心を、以下の制約、
○Σ_ｍ（ＤＲａ（ｍ）－ＤＲＴ（ｍ））^２を最小化することであって、ここで、ＤＲＴ（ｍ）は、各スポット（ｍ）の標的平均線量率である、最小化すること、及び／又は
○測定される全てのスポットにわたる平均線量率（ＤＲａ（ｍ））の平均を最大化すること、及び／又は
○各スポット（ｍ）の平均線量率（ＤＲａ（ｍ））を最大化すること
の１つ以上を満たすように選択し、
・スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットの全てのスポットについて、第３及びその後続のスポットで前述の工程を繰り返す。

代替的実施形態では、それぞれの特定の体積は、特定の外周表面内に含まれ、及びそれぞれの特定の体積のためのシーケンスの最適化は、以下のように決定される。
・表面平面への、ビーム方向に対して平行に投影によって形成される特定の体積の輪郭を規定し、
・特定の体積の輪郭と交差するか又はその中に含まれるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定し、
・サブセットのスポットの中心のそれぞれの部分について、初期のシーケンス順位をビーム走査シーケンスにおいて割り当て、
・スポットの中心が１つの順列π（ｐ）において取り得る最大の順位上昇（ｈ）の値、すなわち｜ｐ－ｑ｜≦ｈを規定し、
・Ｍ個の局所順列π（ｐ）＝ｑから構成される、スポットの中心の初期のシーケンス順位の第１の全順列（ｕ＝１）を規定し、ここで、ｐは、初期のシーケンス順位内の所与のスポットの中心の初期の順位であり、及びｑは、最大の順位上昇（ｈ）の条件での順列後の最後の順位であり、全順列は、初期のシーケンスに順次適用されるＭ個のそのようなπ（ｐ）順列から構成され、
・最初のシーケンス順位（ｐ）におけるスポットの中心の重み付けされた隣接順位の距離を、
○初期のシーケンス順位（ｐ）のスポットの中心（ｃｐ）と、隣接するシーケンス順位（ｒ）のスポットの中心（ｃｒ）との間の重み付けされた隣接順位の距離（Ｄｗ（ｐ，ｒ））をＤｗ（ｐ，ｒ）＝｜ｐ－ｒ｜・Ｉｒ，ｐ（ｒ）として規定し、ここで、｜ｐ－ｒ｜は、シーケンス順位（ｐ）及び（ｒ）間の順位差（Ｄ（ｐ，ｒ））であり、Ｉｒ，ｐ（ｒ）は、位置（ｃｒ）と交差するビームにより、位置（ｃｐ）のスポット上に蓄積された線量（Ｄ）であり、
○初期のシーケンス順位（ｐ）のスポットの中心（ｃｐ）からその隣接順位の全てのスポットの中心までの重み付けされた総隣接距離（Ｄｔ（ｐ））をＤｔ（ｐ）＝Σ_ｒＤｗ（ｐ，ｒ）と規定する
ように規定し、
・局所順列π（ｐ）＝ｑのコスト（Ｃ，１（ｐ，ｒ））をＣ，１（ｐ，ｒ）＝Ｄｔ（ｑ）－Ｄｔ（ｐ）として算出し、
・第１の全順列（ｕ＝１）の第１の総コストＣｔ，１（π）＝Σ_ｐＣ，１（ｐ，ｒ）を算出し、
・選択された順位上昇（ｈ）について、互いに異なり、且つ第１の全順列（ｕ＝１）と異なる、初期のシーケンス順位の全ての可能な第２、第３及びそれに続く全順列（ｕ＝２、３、４、．．．）を規定し、
・前述の工程において規定された第２、第３及びそれに続く全順列のそれぞれについて、対応する第２、第３及びそれに続く総コストＣｔ，ｕ（π）＝Σ_ｐＣ，ｕ（ｐ，ｒ）を算出し、
・最も低い総コスト（Ｃｔ，ｕ（π））をもたらす全順列（ｕ＝１、２、３、．．．）を選択する。

更なる代替的実施形態では、それぞれの特定の体積は、特定の外周表面内に含まれ、及びそれぞれの特定の体積のためのシーケンスの最適化は、
・特定の体積の特定の外周表面の、表面平面（Ｐ０）への、ビーム方向に対して平行な投影によって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定し、
・特定の体積の輪郭と交差するか又はその中に含まれるスポットを含むスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定し、
・スカーフシーケンスのユニットセルを、以下の工程、
○第１のビームレットによって最初に照射される初期スポットを規定する工程、
○各々が順次互いに隣接し、且つ全てが幅方向に沿って整列された連続する第２、第３～第ｗのスポットを規定する工程、
○第（ｗ＋１）のスポットを、幅方向と異なる、好ましくは幅方向に対して垂直な長さ方向に沿って第ｗのスポットに隣接するものと規定する工程、
○各々が順次互いに隣接し、且つ全てが幅方向に沿って整列された第（ｗ＋２）～第２ｗのスポットを規定する工程、
○第（２ｗ＋１）のスポットを、長さ方向に沿って第２ｗのスポットと隣接するものと規定する工程
で規定し、
・スカーフシーケンスのユニットセルを規定する工程を、第（Ａｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（Ａｗ＋１））から第（（Ａ＋２）ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（（Ａ＋２）ｗ＋１）（ここで、Ａ＝２～（Ｎ＋２）であり）までＮ回繰り返し、第１のスポットと第ｗのスポットとを隔てる距離と等しい幅（Ｗ）及び第１のスポットと第（（Ｎ＋４）ｗ＋１）のスポットとを隔てる距離と等しい長さ（Ｌ）の第１のスカーフを形成し、スカーフの幅（Ｗ）は、第２ｗのスポットの平均線量蓄積率（ＤＲａ）が所定の値（ＤＲａ０）以上であるという制約によって限定される。

最後の実施形態では、特定の体積が第１のスカーフの幅よりも大きい幅を有し、走査シーケンスの最適化は、各々が第１のスカーフに対して平行であり、且つ第１、第２及びそれに続くスカーフのシーケンスにおいて、先行するスカーフに隣接するか又はわずかに当たっている第２並びに任意選択により第３及びそれに続くスカーフのシーケンスを規定することを更に含むことが好ましい。

本発明の好ましい実施形態では、ＴＰＳは、従来のＴＰＳシステムであって、従来のＴＰＳシステムとは別個の線量規定段階及び事前最適化モジュールであって、従来のＴＰＳシステムと相互作用して、線量規定段階、ビーム規定段階、線量率規定段階及びビームレット走査シーケンス段階を決定するように構成された線量規定段階及び事前最適化モジュールを決定するように構成された従来のＴＰＳシステムを含む。

線量率規定段階は、所与の線量（Ｄｉ）がビームレットによって送達され得る最高線量率（ＤＲｍａｘ）をＤＲｍａｘ＝８Ｉｍａｘ，Ｋ（Ｅ）として規定するように構成され、ここで、Ｉｍａｘは、陽子加速器のノズルが送達し得る最大強度（Ｉｍａｘ）であり、及びＫ（Ｅ）は、陽子フルエンスを陽子ビームの入射エネルギーと関連付ける公知の関数である。

本発明によれば、第１のビーム方向に対して平行ないくつかのビームレットから構成された単一ビームを使用する単一ビーム治療計画を最初に決定するように構成される。特定の体積の所定の部分未満が所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）で照射される場合、ＴＰＳは、少なくともスポットの所定の部分がＤＲａ＞ＤＲａ０で照射されるまで、それぞれがいくつかのビームレットから構成され、且つそれぞれが異なるビーム方向に対して平行であり、全てが互いに割線である２つのビーム又はより多くのビームを使用する多重ビーム治療計画を決定するように構成される。

線量規定段階は、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）の各スポットの透過深度（ｚ）に沿って最適化されたブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を有するビームレットを規定するためのエネルギー成形デバイスを規定することを含むように構成されることが好ましい。

本発明は、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）にペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって適用される荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームによる放射線によって治療するための計画を生成するためのコンピュータ実装方法であって、健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示す、コンピュータ実装方法にも関する。方法は、上記で規定されたＴＰＳによって実行されることが好ましい。計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び計画は、以下の基準を満たす。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること。
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又は外周表面内に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、及び
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の総線量閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。

方法は、以下の工程を含む。
・基準（Ｃ１）を満たすために必要とされる、外周表面内及びその直接的な周囲に蓄積される線量を規定する線量規定工程、
・少なくとも１つの高率での分割ｊを規定する線量率規定工程であって、健康な細胞及び任意選択により腫瘍細胞を包囲する特定の体積の表面によって囲まれた特定の体積（Ｖｓ）は、線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、線量Ｄｊの蓄積時間である、線量率規定工程、
・少なくとも１回の高率での分割中、ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するビーム規定工程であって、
○ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、且つスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）で実質的に垂直に表面平面（Ｐ０）と交差するビームレットによって表面平面（Ｐ０）上に形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の直径（ｄ）を規定することであって、表面平面（Ｐ０）は、少なくともスポットの中心で患者の表皮と接触する、規定すること、
○ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の表面平面（Ｐ０）にスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定することであって、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）は、外周表面の、表面平面（Ｐ０）への、ビーム方向に対して平行な投影内に規定される全領域をスポットがカバーすることを確実にする、規定すること
を含むビーム規定工程。

方法は、ビームレットを照射する走査シーケンスを規定するビームレット走査シーケンス工程も含み、このビームレット走査シーケンス工程は、分割ｊの終了時、上記で規定された必要条件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、平均超高線量蓄積率境界の所定の値（ＤＲａ０）以上の平均蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０）において、それぞれの特定の体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に線量が蓄積されるように、ビーム規定段階で規定されたスポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従ってビームレット放射の時間シーケンスを最適化する工程を含み、ここで、ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって所与の体積に蓄積される全ての線量の百分位数の合計であり、百分位数は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％であり、及びΔｔは、所与の体積に蓄積される最初の線量と最後の線量との間の時間である。

合計すると腫瘍（３）の深度全体にまたがる個々のブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を形成する、陽子ビームレットの透過深度（ｚ）の関数としての組織へのエネルギー蓄積を示す。 腫瘍細胞を含む標的細胞を通過する、陽子ビーム方向に対して平行な断面を示す。 対応するＳＯＢＰを示す。 健康な組織に蓄積された線量（Ｄ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の関数としてＮＴＣＰ等値線を示す。 健康な組織に蓄積される線量（Ｄ）の関数として、ＮＴＣＰをＣＤＲ（白丸）及びＨＤＲ（黒丸）でプロットしたものである。 等価係数（α）の異なる値に対して、Ｄｈｉｊの関数としてのＤｍｈｉｊの関係を示す。 平均線量蓄積率（ＤＲａ）における線量分布スポットの重なりに対する影響を示す。 ガウス線量分布曲線が、軸（ｘ）に沿って重なった２つの陽子ビームレット（Ｂ１、Ｂ２）によって平面（ｘ、ｚ）上に蓄積された線量を示す。 患者の表皮表面からの深度（Ｚｋ）に位置する平面（Ｐｋ）上に蓄積された線量が灰色の網掛けによって図示された、２つのビーム（Ｂ１、Ｂ２）が略円筒状にビーム方向（ｚ）に沿って伝播する３Ｄ図（ｘ、ｙ、ｚ）を示す。 ビームレット（Ｂｍ）によって照射され、ビームレット（Ｂｍ）と患者の表皮のレベルで交差する平面（Ｐ０）上にスポット（Ｓ０ｍ）を形成する、健康な細胞（３ｈｉ）に取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞（３ｈｉ）を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）を図示する。 表面平面（Ｐ０）上のスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を示す。 図４（ａ）と同一の標的組織であるが、異なる方向（ｚ１、ｚ２）に沿って伝播し、外周表面内を通過する２つのビームで治療される標的組織を示す。 特定の体積（Ｖｓ）がＨＤＲで照射される、図４（ａ）及び４（ｃ）と同一の標的組織を示す。 特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを示す。 平面（ｘ、ｚ）に沿った断面上の標的組織及び健康な組織の位置、線量（Ｄｊ）並びに軸（ｚ）に沿って蓄積された平均線量蓄積率（ＤＲａ）を示す。 平面（ｘ、ｚ）に沿った断面上の標的組織及び健康な組織の位置、線量（Ｄｊ）並びに軸（ｚ）に沿って蓄積された平均線量蓄積率（ＤＲａ）を示す。 平面（ｘ、ｚ）に沿った断面上の標的組織及び健康な組織の位置、線量（Ｄｊ）並びに軸（ｚ）に沿って蓄積された平均線量蓄積率（ＤＲａ）を示す。 内部平面Ｐ１～Ｐｎが特定の体積（Ｖｓ）と交差している、図４（ａ）及び５（ａ）と同一の標的組織を示す。 図６（ａ）の標的組織の平面（ｘ、ｚ）に沿った断面を示す。 平面（Ｐ０～Ｐｎ）上の標的輪郭（Ｔ０）の投影及び特定の体積の輪郭（Ｖ０）の投影並びに対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との標的組織（３ｔ）の交点（Ｔ１～Ｔｎ）及び対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との特定の体積（Ｖｓ）の交点（Ｖ１～Ｖｎ）を示す。 平面（Ｐ０～Ｐｎ）上の標的輪郭（Ｔ０）の投影及び特定の体積の輪郭（Ｖ０）の投影並びに対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との標的組織（３ｔ）の交点（Ｔ１～Ｔｎ）及び対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との特定の体積（Ｖｓ）の交点（Ｖ１～Ｖｎ）を示す。 平面（Ｐ０～Ｐｎ）上の標的輪郭（Ｔ０）の投影及び特定の体積の輪郭（Ｖ０）の投影並びに対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との標的組織（３ｔ）の交点（Ｔ１～Ｔｎ）及び対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との特定の体積（Ｖｓ）の交点（Ｖ１～Ｖｎ）を示す。 平面（Ｐ０～Ｐｎ）上の標的輪郭（Ｔ０）の投影及び特定の体積の輪郭（Ｖ０）の投影並びに対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との標的組織（３ｔ）の交点（Ｔ１～Ｔｎ）及び対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との特定の体積（Ｖｓ）の交点（Ｖ１～Ｖｎ）を示す。 平面（Ｐ０～Ｐｎ）上の標的輪郭（Ｔ０）の投影及び特定の体積の輪郭（Ｖ０）の投影並びに対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との標的組織（３ｔ）の交点（Ｔ１～Ｔｎ）及び対応する平面（Ｐ１～Ｐｎ）との特定の体積（Ｖｓ）の交点（Ｖ１～Ｖｎ）を示す。 わずかに重なっている２つのスカーフを規定するビームレットシーケンスを示す。

詳細な説明
本発明は、ペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達される１つ以上の荷電粒子ビームで標的組織（３ｔ）を治療するための計画を生成するための治療計画システムに関する。標的組織の例は、健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む、図１（ｂ）、４（ａ）、４（ｃ）、５（ａ）、５（ｃ）、６（ａ）及び６（ｂ）に図示され、ここで、健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示す。計画すべき多パラメータの治療が複雑であるため、ＴＰＳは、例えば、所定の基準を満たすために必要とされるビーム又はビームレットの性質及び数を最適化することを含む、治療計画を生成するように構成されるコンピュータ又はプロセッサを一般に備える。ビームの性質としては、荷電粒子の種類、ビームの強度、蓄積される線量、線量蓄積率、ビームの方向、分割の数及び頻度等が挙げられる。線量蓄積プロファイルは、図１（ａ）及び１（ｃ）に図示されるようにブラッグピークを含むものであるため、荷電粒子は、陽子であることが好ましい。本発明による１つ又は複数の荷電粒子ビームは、ペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって送達される。計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、ＴＰＳは、以下の基準を満たすビーム照射の性質及び数を最適化する必要がある。
（Ｃ１）Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、総標的線量は、腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０である。
（Ｃ２）Ｎ回の分割の終了時、外周表面を取り囲むか又は外周表面内に包囲された健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない
ように、各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要がある（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）。

現在、ＦＬＡＳＨ効果は、当業者に広く認知されているが、ＦＬＡＳＨ効果の根底をなす化学的メカニズムは、依然として明確に理解されていない。いくつかの異なる理論が展開されている。例えば、超高線量蓄積率のＦＬＡＳＨ－ＲＴは、血流を循環する細胞の死滅を著しく低減させることが提唱されており、ＣＤＲとＨＤＲとが区別される閾値の線量蓄積率は、１サイクルの血液循環時間に依存する可能性があることを示唆している。人間の場合、ＦＬＡＳＨ効果が現れるための閾値の線量蓄積率は、約１Ｇｙ／秒であると報告されている。また、第一級炭素中心ラジカルにＯ_２が付加することによって形成される有機ペルオキシルラジカルＲＯＯ・は、放射線によって誘発される傷害に重要な役割を果たす可能性があることも提唱されている。別の例では、放射線によって誘発された酸素欠乏と、毛細血管からの酸素の再拡散との間の競合により、ＦＬＡＳＨ効果を説明することができることも報告されている。本発明は、これら又は他の理論のいずれにも束縛されず、ＦＬＡＳＨ効果が実際に存在するという実験的証拠に基づいている。本発明は、以下の観察結果に基づいて開発された。
（Ｏ１）腫瘍細胞は、線量蓄積率（ＤＲ）とは無関係に同様に死滅する。
（Ｏ２）超過してはならない健康な組織（３ｈｉ）の所定の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）は、図２（ａ）～２（ｂ）に示されるように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）よりも従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で蓄積されるような低い線量で到達する。
（Ｏ３）標的組織（３ｔ）の腫瘍細胞は、線量蓄積率にかかわらず、同一の放射線線量に暴露された健康な組織よりも回復時間が長い。

前述の基準を満たすために、ＴＰＳは、
・少なくとも１つの高率での分割ｊを含む線量率規定段階であって、健康な細胞及び任意選択により腫瘍細胞を含む１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）は、線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、線量Ｄｊの蓄積時間である、線量率規定段階と、
・少なくとも１回の高率での分割中、ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するビーム規定段階であって、
○ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、且つスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）で実質的に垂直に表面平面（Ｐ０）と交差するビームレットによって表面平面（Ｐ０）上に形成されるスポット（ＰＢｋ）の直径（Ｄ）を規定することであって、表面平面（Ｐ０）は、少なくともスポットの中心で患者の表皮と接触する、規定すること、
○ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成されるスポット（ＰＢｋ）の表面平面（Ｐ０）にスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定することであって、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）は、外周表面の、表面平面（Ｐ０）への、ビーム方向に対して平行な投影内に規定される全領域をスポットがカバーすることを確実にすること
を含むビーム規定段階と、
・基準（Ｃ１）を満たすために必要となる、各ビームレットによってビーム方向に沿って蓄積される線量を規定する線量規定段階と
を含む。

発明の背景で説明したように、ＰＢＳによるビームレットによって特定の体積（Ｖｓ）を放射した場合、ビーム方向（ｚ）に対して垂直な平面上の線量分布を規定するスポットが重なっているため、各ビームレットは、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で線量を蓄積させることが可能であり、これにより、計画に必要とされる所定の平均超高線量蓄積率境界よりも平均線量蓄積率（ＤＲａ）が低くなる（ＤＲａ≧ＤＲａ０）点に、図３（ａ）に示されるような所与の体積の放射時間（Δｔ）を増加させ、治療計画が所定のＮＴＣＰ値を満たすことが確実となる。

前述の問題を解決するために、本発明のＴＰＳは、ビームレットの照射シーケンスを規定するビームレットシーケンス段階を更に含む。ビームレットシーケンス段階は、上記に規定された必要条件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、それぞれの特定の体積に含まれるか又はそれぞれの特定の体積と交差するスポットの少なくとも所定の部分に対し、平均超高線量蓄積率境界を規定する所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒）を得るように、ビーム規定段階で規定されたスポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従ってビームレットを放射する時間シーケンスのシーケンスを最適化することを含む。所定の部分は、好ましくは、５０％、より好ましくは７５％、最も好ましくは９０％及び最適には少なくとも９５％又は９８％であり、ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって体積又はスポットに蓄積される全ての線量の百分位数の合計であり、及びΔｔは、前記体積又はスポット上に蓄積される最初の線量と最後の線量との間の時間である。百分位数は、線量Ｄｊの累計の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％であり、特定の場合に応じて１００％であり得る。９５～１００％の百分位数の正確な値は、当業者によって状況に応じて容易に規定することができる（例えば、図３（ａ）に示されるような分布及び時間の関数として蓄積される線量の値）。

本発明のＴＰＳの各種段階を続いて更に詳細に説明する。

線量規定段階
線量規定段階は、コンピュータ断層撮影走査（＝ＣＴスキャン）によって得られた腫瘍領域の画像に基づいて、腫瘍細胞を包囲する外周表面の形状を特定する腫瘍専門医によって一般に実施される。線量規定段階により、外周表面内に含まれる腫瘍細胞を死滅させ、従って基準（Ｃ１）を満たすために必要とされる、外周表面内及びその直接的な周囲に蓄積される線量が規定される。この段階は、当業者に公知である。また、この操作は、スポットの重みを規定するとも称される。

好ましい実施形態では、線量規定段階は、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）の各スポットの透過深度（ｚ）に沿って最適化されたブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を有するビームレットを規定するためのエネルギー成形デバイスを使用することを想定している。エネルギー成形デバイスの実際の形状は、線量規定段階後に計算される。エネルギー成形デバイスを構成する異なる円柱形の断面の直径は、スポットの重みに関連しているため、望ましいスポットの重みを得るには、エネルギー成形デバイスの形状が計算され得る前にスポットの重みを最適化する必要がある。

線量率規定段階
線量率規定段階により、腫瘍細胞を死滅させ、同時にＦＬＡＳＨ効果の利益を享受する健康な細胞を可能な限り温存させるために、線量が局所的に蓄積される線量率が規定される。この規定は、コンピュータ断層撮影走査（＝ＣＴスキャン）によって得られた腫瘍領域の画像に基づいて、健康な細胞を含む１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）を特定する腫瘍専門医によって一般に実施される。１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）にＦＬＡＳＨ効果を到達させるために、ＴＰＳは、少なくとも１回の高率での分割ｊを送達し、ここで、１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）が超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ＨＤＲが線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、線量Ｄｊの蓄積時間である。

好ましい実施形態では、線量率規定段階において、計画を実行するために利用可能な粒子線治療システムの性能を考慮に入れる。例えば、線量率規定段階により、所与の線量（Ｄｉ）をビームレットによって送達させることができる最高線量率（ＤＲｍａｘ）をＤＲｍａｘ＝８Ｉｍａｘ，Ｋ（Ｅ）と規定することができ、ここで、Ｉｍａｘは、陽子加速器のノズルが送達し得る最大強度であり、及びＫ（Ｅ）は、陽子フルエンス（１ｃｍ^２当たりの陽子）を、陽子ビームの異なる入射エネルギー（Ｅ）について陽子ビームによって組織に蓄積される線量に関連付ける公知の関数である。例えば、「（非特許文献２）」の式２６では、Φ_０の右側の係数がＫ（Ｅ）を示している。また、線量率規定段階は、最大走査速度、すなわち陽子ビームに対して垂直な平面内において、スポットがある位置から別の位置に移動することができる最大速度を規定することもできる。

次の段階では、腫瘍を治療するのに必要とされる線量及び線量率を特定する図表を用いて、この図表を実行するために必要となる１つ以上のビームの特性を規定する。この段階をビーム規定段階と規定する。

ビーム規定段階
ビーム規定段階により、照射される荷電粒子の種類（好ましくは陽子）、治療に含まれる分割ｊの回数Ｎ並びに少なくとも１回の高率での分割中のＰＢＳの１つ以上のビームのビームレットの位置及び寸法が規定される。また、この段階により、ビームの数及びビーム方向（ｚ、ｚ１、ｚ２）、各ビームレットによって生じた、標的組織（３ｔ）の形状に応じてＳＯＢＰの形状を規定するための同軸のビームレットの重なり、ビームレットの強度等が規定される。ビーム規定段階は、少なくとも２つの工程と、
・１つ又は一連の同軸のビームレットによって形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の直径（ｄ）を規定する工程と、
・表面平面（Ｐ０）上のスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定する工程と
を含む。

スポットの直径（ｄ）
直径（ｄ）のスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）は、ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、スポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）で実質的に垂直に表面平面（Ｐ０）と交差するビームレット（Ｂ１、Ｂ２）によって表面平面（Ｐ０）上に形成されており、表面平面（Ｐ０）は、少なくともスポットの中心で患者の表皮と接触する。スポットの直径は、前記ビームレットによって表面平面（Ｐ０）上に蓄積された線量分布に依存する。表面平面上の線量分布は、実質的に、図３（ｂ）に図示されるように、表面平面（Ｐ０）とのビームレット軸の交点（ｃｐ、ｃｒ）を中心とした、分散がσ^２の正規分布又はガウス分布に従う。任意の所与の深度（Ｚｋ、ｋ＝０～ｎ）においてビームレットによって蓄積された線量（Ｄｊ）は、ビームレット軸と対応する平面（Ｐｋ、ｋ＝０～ｎ）との間の交点（ｃｐ、ｃｒ）で最大となる。スポットの直径（ｄ）は、線量分布の９５．４％を含む対応するスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）を中心として、ｄ＝２×（２σ）として規定することができるか、又は代わりに線量分布の９９．７％を含むｄ＝２×（３σ）と規定することができる。スポットの直径は、ｄ＝２×（２σ）として規定されることが好ましい。

図３（ｂ）に図示されるように、ビームレット（Ｂ１、Ｂ２）は、表面平面（Ｐ０）に限られた線量のみを蓄積させ、対応するＳＯＢＰの形状によって規定された限られた深度の部分内に実質的に全ての線量を蓄積させる。最初に、線量分布の形状は、透過深度（ｚ）の端から端までがガウス分布を維持し、ビームレット軸を中心として蓄積した最大線量の値のみが変化するものと見なし得ると仮定する。透過深度（ｚ）の関数としての最大線量は、対応するＳＯＢＰによって規定される。更に、図３（ｃ）に示されるように、各スポットの直径は、透過深度（ｚ）と略無関係であり、すなわち、換言すれば、各ビームレットは、円柱形に沿って伝播すると仮定する。ビームレットは、患者の体内により深く透過するといくぶんラッパ状に広がる傾向があることが観察されたため、これは、厳密には正しくはない。このようにして形成された円錐は、開口が非常に小さく、従ってスポットシーケンスを最適化するための円柱形の形成に問題なく近似させることができる。しかしながら、この近似は、深度の関数として線量分布を正確に計算するなどの他の計算に好ましくない場合がある。このような場合、深度の関数としてのスポットの直径をより正確に規定することが必要となるが、これは、構築することが非常に簡単である。

表面平面（Ｐ０）は、外周表面の位置及び形状とは無関係に固定された平面であるため、本明細書では、スポットの直径（ｄ）を表面平面（Ｐ０）で測定していることに留意されたい。同様のことをビームレットの透過深度（ｚ）に沿った任意の平面上で実施できることは、明らかである。上記の２つの仮定は、少なくとも最初の近似として正しいため、ビームレット（Ｂ１、Ｂ２）の中心軸と交差する面を基準とする浸透深度（ｚ）とは無関係に極めて類似した結果が得られることになるだろう。

スポット位置パターン（ｘ，ｙ）
ペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）による照射には、ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の表面平面（Ｐ０）上に規定されるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）が必要となる。スポット位置パターン（ｘ，ｙ）により、スポット及び対応するビームレットが標的組織（３ｔ）の全域を確実にカバーするようにしなければならない。これは、標的組織（３ｔ）の外周表面及び標的組織（３ｔ）を取り囲む健康な組織（３ｈｉ）の外周表面を、ビーム方向に対して平行に表面平面（Ｐ０）に投影することによって形成される、表面標的輪郭（Ｔ０）及び表面健康輪郭（Ｈ０ｉ）を規定することによって達成できる。スポットの直径（ｄ）が分かると、表面標的輪郭（Ｔ０）内に包囲された領域を一様にカバーするような表面平面（Ｐ０）上のスポット位置パターン（ｘ，ｙ）が決定される。スポット位置パターン（ｘ，ｙ）の一例を図４（ｂ）及び７において概略的に図示する。

表面標的輪郭（Ｔ０）内に包囲された領域を一様にカバーすることは、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従って分布する２つの隣接する陽子ビームレットのビーム軸を、１．２～２．５倍のσ、好ましくは１．３～１．５倍のσに含まれる距離で互いに隔てることによって達成することができ、σ^２は、２つの隣接する陽子ビームレットによって形成される表面平面（Ｐ０）上のスポットにおけるガウス線量分布の分散である。２つの隣接するスポット軸を隔てている距離は、隣接するスポットの全てのペアで一定である必要はなく、外周表面の形状に適合するように互いに変化させることができる。簡潔にするために、図では同等の直径のスポットのみの規則的な配列が図示されている。標的組織（３ｔ）の全体積がこのようにカバーされる限りにおいて、ビーム規定段階は、異なる直径のスポット及びあらゆるパターンに従って分布するか又は更にランダムに分布するスポットを規定することができることが明らかである。

図３（ｂ）に示されるように、軸（ｘ）に対して平行な線上にあるこのようなスポット位置パターンは、ビームレット軸のレベルで最大となり、２つの隣接するビームレット軸の間の中間距離で最小となる波形の線量分布パターンを生じさせる。ＰＢＳが、図３（ｂ）に示される、軸（ｘ）に対して平行であり、且つビームレット（Ｂ１、Ｂ２）に対してずれている第２の一連のスポットを走査するとき、第２の線のビームレットが第１の線のビームレットに対して整列しているか又は不揃いであるかに応じて、線量分布パターンは、より複雑になる。これは、ＴＰＳによって規定されるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）に依存する。

前述の段階（すなわち線量規定段階、線量率規定段階及びビーム規定段階）により、Ｎ回の分割の終了時、標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、腫瘍細胞を死滅させるのに十分な総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要がある（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０）という第１の基準（Ｃ１）を満たすことができる。しかしながら、これらの段階のみでは、線量率規定段階において特定された、１つ以上の特定の体積内に包囲された健康な細胞をＦＬＡＳＨ効果によって温存することを保証するわけではない。所与の点に蓄積された、最初の線量と最後の線量とを隔てる時間が、ＤＲａ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒をもたらすのに必要とされるよりも長い場合、平均線量率（ＤＲａ）が必要とされるよりも低くなる可能性があるためである。本発明のＴＰＳは、各々の１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対して、確実にＤＲａ≧ＤＲａ０となるように設計された追加の段階を含む。この追加の段階は、ビームレット走査シーケンス段階と称される。

ビームレット走査シーケンス段階
本発明の趣旨は、ＴＰＳにビームレット走査シーケンス段階を加えることであり、この走査シーケンスにより、上記で規定された必要条件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、平均超高線量蓄積率境界の所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒）において、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）の好ましくは５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に線量が蓄積することを確実に保証しなければならない。平均線量蓄積率ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、図３（ａ）に図示されているように、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって所与の体積又はスポットに蓄積される全ての線量の百分位数の合計であり、及びΔｔは、所与の体積又はスポット上に蓄積される最初の線量の百分位数と最後の線量の百分位数との間の時間である。百分位数は、典型的には蓄積された積算線量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％である。

分割中に送達される線量の百分位数を規定することにより、１つのスポットに蓄積された低い線量を無視することが可能となり、これにより、健康な細胞は、限定的な損傷を受けるが、総照射時間（Δｔ）が大幅に増加し、ＦＬＡＳＨ効果が存在する場合、人為的にＤＲａがＤＲａ０未満となることがもたらされる。例えば、図３（ａ）を参照すると、総時間Δｔにわたってスポットに蓄積される、ピークＤＲ１～ＤＲｋとして示されている全ての線量（すなわち百分位数＝１００％）を考慮することにより、そのスポットに平均線量蓄積率の第１の値（ＤＲａ１００）がもたらされる。ここで、ピークＤＲ１及びＤＲｋに対応する線量は、ピークＤＲ２、ＤＲｉ及びＤＲｉ＋１に対応する線量と比較して目にみえて非常に低くなっている（図３（ａ）の点線の積算線量曲線を参照されたい）。百分位数を＜１００％、例えば９５％又は９８％であると考慮すると、ピークＤＲ１及びＤＲｋに対応する低い線量を除外することとなり、従って分子の値（ΣＤｊ）がわずかに減少する。一方、分母の総時間（Δｔ）は、従って、実質的に減少することになる。従って、百分位数が９５％の場合のＤＲａ９５＝ΣＤｊ／Δｔの結果として生じる値は、ＤＲａ１００よりも実質的に高い（すなわちＤＲａ９５＞＞ＤＲａ１００）。百分位数９５％から除外される線量は、総線量の５％を占めるに過ぎないため、他の線量と比較して、健康な細胞に対する悪影響が限定的であると問題なく見なすことができる。その結果、ＦＬＡＳＨ効果は、事実上、より短い期間（Δｔ）の範囲内で蓄積される、ピーク（ＤＲ２、ＤＲｉ、ＤＲｉ＋１）に対応する線量が蓄積することによって存在することになる。

特定の体積（Ｖｓ）は、臨床医によって規定されるべきである。特定の体積には、対応するＮＴＣＰを低下させるためにＨＤＲで照射されることになる健康な細胞が含まれているはずである。一実施形態では、特定の体積には、外周表面内に規定される全標的組織（３ｔ）と、外周表面の一部又は全てを取り囲み、健康な細胞を含有する安全層とが含まれる。また、外周表面が健康な細胞を包囲している可能性があることにも留意されたい。所与の粒子線療法システムでは、特定の体積の寸法が大きくなると、ＨＤＲで照射することが困難になるため、寸法が小さい標的組織に対して本実施形態を実施することができる。標的組織（３ｔ）の寸法が、ＴＰＳを実行するために使用される粒子線療法システムの容量に達するか又はそれを超過する場合、寸法を小さくした１つ以上の特定の体積（Ｖｓ）を含むことができ、これにより、粒子線療法システムによってそれぞれの特定の体積をＨＤＲで照射することが可能になる。

例えば、特定の体積（Ｖｓ）は、以下の基準の１つ以上に従って規定することができる。第１の種類の特定の体積（Ｖｓ）は、表面平面（Ｐ０）から最も遠い外周表面の部分の両側に位置し、且つ標的組織（３ｔ）から出るようにＰＢＳのビームによって通過される細胞を含有する体積である。これは、図４（ａ）及び４（ｃ）、図５（ａ）～５（ｅ）並びに図６（ａ）～６（ｇ）において図示されている実施形態である。この特定の体積は、健康な組織（３ｈｉ）に放射線感受性があり、外周表面に接触しているか又は直接的に隣接している場合、特に重要である。ときに数ミリメートルで腫瘍細胞が健康な細胞から隔てられている状態で、外周表面内の腫瘍細胞を死滅させなくてはならず、且つ健康な組織（３ｈｉ）を温存しなくてはならないためである。

第２の種類の特定の体積（Ｖｓ）は、不確定領域（３ｚ）と呼ばれ、腫瘍細胞と健康な細胞との両方が異なる比率で混在して含まれる領域として規定される。腫瘍細胞が含まれているため、不確定領域（３ｚ）は、少なくとも部分的に外周表面内に位置している。健康な細胞と腫瘍細胞とが混在するか、又は不確定領域によって外周表面内に健康な細胞の小さい島若しくはクラスターが形成される場合もある。健康な細胞と腫瘍細胞とを隔てる明確な境界がないため、この種の体積は、非常に重要でもある。これまで、不確定領域（３ｚ）に含まれる健康な細胞を犠牲にして、それに混じった腫瘍細胞を確実に死滅させることが一般的であった。

第３の種類の特定の体積（Ｖｓ）は、１つ以上のビームレットの直径（ｄ）が交差する、健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞を含む体積である。これらの健康な細胞は、外周表面から更に離れていることがあり得るが、いくつかのビーム又はビームレットがこのような体積を通過するため、健康な細胞が危険なレベルで放射線に暴露される可能性がある。

図６（ａ）～６（ｇ）に図示される実施形態では、第１の特定の体積（Ｖｓ）は、表面平面（Ｐ０）からビーム方向（ｚ）に沿って測定される距離Ｖｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）に沿って延びる。本実施形態では、ビームレット走査シーケンス段階は、以下の工程、
・表面平面（Ｐ０）に対して平行であり、特定の体積（Ｖｓ）が第１の平面（Ｐ１）と第ｎの平面（Ｐｎ）の間に挟まれるように、内部平面（Ｐ１）のレベルでの深度Ｚ１と第ｎの内部平面（Ｐｎ）のレベルでの深度（Ｚｎ）との間に対応する深度（Ｚ１、．．．、Ｚｎ）で分布する、ｎ個の内部平面（Ｐ１、．．．、Ｐｎ）を規定する工程と、
・対応する特定の体積の表面を、ビーム方向に対して平行に、表面平面（Ｐ０）上に又はそれぞれの内部平面（Ｐ１、．．．Ｐｎ）上に投影することによって形成される特定の体積の投影輪郭（Ｖ０）を規定する工程と、
・特定の体積の投影輪郭（Ｖ０）によって形成され、高さＶｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）の円柱形の底辺内に規定された、選択された体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に対して平均線量蓄積率ＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択する工程と
を含む。

第１の特定の体積と異なるそれぞれの特定の体積（Ｖｓ）に対し、前述の工程を繰り返す。本明細書の全体を通して、ＴＰＳにおいて特定され、規定される全ての特定の体積（Ｖｓ）に、第１の特定の体積に基づく説明を、変更すべき点を変更して適用することは、明らかである。

図６（ｃ）～６（ｇ）で分かるように、第１の特定の体積が第２の平面から第（ｎ－１）の平面と交差することによって形成された、交差する体積の輪郭（Ｖ２～Ｖ（ｎ－１））は、全て第１の特定の体積（及び全ての特定の体積）の体積投影輪郭（Ｖ０）内に包囲されている。従って、その円柱形状に関しては、選択された体積は、そこに内接する対応する第１の特定の体積（Ｖｓ）よりも大きい。

各々選択された体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対してＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスの選択は、異なる方法によって達成することができる。次の方法のいずれかを実施する前に必要とされる、初期の工程としては、
・上記で説明したように、ビーム方向に対して平行に表面平面（Ｐ０）に投影することによって形成される、特定の体積投影輪郭（Ｖ０）を規定することと、
・図５（ｂ）及び６（ｃ）に図示されるように、特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれるスポット（Ｓ０ｖｋ）を含むスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定することと
が含まれる。

ビーム走査シーケンスの選択 － 局所的最適化法
各々選択された体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対してＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択するための第１の方法は、局所的最適化法である。全ての可能なシーケンスのＤＲａを計算するには、大規模な計算能力が必要とされるため、本方法は、各シーケンスの工程においてできるだけ高いＤＲａの値を維持することを意図して、各工程を順次最適化する。前項で述べたように、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）に対するシーケンスの最適化は、以下の工程によって開始される。
・ビーム方向に対して平行に表面平面（Ｐ０）に投影することによって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定すること、
・特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定すること。

線量は、第１のビームレット（Ｂ１）が交差するサブセットのうちの第１のスポットの中心（ｃｐ）に送達され、第１のビームレットによって隣接するスポットの中心（ｃｒ）に送達される線量が記録される。第１のスポットは、好ましくは、特定の体積の輪郭（Ｖ０）に隣接し、より好ましくは輪郭（Ｖ０）の角に位置している。第１のスポットが輪郭（Ｖ０）に隣接していないか又は輪郭（Ｖ０）の角にない場合、存在する場合にはアルゴリズムが次のスポットを輪郭又はその角の方に導くシーケンスを選択する。

サブセットのうちの第２のスポットの中心（ｃｒ）は、第１のスポットの中心（ｃｐ）の直後に照射されるように選択され、以下の制約、
・Σ_ｍ（ＤＲａ（ｍ）－ＤＲＴ（ｍ））^２を最小化することであって、ここで、ＤＲＴ（ｍ）は、各スポット（ｍ）の標的平均線量率である、最小化すること、及び／又は
・測定される全てのスポットにわたる平均線量率（ＤＲａ（ｍ））の平均を最大化すること、及び／又は
・各スポット（ｍ）の平均線量率（ＤＲａ（ｍ））を最大化すること
の１つ以上を満たすようにする。スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットの全てのスポットについて、第３及びその後続のスポットで前述の工程を繰り返す。

局所的最適化法は、非常に簡単で実装が容易であり、中程度から低程度の計算能力が必要とされる。

ビーム走査シーケンスの選択 － 順列法
各々選択された体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対してＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択するための代替的な方法は、順列法である。上記で述べたように、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）に対するシーケンスの最適化は、以下の工程で開始される。
・表面平面（Ｐ０）にビーム方向に対して平行に投影することにより、特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定すること、
・特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定すること。

サブセットのスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）のそれぞれの部分に対して、初期のシーケンス順位をビーム走査シーケンスに割り当てる。値は、スポットの中心が１つの順列π（ｐ）において取り得る最大の順位上昇（ｈ）に対して規定される値、すなわち｜ｐ－ｑ｜≦ｈである。

Ｍ個の局所順列π（ｐ）＝ｑから構成される、スポットの中心の初期のシーケンス順位の第１の全順列（ｕ＝１）が規定され、ここで、ｐは、初期のシーケンス順位内の所与のスポットの中心の初期の順位であり、及びｑは、最大の順位上昇（ｈ）での順列後の最後の順位である。全順列は、初期のシーケンスに順次適用されるＭ個のそのようなπ（ｐ）順列から構成される。

最初のシーケンス順位（ｐ）におけるスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）の重み付けされた隣接順位の距離を、
・初期のシーケンス順位（ｐ）のスポットの中心（ｃｐ）と、隣接するシーケンス順位（ｒ）のスポットの中心（ｃｒ）との間の重み付けされた隣接順位の距離（Ｄｗ（ｐ，ｒ））をＤｗ（ｐ，ｒ）＝｜ｐ－ｒ｜・Ｉｒ，ｐ（ｒ）と規定することであって、ここで、｜ｐ－ｒ｜は、シーケンス順位（ｐ）と（ｒ）との間の順位差（Ｄ（ｐ，ｒ））であり、Ｉｒ，ｐ（ｒ）は、位置（ｃｒ）と交差するビームにより、位置（ｃｐ）のスポット上に蓄積された線量（Ｄ）である、規定すること、
・初期のシーケンス順位（ｐ）のスポットの中心（ｃｐ）からその隣接順位の全てのスポットの中心までの重み付けされた隣接順位の距離の総計（Ｄｔ（ｐ））をＤｔ（ｐ）＝Σ_ｒＤｗ（ｐ，ｒ）と規定すること、
・局所順列π（ｐ）＝ｑのコスト（Ｃ，１（ｐ，ｒ））をＣ，１（ｐ，ｒ）＝Ｄｔ（ｑ）－Ｄｔ（ｐ）として算出すること、
・第１の全順列（ｕ＝１）の第１の総コストＣｔ，１（π）＝Σ_ｐＣ，１（ｐ，ｒ）を算出すること
のように規定する。

次に、選択された順位上昇（ｈ）に対し、初期のシーケンス順位の全ての可能な第２、第３及びそれに続く全順列（ｕ＝２、３、４、．．．）を規定するが、これらは、互いに異なり、且つ第１の全順列（ｕ＝１）と異なっている。前述の工程において規定された第２、第３及びそれに続く全順列のそれぞれについて、対応する第２、第３及びそれに続く総コストＣｔ，ｕ（π）＝Σ_ｐＣ，ｕ（ｐ，ｒ）を算出する。最後の工程は、最も低い総コスト（Ｃｔ，ｕ（π））が得られる全順列（ｕ＝１、２、３、．．．）を選択することから単に構成される。この方法は、上記で述べた前述の局所的最適化法よりも高い計算能力が必要となるが、Ｖｓの部分にＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすシーケンスを規定するのにより効果的である。

ビーム走査シーケンスの選択 － スカーフ法
超高線量率（ＨＤＲ）照射は、市販されて現在利用可能な粒子線療法システムを使用するＰＢＳにより、小さい照射野に対して実行することができる。例えば、ＩＢＡ社製のProteus Plusシステムでは、幅Ｗ＝３．２ｃｍ及び長さＬ＞４０ｃｍの照射野にＨＤＲ計画を送達することができる。この性能は、各々選択された体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対してＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択するための代替的な方法においても利用することができ、スカーフ法とも称される。上記で述べたように、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）に対するシーケンスの最適化は、以下の工程で開始される。
・ビーム方向に対して平行に表面平面（Ｐ０）に投影することによって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定すること、
・特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれるスポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定すること。

スカーフシーケンスのユニットセルは、図７に図示されるように、以下の工程、
・第１のビームレットによって最初に照射される初期スポット（Ｓ０ｖ１）を規定する工程、
・各々が順次互いに隣接し、且つ全てが幅方向に沿って整列された連続する第２、第３～第ｗのスポットを規定する工程、
・第（ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（ｗ＋１））を、幅方向と異なる、好ましくは幅方向に対して垂直な長さ方向に沿って第ｗのスポット（Ｓ０ｖｗ）に隣接するものと規定する工程、
・各々が順次互いに隣接し、且つ全てが幅方向に沿って整列された第（ｗ＋２）～第２ｗのスポットを規定する工程、
・第（２ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（２ｗ＋１））を、長さ方向に沿って第２ｗのスポット（Ｓ０２ｖｗ）と隣接するものと規定する工程
によって規定される。

スカーフシーケンスのユニットセルを規定する工程を、第（Ａｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（Ａｗ＋１））から第（（Ａ＋２）ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（（Ａ＋２）ｗ＋１）（ここで、Ａ＝２～２Ｎである）までＮ回繰り返し、第１のスポットと第ｗのスポットとを隔てる距離と等しい幅（Ｗ）及び第１のスポットと第（２Ｎ＋１）のスポットとを隔てる距離と等しい長さ（Ｌ）の第１のスカーフを形成する。スカーフの幅（Ｗ）は、第１のスポットに隣接する第２ｗのスポットの平均線量蓄積率（ＤＲａ）が所定の値（ＤＲａ０）以上である（すなわちＤＲａ（Ｓ０ｖ（２ｗ））≧ＤＲａ０）という制約によって限定される。

スカーフ法では、実質的に制限のない長さ（Ｌ）のストライプ（＝「スカーフ」）にわたってＨＤＲ照射を適用することが可能であるが、その幅は、先ほどの制約によって強く制限される。時間（ｔｉ）内に所与の線量率（ＤＲ）で任意の１つのスポット（Ｓ０ｖｍ）に線量（Ｄ）を蓄積させ、続いてスカーフシーケンスのセルユニットに従ってそのスポットから隣接するスポットに移動することが可能な粒子線療法システムでは、Σ_ｉＤ１ｉ／（２ｗ－１）ｔｉ≧ＤＲａ０となるように最大幅Ｗ＝（ｗ－１）ｄｉを有することが可能であり、ここで、ｄｉは、２つの隣接するスポットを隔てる距離であり、（ｗ－１）は、第１のスポットと、同一線上に沿ったスカーフの対向する端に位置するスポットである第ｗのスポットとの間隔の数であり、及びＤ１ｉは、２本の線で構成されるスカーフシーケンスのユニットセルを形成するシーケンス内の最初の第２ｗのスポットの任意の１つを中心とするビームレット（ｉ）によって第１のスポットに蓄積される線量である。

特定の体積の輪郭（Ｖ０）がスカーフの幅（Ｗ）よりも大きい幅を有する場合、走査シーケンスの最適化は、図７に図示されるように、各々が第１のスカーフに平行であり、第１、第２及びそれに続くスカーフのシーケンスにおいて、先行するスカーフに隣接するか又はわずかに当たっている、第２並びに任意選択により第３及びそれに続くスカーフのシーケンスを規定することを更に含み得る。この方法は、上記で説明したような実質的に制限のない長さ（Ｌ）の領域だけでなく、実質的に制限のない幅（Ｗ）の領域もカバーすることができる点で有利である。しかしながら、２つの隣接するスカーフの間の交点に、図７で網掛け領域として示されているストライプが存在するが、第１のスカーフの第ｗのスポット（Ｓ０ｖｗ）及び第２のスカーフの隣接する第１のスポット（Ｓ０ｖ１）を照射するのに必要な時間は、第１及び第２のスカーフの隣接するスポットが互いに当たっている領域に必要とされるＤＲａでの照射を維持するには長くなりすぎるため、このストライプを必要とされるＤＲａで照射することができないという欠点がある。そのため、図７において網掛けされたストライプ内に位置している細胞は、ＨＤＲ（すなわち必要とされるＤＲａ）ではなくＣＤＲで照射される危険性がある。このストライプが健康な細胞を包囲しており、蓄積される線量が細胞を死滅させるのに十分に高い場合、このストライプは、犠牲的なものであると見なさなければならない。臨床医は、腫瘍領域の形状並びに腫瘍細胞及び健康な細胞の種類に応じて、犠牲となるストライプが好ましいものであるかどうかを判断する必要があり、健康な細胞への影響が可能な限り少なくなるようにストライプを配置するように判断し得る。スカーフは、スポット位置パターン（ｘ，ｙ）が互いに垂直な２つの直線方向に沿って整列していない場合、図７に図示されるような長方形である必要はないことに留意されたい。代わりに、臨床医は、各々選択された体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分に対してＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらすビーム走査シーケンスを選択するために、異なる方法を使用し得る。

スカーフ法は、螺旋パターンなどのスカーフ以外の他のパターンに実施することができる。

単一ビーム対多重ビームのＴＰＳ
上記で説明したＴＰＳは、第１のビーム方向に対して平行ないくつかのビームレットで構成された単一ビームを含む。ＴＰＳが、Ｖｓの少なくとも所定の部分を所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）（すなわちＤＲａ≧ＤＲａ０）で確実に照射するビームレットシーケンスを規定することができなかった場合、その代わりとして多重ビーム治療計画を実行することができる。

図４（ｃ）に図示されるように、多重ビームの治療計画では、各々がいくつかのビームレットで構成され、異なるビーム方向（ｚ１、ｚ２）に対して平行であり、全て互いに割線となる２つ以上のビームを使用する。スポットの少なくとも所定の部分がＤＲａ≧ＤＲａ０で照射されるまで、ビームを追加してビームレット走査シーケンス段階を繰り返す。図４（ｃ）で分かるように、２つ以上のビームを使用することで、２つのビームが互いに通過する標的（３ｔ）により高い線量を蓄積することができる。この治療計画により、２つのビームが外周表面の外側で互いに通過することを確実に回避することで、健康な細胞に１つのビームのみが通過して、より低い線量を確実に蓄積させることができる。更に、健康な細胞には１つのビームのみが通過するため、線量率の制約（ＤＲａ≧ＤＲａ０）は、各ビームに対して独立して考慮される。いくつかのビームを使用することで、治療分割ｊの期間が延長される。やはりこの場合も、これは、臨床家によって選択がなされるべきものである。

事前最適化モジュール
本発明のＴＰＳは、従来のＴＰＳとは区別され、且つ従来のＴＰＳと相互作用する事前最適化モジュールを含むことで、既にある「従来のＴＰＳ」に実装することができる。事前最適化モジュールは、ビームレット走査シーケンス段階のみを決定するように構成され得る。しかしながら、好ましい実施形態では、ビーム規定段階、線量率規定段階及びビームレット走査シーケンス段階は、事前最適化モジュールによって決定される。事前最適化モジュールは、後にＴＰＳを実行するために使用する粒子線治療システムの性能を考慮して、ビーム規定段階によって決定される所与のスポット位置パターン（ｘ，ｙ）、ビームレット走査シーケンス段階によって規定される選択された体積（Ｖｓ）の数、寸法及び形状を構築し、これにより、線量率規定段階によって規定される線量率を有する粒子線療法システムにより、ＨＤＲで適度に照射することが可能となり、少なくともＶｓの所定の部分でＤＲａ≧ＤＲａ０となることが確実となる。

事前最適化モジュールが、所与の粒子線治療システムによって少なくともＶｓの所定の部分でＤＲａ≧ＤＲａ０となるように特定の体積（Ｖｓ）を照射することが可能であるように構築されると、事前最適化モジュールによって決定されたパラメータを従来のＴＰＳに導入して、線量規定段階を構築して規定することが可能となる。これは、ＦＬＡＳＨ効果特性を実現するように設計されていない既存の粒子線治療システム及び既存の従来のＴＰＳを使用する場合、非常に有利である。事前最適化されたモジュールにより、Ｖｓの所定の部分をＨＤＲ（すなわちＤＲａ≧ＤＲａ０）で照射することにより、現実的に実施可能なＴＰＳのベースを設定することができ、最後に、特にとりわけ標的組織（３ｔ）内に蓄積される線量を規定する工程は、従来のＴＰＳで実行される線量規定段階によって規定されることになる。この治療計画の規定は、反復プロセスであり得、同意できる治療計画が得られるまで前回の実行の結果を次の実行の開始パラメータとして使用する。

等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）
上記で述べたとおり、ＦＬＡＳＨ効果は、観察結果（Ｏ１）及び（Ｏ２）を基準にして特定される。
（Ｏ１）腫瘍細胞は、線量蓄積率（ＤＲ）とは無関係に同様に死滅する。
（Ｏ２）超過してはならない健康な組織（３ｈｉ）の所定の正常組織障害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）は、図４（ａ）～４（ｂ）に示されるように、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）よりも従来線量蓄積率（ＣＤＲ）で蓄積されるような低い線量で到達する。

換言すれば、所与の正常組織障害発生確率（＝ＮＴＣＰ）に到達するのに必要とされる、健康な組織に蓄積される対応する健康な線量（Ｄｈｉｊ）は、線量が蓄積したときの線量蓄積率（ＤＲ）に強く依存する。これは、図２（ａ）及び２（ｂ）においてグラフによって図示される。「健康線量」という表現は、「健康な細胞に送達される線量」を短縮したものとして本明細書で使用されており、細胞の健康に有益な線量であるものとして理解すべきでないことに留意されたい。対称的に、これは、所与のＮＴＣＰに到達するために必要とされる線量が線量蓄積率に依存しない腫瘍細胞の場合には見られないことであり、これは、健康な細胞ではなく腫瘍細胞に適用される図２（ａ）のグラフが、図２（ｂ）に図示されるＳ字曲線ではなく、実質的に直線で垂直なＮＴＣＰ線（図示せず）を示すことになることを意味する。

図２（ａ）は、１０％～１００％の確率を含むＮＴＰＣ値に対して、健康線量（Ｄｈｉｊ）の関数として線量蓄積率（ＤＲ）をプロットした、ＮＴＣＰ等値線を示している。分割ｊの治療の間に超過してはならないＮＴＣＰの値ＮＴＣＰ０ｉが、５０％の傷害発生確率であると仮定すると、網掛け領域で示された（０．５）と標示されたＮＴＣＰ等値線の左側の線量を、対応する線量蓄積率で蓄積させることができる。ＮＴＣＰ等値線＝５０％を規定する線量（Ｄ）は、線量が蓄積される際の割合に強く依存することが分かる。

図２（ｂ）は、図２（ａ）の直接の結果であり、図２（ａ）の縦軸ＤＲ＝１Ｇｙ／秒に整列した白いドットが、図２（ｂ）では前記線量率で所与のＮＴＣＰに到達するのに必要とされる線量（Ｄｈｉｊ）を示しており、白いドットのシグモイド曲線が得られたことが記録されている。図２（ａ）の縦軸ＤＲ＝１０^３Ｇｙ／秒に黒いドットを整列させて同様の作業を繰り返すことにより、図２（ｂ）では黒いドットのシグモイド曲線が得られたことが記録されている。図２（ａ）のようにＮＴＣＰ０ｉ＝５０％とすると、これら２つの蓄積率で健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞に蓄積され得る線量を示す、対応する網掛け領域が得られる。

等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、
・従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）と、
・α≦１、好ましくはα＞０．５の等価係数（α）及び高率健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）の積と
の合計Ｄｍｈｉｊ＝（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）として規定できる。

等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、少なくとも一部がＨＤＲで適用され、あたかも健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が従来線量蓄積率（ＣＤＲ）のみで健康な細胞に蓄積されているように、健康な細胞（３ｈｉ）の同等又はより低い傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）をもたらす等価線量である。図２（ａ）～（ｃ）で分かるように、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）は、ＣＤＲのみで蓄積された従来健康分割線量（Ｄｃｈｉｊ）からＨＤＲのみで蓄積された高線量健康分割線量（Ｄｈｈｉｊ）を含み、超高線量率で蓄積された線量のＨＤＲ比率、ｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）に依存する。

健康な細胞は、上記に規定され、下記に再掲される基準（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすことによって温存されなければならない。
（Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）は、分割ｊの終了時、健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、
（Ｃ２．２）Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）は、Ｎ回の分割の治療の終了時、健康な細胞を保護するための所定の閾値を超過しない。
上記に規定した等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）を考慮すると、条件（Ｃ２．１）は、等価健康分割線量、Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ≦Ｄｃｈ０ｉｊを確実なものにすることによって満たすことができ、ここで、Ｄｃｈ０ｉｊは、健康な細胞を保護するために分割の間に超過してはならない最大従来健康分割線量である。第２の基準（Ｃ２．２）は、等価健康線量、ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）≦ＤｃｈＴ０ｉを確実なものにすることによって満たすことができ、ここで、ＤｃｈＴ０ｉは、健康な細胞を保護するために超過してはならないＮ回の分割ｊにわたって積算された最大従来健康線量である。

例えば、図２（ａ）及び２（ｂ）に図示されるように、線量（Ｄｈｉｊ）及び線量蓄積率（ＤＲ）の関数としてＮＴＣＰ曲線を構築することにより、超高線量蓄積率（ＨＤＲ）での線量蓄積に対する等価係数αの値を求めることができる。十分に高い線量蓄積率では、所定のＮＴＣＰ０ｉをもたらす線量（Ｄｈｈ０ｉｊ）が線量率に依存しなくなり、係数αは、実質的に一定となり（すなわち図２（ａ）の実線の曲線の右側の垂直部分）、１／ｋと等しいと規定することができ、ここで、ｋ＝１．２～１．５（すなわちα＝１／ｋ、ここで、ｋ＝１．２～１．５である）であり、好ましくはα＜０．９、より好ましくはα＜０．８５、最も好ましくはα＜０．７である。

図２（ｃ）は、等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）と健康分割線量（Ｄｈｉｊ）との間の関係の様々な例を図示している。実線は、「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」と標記されたＣＤＲのみでの蓄積と、Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」と標記されたＨＤＲのみでの蓄積との関係を示す。Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊであり、Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊであることを考慮すると、当然ながら以下のようになる。
・ＣＤＲのみでの場合、Ｄｈｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝Ｄｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊがＤｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊの値で交差する、図２（ｃ）の「Ｄｈｈｉｊ＝０（ＣＤＲ）」と標記された傾き１の直線を規定し、
・ＨＤＲのみでの場合、Ｄｃｈｉｊ＝０、従ってＤｍｈｉｊ＝αＤｈｉｊとなり、健康な組織（３ｈｉ）を保護するために超過してはならない水平の破線Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈ０ｉｊがＤｈｉｊ＝Ｄｈｈ０ｉｊの値で交差する、図２（ｃ）の「Ｄｃｈｉｊ＝０（ＨＤＲ）」と標記された傾きα＝１／ｋの直線を規定する。

点線と混合線は、ＣＤＲとＨＤＲとの両方での線量蓄積を含む照射の例であり、図２（ｃ）に示すように、異なる値のαに対してｘＨ＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）で表される。

ＤＲａ０の決定
特定の体積（Ｖｓ）に存在する健康な細胞を温存するための、ＦＬＡＳＨ効果によって到達すべき平均超高線量蓄積率境界（ＤＲａ０）は、上記で説明した等価健康分割線量（Ｄｍｈｉｊ）を使用して決定することができる。例えば、図２（ａ）に図示されるような所与の健康な組織（３ｈｉ）に関するＮＴＣＰ曲線を使用し、所定の傷害発生確率（ＮＴＣＰ０ｉ）の値を固定して（例えば、ＮＴＣＰ０ｉ＝５０％であり、この値は、臨床医によって規定することができる）、所定のＮＴＣＰ０ｉの値の範囲内で所与の線量を蓄積させるために必要となる平均超高線量蓄積率境界（ＤＲａ０）の最小値を、図２（ａ）の横軸のＮＴＣＰ０ｉ曲線と所与の線量の値との交点に相当する図２（ａ）の縦軸の線量蓄積率の値（ＤＲ）を読み取ることによるものである。ＤＲａ０の値が一度構築されると、治療を計画する様々な段階を実行して、治療計画を確立することが可能となる。必要とされる平均超高線量蓄積率境界（ＤＲａ０）が高すぎて、特定の体積の少なくとも所定の部分を平均線量蓄積率で確実に照射することができない場合、ＤＲａ≧ＤＲａ０となるように、より低い線量値で作業を繰り返すか、又は上記で説明したように、異なるビーム方向の２つ以上のビームを使用して繰り返すことができる。

結論
本発明のＴＰＳでは、ＦＬＡＳＨ効果が得られるか否かの決定パラメータとして、初めて平均線量蓄積率（ＤＲａ）を考慮に入れている。また、治療に使用する粒子線治療システムの性能も考慮に入れている。この問題は、ＰＢＳによって標的を照射することによって生じるものであり、これは、特定の一部の体積、続いて２番目の特定の体積などと、標的の全体積が照射されるまで順次線量を蓄積することが関与している。ＰＢＳは、ビームレットが第１のスポットを中心とした軌道に沿って標的組織を照射する、離散的なＰＢＳであり得る。続いて、シーケンスにおける第１のスポットからシーケンスにおける第２のスポットにビームレットを移動させるのに必要となる時間の間、ビームレットを中断させ、それからビームレットを再び駆動して、第２のスポットを中心とした軌道に沿って標的組織を照射する。代わりに、ＰＢＳは、シーケンスにおいて第１のスポットから第２のスポットに移行する間にビームレットが中断されることのない連続的なＰＢＳであり得る。例えば、スカーフ法は、離散的なＰＢＳと連続的なＰＢＳとの両方を実行するのに適している。

所与の一部の体積を中心とするビームレットは、隣接した一部の体積にも線量を蓄積させるため、平均線量蓄積率（ＤＲａ）の問題は深刻なものとなる。なぜなら、その値は、所与の一部の体積に漏れた全ての隣接したビームレットによって総線量を蓄積するために必要とされる合計時間（Δｔ）を考慮に入れているためである。

本発明のＴＰＳは、ビームレット走査シーケンス段階により、特定の体積（Ｖｓ）の少なくとも所定の部分を、ＰＢＳによって平均線量蓄積率をＤＲａ≧ＤＲａ０で照射することを確実にするものである。この方法により、ＦＬＡＳＨ効果を効果的に利用して、実質的に多くの健康な細胞を温存しながら、外周表面内に含まれる腫瘍細胞を死滅させることができる。

参照 説明
３ｈｉ 健康な組織ｉ
３ｔ 標的組織
３ｚ 不確定領域
Ｂ，Ｂ１，Ｂ２，Ｂｍ 粒子ビーム
ＣＤＲ 従来線量蓄積率
Ｄ 線量
ｄ スポットの直径
Ｄｃｈ０ｉｊ 最大従来健康分割線量
ＤｃｈＴ０ｉ Ｎ回の分割ｊにわたって積算された最大従来健康線量
Ｄｃｈｉｊ 従来健康分割線量
ＤｃｔＴ 従来標的線量
Ｄｃｔｊ 従来標的分割線量
Ｄｈｈｉｊ 高率健康分割線量
Ｄｈｈ０ｉｊ 最大高率健康分割線量
Ｄｈｉｊ Ｄｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊである健康分割線量
ＤｈＴｉ ＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）であるＮ回の分割ｊにわたって積算された総健康線量
Ｄｊ ビームレットｊによってある点に蓄積された線量ｊ
Ｄｍｈｉｊ Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊである等価健康分割線量
ＤｍｈＴｉ ＤｍｈＴｉ＝ΣＤｍｈｉｊ＝Σ（Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）であるＮ回の分割ｊにわたって積算された総等量健康線量
Ｄｍｔｊ Ｄｍｔｊ＝Ｄｃｔｊ＋Ｄｈｔｊである標的分割線量
ＤｍｔＴ ＤｍｔＴ＝ＤｃｔＴ＋ＤｈｔＴである総標的線量
ＤｍｔＴ０ 最小標的線量
ＤＲ 線量蓄積率（又は蓄積率）
ＤＲａ 平均蓄積率
ＤＲａ０ 平均超高線量蓄積率境界
ＤＲ１－ＤＲｋ 所与の点で１つのビームレットによって蓄積された線量蓄積率
Ｈ０ｉ ｚに対して平行なＰ０に投影される健康な組織の輪郭
ＨＤＲ 超高線量蓄積率
ｋ 超高線量蓄積率でのＣＤＲ／ＨＤＲ比例定数、（＝１／α）
Ｌ スカーフの長さ
ＮＴＣＰ 正常組織障害発生確率
ＮＴＣＰ０ｉ 健康な組織（３ｈｉ）の最大ＮＴＣＰ値
Ｐ０ 皮膚水平面においてビーム方向に対して垂直な表面平面
Ｐ２ Ｐｎ ビーム方向に対して垂直な内部平面
ＰＢＳ ペンシルビームスキャン
Ｓ０ｍ スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に定義される平面Ｐ０におけるスポット
Ｓ０ｖｍ スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットに定義される平面Ｐ０におけるスポット
ＳＯＢＰ ブラッグピークの合計
Ｔ０ ｚに対して平行なＰ０に投影される標的組織の輪郭
Ｖ０ ｚに対して平行なＰ０に投影される特定の体積の輪郭
Ｖ１－Ｖｎ 特定の体積（Ｖｓ）と面Ｐ１～Ｐｎとの交点
Ｖｓ 特定の体積
Ｗ スカーフの幅
ｗ スカーフの幅内のスポットの数
ｘ，ｙ 深度（ｚ）でのビームに対して垂直な平面を定義するベクトル
ｘＨ ＨＤＲ比率＝Ｄｈｈｉｊ／（Ｄｃｈｉｊ＋Ｄｈｈｉｊ）
ｚ，ｚ１，ｚ２ 透過深度及びビーム方向
Ｚ０ Ｚ＝０（皮膚）
Ｚ２－Ｚｎ ｚに沿った内部平面Ｐ２～Ｐｎの深度
ａ 等価係数（Ｄｍｈｉｊ＝Ｄｃｈｉｊ＋αＤｈｈｉｊ）
Δｔ ある点における連続するビームレットによる線量蓄積の合計時間

Claims (15)

1. 健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）にペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって適用される荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームによる放射線によって治療するための計画を生成するための治療計画システム（ＴＰＳ）であって、前記健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示し、前記計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、及び前記計画は、以下の基準、
   （Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
   （Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又は前記外周表面内に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
   （Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、及び
   （Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の総線量閾値を超過しない
   ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
   を満たし、
   前記ＴＰＳは、
   ・前記基準（Ｃ１）を満たすために必要とされる、前記外周表面内及びその直接的な周囲に蓄積される線量を規定するように構成された線量規定段階、
   ・少なくとも１つの高率での分割ｊを規定するように構成された線量率規定段階であって、健康な細胞及び任意選択により腫瘍細胞を包囲する特定の体積の表面によって囲まれた特定の体積（Ｖｓ）は、線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、前記線量Ｄｊの蓄積時間である、線量率規定段階、
   ・前記少なくとも１回の高率での分割ｊ中、前記ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するように構成されたビーム規定段階であって、
   ○ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、且つスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）で実質的に垂直に表面平面（Ｐ０）と交差するビームレットによって前記表面平面（Ｐ０）上に形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の直径（ｄ）を規定することであって、前記表面平面（Ｐ０）は、少なくとも前記スポットの中心で患者の表皮と接触する、規定すること、
   ○前記ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成される前記スポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の前記表面平面（Ｐ０）にスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定することであって、それにより、前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）は、前記外周表面の、前記表面平面（Ｐ０）への、前記ビーム方向に対して平行な投影内に規定される全領域を前記スポットがカバーすることを確実にする、規定すること
   を含むビーム規定段階
   を含む、治療計画システム（ＴＰＳ）において、
   前記ビームレットの照射の走査シーケンスが規定される、ビームレット走査シーケンス段階を含み、前記ビームレット走査シーケンス段階は、分割ｊの終了時、上記で規定された前記必要条件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、平均超高線量蓄積率境界の所定の値（ＤＲａ０）以上の平均蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０）において、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に線量が蓄積されるように、前記ビーム規定段階で規定された前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従ってビームレット放射の時間シーケンスを最適化するように構成され、
   ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって所与の体積に蓄積される全ての前記線量の百分位数の合計であり、前記百分位数は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％であり、及びΔｔは、前記所与の体積に蓄積される最初の線量と最後の線量との間の時間であることを特徴とする、治療計画システム（ＴＰＳ）。
2. 前記ビーム規定段階は、
   ・前記標的組織（３ｔ）の前記外周表面及び前記標的組織（３ｔ）を取り囲む前記健康な組織（３ｈｉ）の外周表面の、前記ビーム方向に対して平行な前記表面平面（Ｐ０）への投影によって形成される表面標的輪郭（Ｔ０）及び表面健康輪郭（Ｈ０ｉ）を規定すること、
   ・前記表面平面（Ｐ０）上の前記スポット直径及びスポット位置パターン（ｘ，ｙ）が、前記表面標的輪郭内に包囲された領域を一様にカバーするように決定されること
   を含む、請求項１に記載の治療計画システム。
3. 前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従って分布される２つの隣接する陽子ビームレットの前記ビーム軸は、１．２～２．５倍のσ、好ましくは１．３～１．５倍のσに含まれる距離だけ互いに隔てられ、σ^２は、前記２つの隣接する陽子ビームレットによって形成される前記表面平面（Ｐ０）上の前記スポットにおけるガウス線量分布の分散である、請求項２に記載の治療計画システム。
4. 第１の特定の体積（Ｖｓ）は、前記表面平面（Ｐ０）から前記ビーム方向（ｚ）に沿って測定される距離Ｖｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）に沿って延び、前記ビームレット走査シーケンス段階は、
   ・前記表面平面（Ｐ０）に対して平行なｎ個の内部平面（Ｐ１、．．．、Ｐｎ）であって、前記特定の体積（Ｖｓ）が前記第１の平面（Ｐ１）と前記第ｎの平面（Ｐｎ）との間に挟まれるように、前記内部平面（Ｐ１）のレベルでの深度Ｚ１と、前記第ｎの内部平面（Ｐｎ）のレベルでの深度（Ｚｎ）との間の対応する深度（Ｚ１、．．．、Ｚｎ）で分布されるｎ個の内部平面（Ｐ１、．．．、Ｐｎ）を規定することと、
   ・前記対応する特定の体積の表面の、前記ビーム方向に対して平行な前記それぞれの内部平面（Ｐ０、Ｐ１、．．．Ｐｎ）上への投影によって形成される特定の体積の投影輪郭（Ｖ０）を規定することと、
   ・前記特定の体積の投影輪郭（Ｖ０）によって形成され、且つ高さＶｚ＝（Ｚｎ－Ｚ１）の円柱形の底辺内に規定される、選択された体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも前記所定の部分について平均線量蓄積率ＤＲａ≧ＤＲａ０をもたらす前記ビームレット走査シーケンスを選択することと
   を含み、前記ビームレット走査シーケンス段階は、前記第１の特定の体積と異なるそれぞれの特定の体積（Ｖｓ）について、上述の前記規定及び選択を含む、請求項２又は３に記載の治療計画システム。
5. 前記特定の体積（Ｖｓ）は、
   ・少なくとも１つの特定の体積が、前記表面平面（Ｐ０）から最も遠い前記外周表面の部分の両側に位置し、且つ前記標的組織（３ｔ）から出るように前記ＰＢＳの前記ビームによって通過される、細胞を含有すること、
   ・不確定領域（３ｚ）と称される少なくとも１つの特定の体積が、異なる比率で混在する腫瘍細胞と健康な細胞との両方を含む領域として規定されること、
   ・少なくとも１つの特定の体積が、直径（ｄ）の１つ以上のビームレットによって交差される健康な組織（３ｈｉ）の健康な細胞を含有すること
   の１つ以上に従って規定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療計画システム。
6. それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）のための前記ビームレット走査シーケンス段階は、以下の工程、
   ・前記特定の体積の前記特定の外周表面の、前記表面平面（Ｐ０）への、前記ビーム方向に対して平行な投影によって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定する工程、
   ・前記特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれる前記スポット（Ｓ０ｖｋ）を含む、前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定する工程、
   ・第１のビームレットによって通過される第１のスポットの中心（ｃｐ）に線量を送達する工程、
   ・隣接するスポットの中心（ｃｒ）に前記第１のビームレットによって送達される前記線量を記録する工程、
   ・前記第１のスポットの中心（ｃｐ）の直後に照射される第２のスポットの中心（ｃｒ）を、以下の制約、
   ○Σ_ｍ（ＤＲａ（ｍ）－ＤＲＴ（ｍ））^２を最小化することであって、ここで、ＤＲＴ（ｍ）は、各スポット（ｍ）の標的平均線量率である、最小化すること、及び／又は
   ○測定される全ての前記スポットにわたる前記平均線量率（ＤＲａ（ｍ））の平均を最大化すること、及び／又は
   ○各スポット（ｍ）の前記平均線量率（ＤＲａ（ｍ））を最大化すること
   の１つ以上を満たすように選択する工程、
   ・前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）の前記サブセットの前記全てのスポットについて、第３及びその後続のスポットで上述の工程を繰り返す工程
   を実施するように構成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療計画システム。
7. それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）のための前記ビームレット走査シーケンス段階は、以下の工程、
   ・前記特定の体積の前記特定の外周表面の、前記表面平面（Ｐ０）への、前記ビーム方向に対して平行な投影によって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定する工程、
   ・前記特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれる前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定する工程、
   ・前記サブセットの前記スポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）のそれぞれの部分について、初期のシーケンス順位を前記ビームレット走査シーケンスにおいて割り当てる工程、
   ・スポットの中心が１つの順列π（ｐ）において取り得る最大の順位上昇（ｈ）の値、すなわち｜ｐ－ｑ｜≦ｈを規定する工程、
   ・Ｍ個の局所順列π（ｐ）＝ｑから構成される、前記スポットの中心の前記初期のシーケンス順位の第１の全順列（ｕ＝１）を規定する工程であって、ここで、ｐは、前記初期のシーケンス順位内の所与のスポットの中心の初期の順位であり、及びｑは、最大の順位上昇（ｈ）の条件での前記順列後の最後の順位であり、前記全順列は、前記初期のシーケンスに順次適用されるＭ個のそのようなπ（ｐ）順列で構成される、工程、
   ・最初のシーケンス順位（ｐ）におけるスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）の重み付けされた隣接順位の距離を、
   ○前記初期のシーケンス順位（ｐ）の前記スポットの中心（ｃｐ）と、隣接するシーケンス順位（ｒ）のスポットの中心（ｃｒ）との間の重み付けされた隣接順位の距離（Ｄｗ（ｐ，ｒ））をＤｗ（ｐ，ｒ）＝｜ｐ－ｒ｜・Ｉｒ，ｐ（ｒ）として規定することであって、ここで、｜ｐ－ｒ｜は、シーケンス順位（ｐ）及び（ｒ）間の順位差（Ｄ（ｐ，ｒ））であり、Ｉｒ，ｐ（ｒ）は、前記位置（ｃｒ）と交差するビームにより、位置（ｃｐ）の前記スポット上に蓄積された線量（Ｄ）である、規定すること
   ○前記初期のシーケンス順位（ｐ）の前記スポットの中心（ｃｐ）からその隣接順位の全てのスポットの中心までの重み付けされた総隣接距離（Ｄｔ（ｐ））をＤｔ（ｐ）＝Σ_ｒＤｗ（ｐ，ｒ）と規定すること
   のように規定する工程、
   ・局所順列π（ｐ）＝ｑのコスト（Ｃ，１（ｐ，ｒ））をＣ，１（ｐ，ｒ）＝Ｄｔ（ｑ）－Ｄｔ（ｐ）として算出する工程、
   ・前記第１の全順列（ｕ＝１）の第１の総コストＣｔ，１（π）＝Σ_ｐＣ，１（ｐ，ｒ）を算出する工程、
   ・前記選択された順位上昇（ｈ）について、互いに異なり、且つ前記第１の全順列（ｕ＝１）と異なる、前記初期のシーケンス順位の全ての可能な第２、第３及びそれに続く全順列（ｕ＝２、３、４、．．．）を規定する工程、
   ・先行する工程において規定された前記第２、第３及びそれに続く全順列のそれぞれについて、対応する第２、第３及びそれに続く総コストＣｔ，ｕ（π）＝Σ_ｐＣ，ｕ（ｐ，ｒ）を算出する工程、
   ・最も低い総コスト（Ｃｔ，ｕ（π））をもたらす前記全順列（ｕ＝１、２、３、．．．）を選択する工程
   を実施するように構成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療計画システム。
8. それぞれの特定の体積（Ｖｓ）は、特定の外周表面内に含まれ、それぞれの特定の体積（Ｖｓ）のための前記ビームレット走査シーケンス段階は、以下の工程、
   ・前記特定の体積の前記特定の外周表面の、前記表面平面（Ｐ０）への、前記ビーム方向に対して平行な投影によって形成される特定の体積の輪郭（Ｖ０）を規定する工程、
   ・前記特定の体積の輪郭（Ｖ０）と交差するか又はその中に含まれる前記スポット（Ｓ０ｖｋ）を含む前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）のサブセットを規定する工程、
   ・スカーフシーケンスのユニットセルを、以下の工程、
   〇第１のビームレットによって最初に照射される初期スポット（Ｓ０ｖ１）を規定する工程、
   〇各々が順次互いに隣接し、且つ全てが幅方向に沿って整列された連続する第２、第３～第ｗのスポットを規定する工程、
   〇第（ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（ｗ＋１））を、前記幅方向と異なる、好ましくは前記幅方向に対して垂直な長さ方向に沿って前記第ｗのスポット（Ｓ０ｖｗ）に隣接するものと規定する工程、
   〇各々が順次互いに隣接し、且つ全てが前記幅方向に沿って整列された第（ｗ＋２）～第２ｗのスポットを規定する工程、
   〇第（２ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（２ｗ＋１））を、前記長さ方向に沿って前記第２ｗのスポット（Ｓ０２ｖｗ）と隣接するものと規定する工程
   で規定する工程、
   ・前記スカーフシーケンスのユニットセルを規定する前記工程を、第（Ａｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（Ａｗ＋１））から第（（Ａ＋２）ｗ＋１）のスポット（Ｓ０ｖ（（Ａ＋２）ｗ＋１）（ここで、Ａ＝２～（Ｎ＋２）である）までＮ回繰り返し、前記第１のスポットを前記第ｗのスポットから隔てる距離と等しい幅（Ｗ）及び前記第１のスポットを第（（Ｎ＋４）ｗ＋１）のスポットから隔てる距離と等しい長さ（Ｌ）の第１のスカーフを形成する工程であって、前記スカーフの前記幅（Ｗ）は、前記第２ｗのスポットの前記平均線量蓄積率（ＤＲａ）が前記所定の値（ＤＲａ０）以上である（ＤＲａ（Ｓ０ｖ（２ｗ））≧ＤＲａ０）という前記制約によって限定される、工程
   を実施するように構成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療計画システム。
9. 前記特定の体積（Ｖｓ）は、前記第１のスカーフの前記幅（Ｗ）よりも大きい幅を有し、前記ビームレット走査シーケンス段階は、各々が前記第１のスカーフに対して平行であり、且つ第１、第２及びそれに続くスカーフのシーケンスにおいて、先行するスカーフに隣接するか又はわずかに当たっている第２並びに任意選択により第３及びそれに続くスカーフのシーケンスを規定するように更に構成される、請求項８に記載の治療計画システム。
10. 従来のＴＰＳシステムであって、前記従来のＴＰＳシステムとは別個の前記線量規定段階及び事前最適化モジュールであって、前記従来のＴＰＳシステムと相互作用して、前記線量規定段階、前記ビーム規定段階、前記線量率規定段階及び前記ビームレット走査シーケンス段階を決定するように構成された前記線量規定段階及び事前最適化モジュールを決定するように構成された従来のＴＰＳシステムを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療計画システム。
11. 前記線量率規定段階は、所与の線量（Ｄｉ）がビームレットによって送達され得る最高線量率（ＤＲｍａｘ）をＤＲｍａｘ＝８Ｉｍａｘ，Ｋ（Ｅ）として規定するように構成され、ここで、Ｉｍａｘは、陽子加速器のノズルが送達し得る最大強度（Ｉｍａｘ）であり、及びＫ（Ｅ）は、陽子フルエンス（１ｃｍ^２当たりの陽子）を前記陽子ビームの入射エネルギーと関連付ける公知の関数である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療計画システム。
12. ・単一ビーム治療計画段階は、第１のビーム方向に対して平行ないくつかのビームレットで構成された単一ビームを使用するビームレット走査シーケンスを最初に決定するように構成され、
    ・前記特定の体積の前記所定の部分未満が前記所定の値（ＤＲａ０）以上の平均線量蓄積率（ＤＲａ）で照射される場合、多重ビーム治療計画段階は、少なくともスポットの前記所定の部分がＤＲａ＞ＤＲａ０で照射されるまで、それぞれがいくつかのビームレットで構成され、且つそれぞれが異なるビーム方向に対して平行であり、全てが互いに割線である２つのビーム又はより多くのビームを使用するビームレット走査シーケンスを決定するように構成される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療計画システム。
13. 前記線量規定段階は、前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）の各スポットの透過深度（ｚ）に沿って最適化されたブラッグピークの合計（ＳＯＢＰ）を有するビームレットを規定するためのエネルギー成形デバイスを規定することを含むように構成される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療計画システム。
14. 健康な細胞によって取り囲まれ、及び／又は同様に健康な細胞を包囲する外周表面内に包囲された腫瘍細胞を含む標的組織（３ｔ）にペンシルビームスキャン（ＰＢＳ）によって適用される荷電粒子ビーム、好ましくは陽子ビームによる放射線によって治療するための計画を生成するためのコンピュータ実装方法であって、前記健康な細胞は、健康な組織（３ｈｉ）を形成し、添字ｉは、健康な組織（３ｈｉ）の種類を示し、前記計画は、照射のＮ回の分割からなり、ここで、Ｎ≧１であり、前記計画は、以下の基準、
    （Ｃ１）前記Ｎ回の分割の終了時、前記標的組織（３ｔ）の全ての腫瘍細胞は、各分割において受けられる標的分割線量（Ｄｍｔｊ）の合計に等しい総標的線量（ＤｍｔＴ）を受けている必要があり（すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ）、前記総標的線量は、前記腫瘍細胞を死滅させるための最小標的線量（ＤｍｔＴ０）に少なくとも等しい、すなわちＤｍｔＴ＝ΣＤｍｔｊ≧ＤｍｔＴ０であること、
    （Ｃ２）前記Ｎ回の分割の終了時、前記外周表面を取り囲むか又は前記外周表面内に包囲された前記健康な組織の全ての健康な細胞（３ｈｉ）は、
    （Ｃ２．１）各分割ｊにおいて受けられる健康分割線量（Ｄｈｉｊ）が、前記分割ｊの終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の分割線量閾値を超過せず、及び
    （Ｃ２．２）前記Ｎ回の分割の終了時に受けられ且つ積算される総健康線量（ＤｈＴｉ）が、Ｎ回の分割の治療の終了時、前記健康な細胞を保護するための所定の総線量閾値を超過しない
    ように、各分割ｊにおいて受けられる前記健康分割線量（Ｄｈｉｊ）の合計と等しい前記総健康線量（ＤｈＴｉ）を受けている必要があること（すなわちＤｈＴｉ＝ΣＤｈｉｊ）
    を満たし、
    前記方法は、以下の工程、
    ・前記基準（Ｃ１）を満たすために必要とされる、前記外周表面内及びその直接的な周囲に蓄積される前記線量を規定する線量規定工程、
    ・少なくとも１つの高率での分割ｊを規定する線量率規定工程であって、健康な細胞及び任意選択により腫瘍細胞を包囲する特定の体積の表面によって囲まれた特定の体積（Ｖｓ）は、線量蓄積率ＨＤＲ＝Ｄｊ／ｔ≧１Ｇｙ／秒として規定される超高線量蓄積率（ＨＤＲ）で照射され、ここで、Ｄｊは、１回の分割中に特定の体積に蓄積される線量であり、及びｔは、前記線量Ｄｊの蓄積時間である、線量率規定工程、
    ・前記少なくとも１回の高率での分割中、前記ＰＢＳのビームレットの位置及び寸法を規定するビーム規定工程であって、
    ○ビーム方向に対して実質的に平行なビームレット軸に沿って伝播し、且つスポットの中心（ｃｐ、ｃｒ）で実質的に垂直に表面平面（Ｐ０）と交差するビームレットによって前記表面平面（Ｐ０）上に形成されるスポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の直径（ｄ）を規定することであって、前記表面平面（Ｐ０）は、少なくとも前記スポットの中心で患者の表皮と接触する、規定すること、
    ○前記ビーム方向に対して実質的に平行な異なるビームレットによって形成される前記スポット（Ｓ０１、Ｓ０２）の前記表面平面（Ｐ０）にスポット位置パターン（ｘ，ｙ）を規定することであって、それにより、前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）は、前記外周表面の、前記表面平面（Ｐ０）への、前記ビーム方向に対して平行な投影内に規定される全領域を前記スポットがカバーすることを確実にする、規定すること
    を含むビーム規定工程
    を含む、コンピュータ実装方法において、
    前記ビームレットを照射する走査シーケンスを規定するビームレット走査シーケンス工程を含み、前記ビームレット走査シーケンス工程は、分割ｊの終了時、上記で規定された前記必要条件（Ｃ２．１）及び（Ｃ２．２）を満たすために、平均超高線量蓄積率境界の所定の値（ＤＲａ０）以上の平均蓄積率（ＤＲａ）（ＤＲａ≧ＤＲａ０）において、それぞれの特定の体積の好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％の少なくとも所定の部分に線量が蓄積されるように、前記ビーム規定段階で規定された前記スポット位置パターン（ｘ，ｙ）に従ってビームレット放射の時間シーケンスを最適化する工程を含み、
    ＤＲａは、ＤＲａ＝ΣＤｊ／Δｔ≧ＤＲａ０≧１Ｇｙ／秒として規定され、ここで、ΣＤｊは、１つ以上のビームレットによって所与の体積に蓄積される全ての前記線量の百分位数の合計であり、前記百分位数は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％であり、及びΔｔは、前記所与の体積に蓄積される最初の線量と最後の線量との間の時間であることを特徴とする、コンピュータ実装方法。
15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療計画システム（ＴＰＳ）は、前記方法を実行するために使用される、請求項１４に記載のコンピュータ実装方法。

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