CN113856065A - 多模态质子疗法治疗计划系统 - Google Patents

多模态质子疗法治疗计划系统 Download PDF

Info

Publication number
CN113856065A
CN113856065A CN202110748409.1A CN202110748409A CN113856065A CN 113856065 A CN113856065 A CN 113856065A CN 202110748409 A CN202110748409 A CN 202110748409A CN 113856065 A CN113856065 A CN 113856065A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dose
healthy
cells
dhij
tissue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110748409.1A
Other languages
English (en)
Inventor
R·拉巴比
卢西恩·霍托尤
阿尔诺·皮恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ion Beam Applications SA
Original Assignee
Ion Beam Applications SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ion Beam Applications SA filed Critical Ion Beam Applications SA
Publication of CN113856065A publication Critical patent/CN113856065A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A61N5/1031—Treatment planning systems using a specific method of dose optimization
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1042—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy with spatial modulation of the radiation beam within the treatment head
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1077—Beam delivery systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
    • A61N2005/1087—Ions; Protons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

本发明涉及一种治疗计划系统(TPS)，所述治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织(3t)的计划，所述靶组织包含被包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成了健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含将包括以下的N个份量进行组合：·以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，和/或·以定义为剂量速率HDR≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区。

Description

多模态质子疗法治疗计划系统
发明领域
本发明涉及一种治疗计划系统(TPS)，该治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗包含肿瘤细胞的靶组织的计划。该计划满足预定义的临床标准以确保在治疗结束时，破坏或杀死肿瘤细胞，同时保留与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞。根据本发明的特定标准， TPS建立通过组合常规剂量沉积速率(CDR)和/或超高剂量沉积速率 (HDR)的辐照时段或份量的计划。因此产生的计划确保了对肿瘤细胞的有效治疗，具有对与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的较低比率的损害。
发明背景
用粒子或波(如电子束、质子束、重离子束、X射线、γ射线等)的辐射疗法已成为治疗肿瘤患者的必要工具。由于肿瘤细胞和健康细胞两者均被此类辐射损伤，癌症治疗中的重要挑战是定义确保有效破坏或杀死肿瘤细胞，同时尽可能保留健康细胞，特别是与这些肿瘤细胞相邻的那些健康细胞的计划。此类计划必须满足多个，通常是相互竞争的参数，因此非常复杂。出于这个原因，治疗计划系统通常是计算机生成的。
治疗计划必须满足的第一标准是确保在治疗结束时已将大于或等于最小目标剂量(DmtT0)的总目标剂量(DmtT)递送至肿瘤细胞，形成有效破坏/杀死肿瘤细胞的目标。
治疗计划要满足的第二标准是最小化与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的降解。无论包含肿瘤细胞的区中的剂量沉积多么精确，到达包含肿瘤细胞的区的辐射束几乎必然穿过健康细胞并且其也将剂量递送至该围绕该区或包括在该区中的健康细胞。不同的辐射以不同的模式沉积它们的能量。例如，如图1所示，X射线将其的大部分能量沉积在皮肤水平附近，并且沉积能量随着深度的增加而降低。因此，位于肿瘤细胞靶区上游的健康组织接受比靶区的肿瘤细胞更高的剂量。相反，质子将其的大部分能量沉积在其束路径末端附近，形成所谓的布拉格峰。通过叠加多个细束(beamlet)(其各自的布拉格峰在深度上交错)，可以定义跨肿瘤细胞区或该区的部分的整个深度的单个布拉格峰(SOBP)的和。因此，位于通过质子束穿越的肿瘤细胞区的上游的健康细胞接受了比在该区中的肿瘤细胞更低的剂量。因此，质子疗法非常适合在深层肿瘤中沉积高剂量。
为了最小化与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的降解，健康细胞(i)接受的总剂量(DhTi)必需不超过最大允许剂量。因为健康细胞在一个时段可以(相对)安全接受的最大允许剂量可以比破坏肿瘤细胞所需的最小目标剂量(DmtT0)低得多，可以将总目标剂量(DmtT)以一个或多个份量(或时段)递送至肿瘤细胞。
因此，治疗计划可以包括以N个时段或份量j将预定义的总目标剂量(DmtT)的辐射递送至所有肿瘤细胞，其中N≥1，每个份量j 递送目标份量剂量(Dmtj)至肿瘤细胞区。如果N＝1，则在单个时段内递送整个预定义的总目标剂量。如果N>1，则可能将预定义的总目标剂量以几个份量递送至不同的肿瘤细胞区，使得在第N个时段结束时，所有肿瘤细胞已经接受了等于用于杀死所有肿瘤细胞所需的预定义总目标剂量(DmtT)的累积目标剂量。份量的数目N取决于健康组织的性质，其决定了在一个部分中他们可以安全接受的最大份量剂量。它还取决于使用的辐射类型和健康细胞相对于肿瘤细胞的位置，因为这些参数至少部分地决定辐射束穿过的健康细胞上的剂量沉积，该辐射束旨在在含有肿瘤细胞的区上沉积目标份量剂量(Dmtj)。
已经观察到肿瘤细胞具有比健康细胞更长的恢复时间以从辐射份量后遭受的损伤中恢复。这允许治疗计划跨越在几天和几周的时间段内分布的几个份量。通过确保
(a)健康细胞接受足够低的份量剂量以保留他们，
(b)肿瘤细胞接受经N个份量累积的，至少等于最小目标剂量(DmtT) 的总目标剂量，并且
(c)两个连续份量之间的恢复时间足以允许健康细胞大量恢复，但不允许肿瘤细胞恢复，
该治疗计划可以确保在治疗结束时，所有肿瘤细胞已被破坏，而保留了健康细胞。
可以相对于正常组织并发症可能性(NTCP)来定义健康细胞可接受的最大份量剂量和最大总剂量，该正常组织并发症可能性定义给定组织在暴露于辐射后发展并发症的可能性。可在文献中获得对于选择器官产生给定NTCP值的辐射边界剂量值。例如，Kehwar,JCancer Res Ther[癌症研究和治疗杂志],2005年9月,1(3),168,表3中的目录,第171页,在治疗如最后一列中针对许多器官所定义的症状后5年，产生发展50％ NTCP的剂量数目。表3中的区1/3-3/3表明被辐照的相应器官的总区的部分。可替代地，执业医师可以有其他确定边界剂量的来源，如个人经验或参考其他实验数据。
从历史上看，通过辐射疗法的治疗计划包括以低于1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)将辐射剂量递送至处理细胞。除了极少数例外，目前的辐射疗法设备递送剂量速率约0.1Gy/s，并且大多数临床方案涉及每天累积递送2至15Gy的N个目标份量剂量(Dmtj)以达到总目标剂量 (DmtT)，该总目标剂量经常超过位于辐射场中的正常组织的耐受限，因此损伤它们连同肿瘤细胞。最近，已经观察到当以常规剂量沉积速率 (CDR)或超高剂量沉积速率(HDR)沉积时，相同剂量(D)对健康细胞有不同的影响，但对肿瘤细胞没有；HDR可以比通常应用的常规剂量沉积速率(CDR)大一个或多个数量级。例如，US 2012/0136194描述了计算机实现的方法和系统以开发用于在外部束辐射疗法中使用的治疗计划，以用于治疗需要辐射疗法的患者。US 2012/0136194中描述的治疗计划未考虑剂量沉积速率，更不必说超高剂量沉积速率。
超高剂量沉积速率(HDR)的电荷沉积也称为FLASH-放射疗法(＝FLASH-RT)。动物和各种器官上已实验证明，与以CDR的相同剂量常规沉积相比以HDR的超高速率剂量沉积可以显著保留健康组织，同时，肿瘤细胞对HDR沉积的反应与CDR沉积相同甚至更好。例如，据报道FLASH-RT在小鼠中引起肺纤维化、脑辐照后记忆丧失和小肠坏死的发生率显著降低，同时保持抗肿瘤效率不变。此类特异性正常组织保留已在大型动物上证实并且一名皮肤淋巴瘤患者已经在用FLASH-RT治疗。然而，许多治疗中心没有布置能在ms或s量级的时间内以HDR递送剂量的设备，或者布置可以修改为仅以非常有限的场大小递送HDR的设备。
产生使用现存设备，具有增强的肿瘤细胞的杀伤力，同时尽可能多地保留健康组织的更有效的治疗计划的挑战仍然存在。肿瘤细胞和健康细胞对以超高速率(HDR)沉积的辐射剂量的差异生物反应的发现为增强治疗计划的效率提供了额外的工具。例如，WO2019018813描述了通过将以超高剂量沉积速率的辐射和治疗剂施用于癌症患者来治疗肿瘤的治疗计划。当组合治疗剂与超高剂量沉积速率辐射以治疗癌症患者时，该治疗计划提供了抗肿瘤功效和正常组织保护的双重益处。
本发明提出了一种治疗计划系统(TPS)，该治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗包含肿瘤细胞的靶组织的计划。该计划包括组合N个份量(N≥1)，每个份量包括
·以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，和/或
·以定义为剂量速率的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，HDR≥1Gy/s。
通过小心地组合以CDR和HDR沉积至肿瘤细胞和/或健康细胞的选择剂量，可以实现有效杀死肿瘤细胞并且高度保留健康组织的最佳计划。在下面的部分中更详细地解释本发明的这些和其他优点。
发明概述
本发明的目的已用治疗计划系统(TPS)治疗达到，所述治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织的计划，所述靶组织包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成健康组织。所述计划由N 个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含满足以下标准：
(C1)在N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量 (DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j 接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi) 不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，
所述TPS被配置用于定义N个份量，所述N个份量包括以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，
根据本发明，用于治疗的所述计划被配置用于还包括以定义为剂量速率HDR≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括健康细胞和还优选地肿瘤细胞的区，其中
将在N个份量结束时递送至所述靶组织区并在其中累积的所述总目标剂量(DmtT)定义为满足标准(C1)，作为在每个份量递送至所述靶组织的目标份量剂量(Dmtj)的N个份量j的和，DmtT＝ΣDmtj＝Σ (Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其中在份量j期间递送的所述目标份量剂量(Dmtj) 被定义为以下的和：
·在所述份量j期间以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
·在所述份量j期间以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)，
在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的所述健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
·以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量 (Dchij)，以及
·以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
本发明的要点是所述TPS被配置用于确保定义为以下的和 Dmhij＝(Dchij+αDhhij)的等效健康份量剂量(Dmhij)：
·所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
·等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
不超过用于在每个份量j后保留所述健康细胞的最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)，(即，Dmhij≤Dmh0ij)，并且因此满足标准(C2.1)，其中所述最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大健康常规份量剂量 (Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，所述最大健康常规份量剂量仅对应于以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞的预定义的并发症可能性(NTCP0i)
本发明的要点还是TPS被配置用于确保将在N个份量结束时递送至健康组织区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为所述等效健康份量剂量(Dmhij)的N个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ (Dchij+αDhhij)，其中α≤1，优选地α>0.5，其中所述总等效健康剂量 (DmhTi)不超过用于在N个份量结束时保留所述健康细胞的最大等效健康剂量(DmhT0i)，(即，DmhTi≤DmhT0i)，并且因此满足标准(C2.2)，其中所述最大等效健康剂量(DmhT0i)小于或等于最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhT0i≤DchT0i)，所述最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)，
将所述等效健康份量剂量(Dmhij)与所述总等效健康剂量 (DmhTi)定义为产生与如果所述健康份量剂量(Dhij)与所述总健康剂量(DhTi)分别仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积时相同或比其更低的健康细胞的并发症可能性(NTCP0i)的等效剂量。
在本发明的实施例中，如果健康组织区在份量j期间
·仅以常规剂量沉积速率(CDR)辐照，则针对所述份量的所述区 Dmhij＝Dchij≤Dch0ij，或
·仅以超高速率(HDR)辐照，则针对所述份量的所述区Dmhij＝α Dhhij≤Dch0ij并且Dhhij≤Dhh0ij，其中Dhh0ij是在单个份量j时仅以HDR 递送的，不超过用于保留所述健康组织(3i)的健康细胞的最大高速率健康份量剂量，或
·以常规剂量沉积速率(CDR)和超高剂量沉积速率(HDR)两者辐照，则Dmhij＝Dchij+αDhhij≤Dch0ij并且Dhij＝Dchij+Dhhij< Dhh0ij。
等值系数α不一定是常数。例如，α可以
·是常数，优选地等于1/k，其中k＝1.2至1.5(即，α＝1/k，其中 k＝1.2至1.5)，并且优选地，α<0.9，更优选地α<0.85，最优选地α<0.7，或
·取决于以超高速率(HDR)沉积的剂量的HDR-比例，xH＝ Dhhij/(Dchij+Dhhij)，并且在针对xH＝1(即，仅以HDR)的1/k和针对 xH＝0(即，仅以CDR)的1之间变化。
可以通过不同的方式来确定边界剂量Dch0ij和Dhh0ij的值，以及确定DchT0i和DhhT0i的值不过量以保留健康细胞。可以由执业医师(临床)预定义或在文献中定义Dch0ij和DchT0i。在另一方面，Dhh0i 和DhhT0i可以
·针对给定的HDR值，由执业医师预定义或在文献中定义，或
·针对给定的HDR值分别定义为Dhh0ij＝k Dch0ij以及Dhh0Ti＝k DchT0i，其中k介于1.2和1.5之间(即，k＝1.2至1.5)，或
·由作为剂量和剂量速率的函数的健康组织正常组织并发症可能性 (NTCP)的预建立的曲线定义，并且其中将Dhh0ij和DhhT0i分别定义为具有与仅以CDR递送的剂量Dch0ij和DchT0i相同的NTCP的仅以HDR 递送的剂量。
例如，在N个份量结束时的最大健康常规剂量(DchT0i)和最大健康高速率剂量(DhhT0i)可以针对以下选择来定义：健康组织
Figure BDA0003141295800000081
在一个实施例中，仅以常规剂量沉积速率在N个份量期间辐照位于所述外周表面上游的所有健康组织，并且其中
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的所述健康份量剂量(Dhij) (等于常规健康份量剂量(Dchij)并且)不超过最大健康常规份量剂量 (Dch0ij)，并且
·在N个份量结束时所述健康组织中沉积的所述总健康剂量(DhTi) (等于常规健康剂量(Dchi)并且)不超过最大健康常规剂量(Dch0Ti)，
其中当在渗透进所述外周表面前在所述TPS中定义的带电粒子束穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的上游。
在实施例中，仅以超高剂量沉积速率辐照位于所述外周表面下游的所有健康组织，并且其中
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的所述健康份量剂量(Dhij) (等于高速率健康份量剂量(Dhhij)并且)不超过最大高速率健康份量剂量(Dhh0ij)，并且
·在N个份量结束时所述健康组织中沉积的所述总健康剂量(DhTi) (等于高速率健康剂量(DhhTi)并且)不超过最大健康常规剂量(Dch0Ti)，
其中当带电粒子束离开所述外周表面后仅穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的下游。
在优选的实施例中，计划的一个或多个份量包括以任何先后顺序进行的以下步骤，
·第一步骤，用平行于由各细束形成的第一方向的第一带电粒子束或带电粒子束组以常规剂量沉积速率(CDR)递送常规剂量，使得
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将常规目标份量剂量 (Dctj)递送至至少90％；优选地至少95％、更优选地至少99％的所述靶组织(3t)的肿瘤细胞，并且
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将低于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)的常规健康份量剂量(Dchi)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织(3hi)(即，Dchij<Dch0ij)，以及
·第二步骤，在所述第一步骤后，用平行于第二方向的第二带电粒子束或带电粒子束组以超高剂量沉积速率(HDR)递送高速率剂量，所述第二方向与所述第一方向相同或不同，使得，
ο在一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量 (Dhtj)递送至所述靶组织，使得100％的所述靶组织肿瘤细胞以常规和/ 或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
ο在一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量 (Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的所述等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量 (Dmh0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
在围绕所述外周表面或在所述外周表面内的任何健康组织中，可以选择如不与所述第一带电粒子束或带电粒子束组重叠的第二带电粒子束或带电粒子束组。
在替代性的优选实施例中，所述计划包括平行于由细束形成的第一方向的单个带电粒子束(PB)或束组，使得
·将常规目标份量剂量(Dctj)递送至至少90％、优选地至少95％、更优选地至少99％的所述靶组织的肿瘤细胞，
·将低于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)的常规健康份量剂量 (Dchij)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织 (3hi)(即，Dchij<Dch0ij)，
·在一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量(Dhtj) 递送至所述靶组织，使得100％的所述靶组织肿瘤细胞以常规和/或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
·在一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量 (Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的所述等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量 (Dch0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
外周表面可以包含定义未确定的域的未确定的区，所述未确定的域被定义为包含以不同比率混合的肿瘤细胞和健康细胞两者的域。在这种情况下，TPS可以包含在总健康剂量(DhTi)的N个份量结束时向整个不确定区的递送，使得，
·所述总健康剂量(DhTi＝DchTi+DhhTi)大于最小目标剂量 (DmtT0)，并且低于最大高速率健康剂量(DhhT0i)(即，DmtT0<DhTi <DhhT0i)，并且
·在所述N个份量结束时递送的总等效健康剂量(DmhTi＝DchTi+ αDhhTi)低于存在于所述未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhTi<DchT0i)，并且
·在每个份量j时递送的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+α Dhhij)低于存在于所述未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大健康常规份量剂量(DchT0ij)，(即，DmhTi<DchT0i)。
本发明的TPS可以是定义为带电粒子束的质子束，所述质子束可以是以单或双散射模式或通过笔形束扫描(PBS)递送。
本发明还涉及计算机实现的方法，优选地通过使用如上定义的治疗计划系统(TPS)实现，所述治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织(3t)的计划，所述靶组织包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型。所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含满足以下标准：
(C1)在N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量 (DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j 接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi) 不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值。
所述方法包括以下步骤：
·包括在所述N个份量中以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，
·还包括在所述N个份量中以定义为剂量速率HDR≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括健康细胞和优选地肿瘤细胞的区，使得
·将在N个份量结束时递送至所述靶组织(3t)区并在其中累积的总目标剂量(DmtT)定义为满足标准(C1)，作为在每个份量递送至所述靶组织(3t)的目标份量剂量(Dmtj)的N个份量j的和，DmtT＝ΣDmtj ＝Σ(Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其中在份量j期间递送的所述目标份量剂量 (Dmtj)被定义为以下的和：
ο在所述份量j期间以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
ο在所述份量j期间以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)。
在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的所述健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
ο以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量 (Dchij)，以及
ο以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
所述方法包括确保定义为以下的和Dmhij＝(Dchij+αDhhij) 的等效健康份量剂量(Dmhij)：
ο所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
ο等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
不超过用于在每个份量j后保留所述健康细胞的最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)(即，Dmhij≤Dmh0ij)，并且因此满足标准(C2.1)，其中所述最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大健康常规份量剂量 (Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，所述最大健康常规份量剂量仅对应于以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)
所述方法还包括确保将在N个份量结束时递送至健康组织 (3hi)区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为所述等效健康份量剂量(Dmhij)的N个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+α Dhhij)，其中α<1，优选地α>0.5，其中所述总等效健康剂量(DmhTi) 不超过用于在N个份量结束时保留所述健康细胞的最大等效健康剂量 (DmhT0i)，(即，DmhTi≤DmhT0i)，并且因此满足标准(C2.2)，其中所述最大等效健康剂量(DmhT0i)小于或等于最大健康常规剂量(DchT0i) (即，DmhT0i≤DchT0i)，所述最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)。
所述等效健康份量剂量(Dmhij)与所述总等效健康剂量 (DmhTi)是产生比如果所述健康份量剂量(Dhij)与所述总健康剂量 (DhTi)分别仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积时更低的健康细胞(3hi)的并发症可能性(NTCP0i)的等效剂量。
附图说明
在这些图中，
图1(a)显示了对于X射线(XR)和对于质子束(加起来形成跨越整个肿瘤深度(3)的单个布拉格峰(SOBP)的总和)，作为穿透深度(z) 的函数的组织上的能量沉积，1(b)显示平行于质子束方向，穿过包含肿瘤细胞的靶组织的切割，并且1(c)显示相应的SOBP。
图2(a)展示了包含包围在外周表面内的肿瘤细胞的靶组织(3t)，该外周表面被健康细胞(3hi)围绕和/或还包围健康细胞(3hi)，2(b)展示沿着平行于图2(a)的靶组织的带电粒子束的平面(x，z)的切割。
图3显示了参照健康组织(3hi)并且分为N个份量的治疗计划的一部分，每个份量包含以常规和/或超高速率(CDR，HDR)递送预定义的剂量(Dhij)，在第N个份量结束时累积至总等效健康剂量(DmhTi)。
图4(a)显示了作为沉积到健康组织中的剂量(D)的函数和剂量沉积速率(DR)的函数的异NTCP线(iso-NTCP-line)，4(b)作为以CDR(白圈)和HDR(黑圈)沉积到健康组织中的剂量(D)的函数的NTCP并且 4(c)显示了等效健康份量剂量的原理(Dmhij＝Dchij+αDhhij)。
图5(a)展示了针对仅以CDR(＝“Dhhij＝0(CDR)”)，仅以HDR(＝“Dchij＝0(HDR)”)和线性(＝“(1)”)和非线性(＝“(4)”)假设(针对用以CDR沉积的剂量Dch1ij和剩下的以HDR沉积的剂量的混合沉积模式)的剂量沉积，作为Dhij(＝Dchij+Dhhij)的函数的Dmhij(＝Dchij+ αDhhij)。图5(b)展示了作为xH的函数的Dh0ij，并且图5(c)展示了α＝f(xH) 的四个选项。
图6示出了包括作为穿透深度(z)的函数的剂量(D)沉积谱以及作为相同沉积深度的函数的剂量沉积速率(DR)谱的治疗计划。
图7显示了等效健康剂量(DmhTi＝DchTi+αDhhTi)的原理。
具体实施方式
本发明涉及一种治疗计划系统，该治疗计划系统用于产生用带电粒子束治疗靶组织(3t)的计划。图1(b)、图2(a)、和图2(b)展示了靶组织的实例，其包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，这些健康细胞形成健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型。由于要计划的多参数治疗的复杂性，TPS通常包含配置用于优化满足预定义的标准所需的束或细束的性质和数目的计算机或处理器。束的性质包括带电粒子的类型、束的强度、要沉积的剂量、剂量沉积速率、束的方向、份量的数量和频率等。由于包括如图 1(a)和如1(c)中所示的布拉格峰的剂量沉积谱，带电粒子优选是质子。可以以单或双散射模式或通过笔形束扫描(PBS)递送带电粒子束。如图3所示，计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，TPS必须优化满足以下条件的束辐照的性质和数目：
(C1)在N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量 (DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j 接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi) 不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值
虽然现在本领域技术人员普遍认可FLASH作用，但FLASH 作用背后的化学机制仍然不清楚。已提出了几种不同的理论。例如，已经提出超高剂量沉积速率FLASH-RT显著降低对血流中循环细胞的杀伤，表明分离CDR和HDR的阈值剂量沉积速率可能取决于一个循环的血液循环时间。对于人，已报到出现FLASH作用的约1Gy/s的阈值剂量沉积速率。也已经提出，通过将O2添加到初级碳中心自由基而形成的有机过氧自由基 ROO·可能在放射诱发的并发症中起主要作用。在另一个实例中，也已经提出，放射诱发的氧耗竭和毛细血管的氧再扩散之间的竞争可以解释FLASH 作用。本发明不受这些或其他理论中的任一种的约束并且是基于FLASH 作用实际存在的实验证据。本发明是基于以下观察而开发的。
(O1)肿瘤细胞被类似地杀死，与剂量沉积速率(DR)无关。
(O2)如图4(a)至图4(c)所示，在比以超高剂量沉积速率(HDR) 的剂量更低的常规剂量沉积速率(CDR)沉积的剂量下，达到不超过健康组织(3hi)的预定义的正常组织并发症可能性(NTCP0i)。
(O3)靶组织(3t)中的肿瘤细胞具有比暴露于相同辐射剂量的健康组织更长的恢复时间(不管剂量沉积速率)。
为了满足上述标准并且如图3所示的，本发明的TPS组合了包括以下的N个份量：
·以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，和/或
·以定义为剂量速率的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，HDR≥1Gy/s。
基于以上观察(O1)，在N个份量结束时递送至靶组织(3t) 区并在其中累积的总目标剂量(DmtT)被定义为满足标准(C1)，如在每个份量递送至靶组织(3t)的N个份量j的总目标份量剂量(Dmtj)的和。将在份量j期间递送的目标份量剂量(Dmtj)定义为以下的和：
·在所述份量j期间以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
·在所述份量j期间以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)，
这可以如以下表示的：DmtT＝ΣDmtj＝Σ(Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其满足标准(C1)。
在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的所述健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
ο以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量 (Dchij)，以及
ο以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
基于以上观察(O2)，以比以HDR沉积的剂量更低的以CDR 沉积的常规健康剂量(Dchij)达到了健康细胞不超过的给定NTCP0i，将等效健康份量剂量(Dmhij)定义为以下的和，Dmhij＝Dchij+αDhhij：
ο所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
ο等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
将等效健康份量剂量(Dmhij)定义为产生与如果健康份量剂量(Dhij)仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积时相同或比其更低的健康细胞(3hi)的并发症可能性(NTCP0)的等效剂量。此定义是以上观察(O2)的直接结果。
为了满足以上标准(C2.1)，等效健康份量剂量(Dmhij)必需不超过最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)，以在每个份量j后保留健康细胞 (即，Dmhij≤Dmh0ij)。最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，该最大常规健康份量剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)。Dmh0ij 可以小于Dch0ij以在特定健康组织(3hi)的等值系数α未用足够的确定性或准确性定义的情况下允许安全裕度。
为了满足以上标准(C2.2)，将在N个份量结束时递送至健康组织(3hi)区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为等效健康份量剂量(Dmhij)的N个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+α Dhhij)，其中α≤1，优选地α>0.5。总等效健康剂量(DmhTi)必需不超过最大等效健康剂量(DmhT0i)，以在N个份量结束时保留健康细胞(即， DmhTi≤DmhT0i)。
将总等效健康剂量(DmhTi)定义为产生与如果总健康剂量 (DhTi)仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积时相同或被其更低的健康细胞(3hi)的并发症可能性(NTCP0)的等效剂量。此定义是以上观察(O2)的直接结果。最大等效健康剂量(DmhT0i)小于或等于最大常规健康剂量(DchT0i)(即，DmhT0i≤DchT0i)，该最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)。同样，DmhT0i 可以小于DchT0i以在特定健康组织(3hi)的等值系数α未用足够的确定性或准确性定义的情况下允许安全裕度。
观察(O2)：健康剂量Dhij(NTCP0i)是剂量沉积速率(DR)的函数
图4(a)至图4(c)图解地展示了在治疗的份量j期间，给定健康组织(3hi)达到的给定NTCP所需的健康剂量(Dhij)的剂量沉积速率 (DR)依赖性。注意，表述“健康剂量”在本文中用作“递送至健康细胞的剂量”的缩写，并且不应理解为对细胞健康有益的剂量。根据标准(C2.1) 和(C2.2)，“健康剂量”必须，如尽可能的限制对带电粒子束穿过的健康细胞的损伤，然而，同时靶组织(3t)的肿瘤细胞被相同束杀死。
图4(a)显示了针对介于10％和100％可能性之间的NTPC的值，作为健康剂量(Dhij)的函数的剂量沉积速率(DR)图中的异NTCP 线。假设在治疗的份量j期间不超过NTCP的值NTCP0i是50％的并发症可能性，则由阴影区域表示的标记为(0.5)的异NTCP线左侧剂量可以以相应的剂量沉积速率沉积。可以看出，定义异NTCP线＝50％的剂量(D) 很大程度上取决于沉积剂量的速率。
图4(b)是图4(a)的直接结果，其中在图4(a)的纵坐标DR＝ 1Gy/s处对齐的白点在图4(b)中报告，图4(b)显示以所述剂量速率达到给定NTCP所需的剂量(Dhij)，产生白点的S形曲线。用在图4(a)的纵坐标DR＝103Gy/s处对齐的黑点(其在产生黑点的S形曲线的图4(b)中报告)重复相同的练习。取如图4(a)中的NTCP0i＝50％，产生指示剂量的相应阴影区域，这些剂量可以以这两种沉积速率沉积到健康组织(3hi) 的健康细胞上。
图4(a)和图4(b)中的异NTCP线定义了当以相应的剂量沉积速率(DR)递送每个剂量的全部时达到给定NTCP所需的剂量(Dhij)。换句话说，在本发明的实施例中，如果健康组织(3hi)区在份量j期间
·仅以常规剂量沉积速率(CDR)辐照，则等效健康份量剂量(Dmhij) 等于常规健康份量剂量(Dchij)(即，Dmhij＝Dchij)，针对该份量j的该区，该等效健康份量剂量必需小于或等于最大常规健康份量剂量(Dch0ij) (即，Dmhij＝Dchij≤Dch0ij)，或者
·仅以超高速率(HDR)辐照，则
ο等效健康份量剂量(Dmhij)等于等值系数(α)和高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积(即，Dmhij＝αDhhij)，该等效健康份量剂量必需小于或等于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)(即，Dmhij＝αDhhij≤ Dch0ij)并且
ο针对该份量的该区，高速率健康份量剂量(Dhhij)必需小于或等于最大高速率健康份量剂量(Dhh0ij)(即，Dhhij≤Dhh0ij)，其中Dhh0ij 是在单个份量j时仅以HDR递送的，不超过用于保留健康组织(3i)的健康细胞的最大高速率健康份量剂量。
然而，本发明可以包含组合以常规剂量沉积速率(CDR)和超高剂量沉积速率(HDR)两者沉积的剂量的份量j。在以常规剂量沉积速率(CDR)和超高剂量沉积速率(HDR)两者时，等效健康份量剂量 (Dmhij)等于常规健康份量剂量(Dchij)与等值系数α与高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积的和(即，Dmhij＝Dchij+αDhhij)，该等效健康份量剂量小于或等于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)(即，Dmhij＝Dchij +αDhhij≤Dch0ij)。
这在图4(c)中展示，其中在相同份量j＝1期间，标记为“Dchi1”的黑点是以CDR沉积在健康细胞上的剂量并且标记“Dhhi1”的白点是以HDR沉积在相同健康细胞上的剂量。注意，在图4(c)的实例中，Dchi1<Dmhi1<Dch0ij<Dhhi1<Dhi1<Dhh0ij。严格来说，只要Dmhij <Dch0ij并且Dhij必定小于Dhh0ij就满足本发明。注意，Dhhij必定小于 Dhij，或者如果并且仅如果Dchij＝0(即，仅以HDR沉积)，其可以等于 Dhij。只要等效健康份量剂量(Dmhij)小于或等于Dch0i，则健康份量剂量(Dhij)可以大于或小于或等于Dch0i。与可以直观预期的相反，如图 4(c)的实例中的情况，健康份量剂量Dhij＝Dchij+Dhhij可以显著大于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)。
最大常规健康份量剂量(Dch0ij)通常是临床医生给出的，作为建立治疗计划的标准的预定义阈值，该治疗计划在份量j结束时保留健康细胞(＝标准(C2.1))。虽然大于Dch0ij，但健康份量剂量(Dhi1)出人意料地满足标准(C2.1)。这是可能的，因为仅以超高速率沉积的剂量 (Dhhi1)的等效健康份量剂量(“αDhhi1”)仅是由实际上以HDR沉积的高速率健康份量剂量(Dhhi1)的等值系数α定义的份量。相应的等效健康份量剂量在图4(c)中用标记为“αDhhi1”的阴影点表示并且通过将剂量Dhhi1乘以等值系数α获得。等效健康份量剂量(Dmhi1)用短划线表示并且仅是和，Dmhi1＝Dchi1+αDhhi1。从图4(c)的实例中可以看出，等效健康份量剂量(Dmhi1)小于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)，因此满足标准(C2.1)(针对其中展示的份量j＝1)。为了保留健康组织(3i)，必须注意总健康剂量(Dhi1)不超过继续讨论的最大健康份量剂量(Dh0ij)。
在如图4(c)所示许多情况下，在份量j期间辐照区中杀死肿瘤细胞所需的最小目标份量剂量(Dmt0j)可以介于Dch0ij与Dhh0ij之间。本发明的一个巨大优势是，可以在份量j＝1期间通过以CDR和HDR的组合沉积速率沉积给定的份量剂量(Dhi1＝Dmt1)来辐射处理包含肿瘤细胞和健康细胞两者的区，以杀死肿瘤细胞(因为目标份量剂量(Dmt1)大于最小目标份量剂量(Dmt0j))同时保留包含在辐照区中的健康细胞(因为健康份量剂量(Dhi1)使得总等效健康份量剂量(Dmhi1)小于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)。总之，可以通过以提供的CDR和HDR两者来沉积份量剂量(Dhij＝Dmtj)来处理包含肿瘤细胞和健康细胞两者的区，即
·Dchij+Dhhij＝Dhij＝Dmtj>Dmt0j，以杀死在该区中的肿瘤细胞，并且
·Dchij+αDhhij＝Dmhij≤Dch0ij，以保留在该区中的健康细胞。
本领域技术人员清楚，针对份量j＝1的图4(c)的上述讨论可以加上必要的改变而应用于任何份量j(即，下标“1”可以由“j”代替)。
等值系数α
可以通过建立如图4(a)至图4(c)中的实例所示的作为剂量 (Dhij)和剂量沉积速率(DR)的函数的NTCP曲线，来确定以超高剂量沉积速率(HDR)的剂量沉积的等值系数α的值。在足够高的剂量沉积速率下，其中产生预定义的NTCP0i的剂量(Dhh0ij)变得与剂量速率无关，因子α变得基本恒定(即，图4(a)、图4(c)、和图7中实线的右侧垂直部分))，并且可以将其定义为等于1/k，其中k＝1.2至1.5(即，α＝1/k，其中k＝1.2至1.5)，并且优选地，α<0.9，更优选地α<0.85，最优选地α< 0.7。
图5(a)展示了等效健康份量剂量(Dmhij)和健康份量剂量 (Dhij)之间关系的各种实例。实线表示仅以CDR的沉积(标记为“Dhhij ＝0(CDR)”)和仅以HDR的沉积(标记为“Dchij＝0(HDR)”)的关系。考虑到Dmhij＝Dchij+αDhhij并且Dhij＝Dchij+Dhhij，因此，
·仅以CDR时，Dhhij＝0并且因此Dmhij＝Dhij，定义了图5(a)中标记为“Dhhij＝0(CDR)”的斜率1的直线，该直线与水平短划线Dmhij ＝Dch0ij相交，不超过以在Dhij＝Dch0ij的值处保留健康组织(3hi)，并且
·仅以HDR时，Dchij＝0并且因此Dmhij＝αDhhij，定义了图5(a) 中标记为“Dchij＝0(HDR)”的斜率α＝1/k的直线，该直线与水平短划线Dmhij＝Dch0ij相交，不超过以在Dhij＝Dhh0ij的值处保留健康组织 (3hi)。
在包含以常规和超高速率(CDR，HDR)两者剂量沉积的治疗计划中，Dmhij和Dhij之间的关系介于图5(a)的斜率1(＝“Dhhij＝0 (CDR)”)和斜率α＝1/k(＝“Dchij＝0(HDR)”)两直线之间。将在治疗份量期间在区中沉积的常规健康剂量(Dchij)固定为Dch1i(即，Dchij ＝Dch1i＝常数)，然后Dchij＝Dch1i+αDhhij，其中Dhhij可以从0(仅＝ CDR)自由变化至任何正值。在整个剂量仅以CDR沉积(即Dhhij＝0) 的情况下，则Dchij＝Dhij＝Dch1i，其标记Dmhij和Dhij相关曲线的起点。
定义HDR比例，xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)，范围从xH＝0 (定义仅以CDR的沉积)至xH＝1(定义仅以HDR的沉积)，并且定义以HDR沉积的健康份量剂量(Dhij)的比例，Dmhij＝Dch1i+αDhhij也可以表示为Dhij的函数，如Dmhij＝(1+xH(α-1))Dhij。可以通过等式Dmhij＝Dch0ij＝(1+xH(α-1))Dh0ij来确定作为xH的函数的可以沉积到健康组织(3hi)的健康细胞上的最大健康剂量(Dh0ij)，其在图5(b)中以图形表示，对于不同的α值，取决于它是否以及如何作为xH的函数变化，如图5(c)所示。
在图5(c)中标记为(1)的本发明的实施例中，等值系数α与 HDR比例无关，xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)。HDR比例(xH)还可以表示为xH＝1-Dch1i/Dhij。因此，如果等值系数α与xH无关，则它与Dhij 也无关。因此，关系Dchij＝Dch1i+αDhhij定义了斜率α＝1/k的从点Dmhij ＝Dhij＝Dch1i开始的直线。在图5(a)和图5(b)中展示了此实施例，其中标记为“(1)”的相应的短划线显示了从点Dmhij＝Dhij＝Dchi1开始的 Dmhij与Dhij之间的线性关系(参见图5(a))和Dch0ij与xH之间的非线性关系(参见图5(b))。
在替代实施例中，等值系数α取决于以超高速率(HDR)沉积的剂量的HDR-比例，xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)，并且在针对xH＝1(即，仅以HDR)的α＝1/k和针对xH＝0(即，仅以CDR)的α＝1之间变化。图5(c)中举例展示了三个此类实施例，其中
·短的短划线(2)定义了α与xH之间的线性关系，α＝(1/k-1)xH +1图5(b)中用相应短的短划线(2)展示了此实施例；
·长的短划线(3)定义了α与xH之间的多项式关系，α＝(1/k-1) xH+1图5(b)中用相应长的短划线(3)展示了此实施例；
·虚线(4)定义了α与xH之间的第二多项式关系，α＝(1-1/k)xH2 +2(1/k-1)xH+1；图5(a)和图5(b)中用相应标记为(4)的虚线展示了此实施例；图5(a)显示了Dmhij与Dhij之间的非线性关系，其中常规健康份量剂量Dchij＝Dch1ij＝常数，其在Dhij＝Dmhij＝Dch1ij处开始并且在Dhij＝Dhi0ij(4)的值处与预定义阈值(Dch0ij)(其由在Dmhij＝Dch0ij 处的的水平短划线表示，不超过以保留健康组织(3hi))相交。
不论等值系数α是否取决于HDR-比例，xH主要取决于相关健康组织(3hi)的类型并且技术人员知道在哪里寻找或如何评估此信息。图5(a)的横坐标(Dhij)显示了可以如何在不超过为保留给定健康组织 (3hi)的完整性而指定的预定义NTCP0i值的情况下，通过单独使用HDR 或将其与CDR组合使用来辐照显著高于临床医生定义的具有最大常规健康份量剂量(Dch0ij)的预定义阈值的剂量(Dhij)。图5(b)显示了最大健康剂量(Dh0ij)如何随着xH值的增加(即，随着Dhhij在辐射治疗中的贡献增加)而增加至Dch0ij以上。出于以下原因，这是非常有趣的。尽管治疗计划旨在减少健康细胞上沉积的剂量(相对于肿瘤细胞上沉积的剂量)，但实际上，这并不总是可行的。例如，如果辐照区包含肿瘤细胞和健康细胞，则肿瘤细胞和健康细胞两者上沉积基本上相同的剂量，使得目标份量剂量(Dmti)基本上等于健康份量剂量(Dhij)(即，
Figure BDA0003141295800000231
)。在大多数情况下，在份量j中杀死区中的肿瘤细胞所需的最小目标份量剂量(Dmt0j)高于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)(即，Dmt0j>Dch0ij)。这两个相互竞争的条件(即
Figure BDA0003141295800000232
和Dmt0j>Dch0ij)使得杀死肿瘤细胞同时保留包含在区内的健康细胞(在NTCP0i的预定义的值内(即，是否有Dmt0j>Dch0ij→问题))非常困难。由于剂量的肿瘤细胞杀伤率基本上与剂量沉积速率无关(参见以上的观察(O1))，并且由于在相同剂量下健康细胞的NTCP随沉积速率的升高而降低(参见以上的观察(O2))，因此有可能沉积高于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)的目标份量剂量 (Dmti)，但仍保持在保留健康组织(3hi)所需的NTCP0i的预定义值内。
定义可以在份量j中在区中沉积的剂量(其产生NTCP≤ NTCP0i的值)的窗口跨在Dch0ij和Dhh0ij之间。如果整个剂量(Dmti) 仅以CDR沉积，则目标份量剂量(Dmtj)不能超过定义窗口最低边界的最大常规健康份量剂量(Dch0ij)。此情况代表了本领域现有技术的情况，其中以上讨论了在Dmt0j>Dch0ij的情况下的问题。通过组合以CDR和 HDR的沉积，最大健康剂量(Dh0ij)随HDR-比例xH的增加而增加(如图5(b)所示)，取决于α相比于xH的依赖性。
可以在份量j中“安全地”沉积到健康组织上的最高允许剂量 (Dhij)是最大高速率健康份量剂量(Dhhij)，如果整个目标份量剂量 (Dmtj)以HDR沉积(即，在xH＝1时)，则可以沉积该最大高速率健康份量剂量。如果在份量j中杀死区中的肿瘤细胞所需的规定目标份量剂量 (Dmtj)增加，则仅以HDR沉积整个剂量(Dmti)变得更困难。这主要是由于设备的限制，该设备可能不能在ms至s量级的给定时间内沉积超过给定的剂量。通过组合CDR和HDR以在一个份量j中沉积整个目标份量剂量(Dmtj)，可以生成可在现有设备中实施的治疗计划，其中沉积到区中的总剂量
Figure BDA0003141295800000241
可以大于或等于在份量j中杀死区中的肿瘤细胞所需的最小目标份量剂量(Dmt0j)。
如果等值系数α＝1/k≠f(xH)并且是常数(如图5(a)至图5(c) 所示，标记为“(1)”的混合直线)，则可以将高达最大值(Dhi0ij(1))的剂量沉积到健康细胞(在预定义的NTCP0i内)。如果等值系数α＝f(xH)，其中针对Dhhij＝0，α＝1并且针对Dhhij＝1，α＝1/k(如图5(a)所示，标记为‘(4)”的虚曲线)，则可以将高达最大值(Dhi0ij(4))的剂量沉积到健康细胞(在预定义的NTCP0i内)。因此，可以沉积到包含健康细胞的区中的最大剂量值定义如下：Dch0ij<Dhi0ij(4)<Dhi0ij(1)<Dhh0ij。
如果可以在包含肿瘤细胞和健康细胞的区中沉积的最大剂量值高于最小目标份量剂量(Dmt0j)，则可以成功进行辐照部分，杀死肿瘤细胞同时保留包含在辐照区内的健康细胞(在预定义的NTCP0i内)。
最大和最小剂量
治疗计划必须满足许多标准，包括，
(C1)DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，其中DmtT是在份量期间杀死区中的肿瘤细胞所需的总目标剂量，并且DmtT0是经N个份量累积以杀死包含在外周表面内的所有肿瘤细胞的最小目标剂量，
(C2.1)Dmhij＝Dchij+αDhhij≤Dch0ij，其中Dmhij是等效健康份量剂量并且Dch0ij是在份量期间不被超过以保留健康细胞的最大常规健康份量剂量(参见图4(c))，以及
(C2.2)DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+αDhhij)≤DchT0i，其中DmhTi 是等效健康剂量并且DchT0i是经N个份量j累积、不被超过以保留健康细胞的最大常规健康剂量(参见图7)。
标准(2.1)和(2.2)还可以表示为，
(C2.1)Dhij＝Dchij+Dhhij≤Dh0ij，其中Dhij是健康份量剂量并且Dh0ij是在份量期间不被超过以保留健康细胞的最大健康份量剂量(参见图5(a))，以及
(C2.2)DhTi＝ΣDhij＝Σ(Dchij+Dhhij)≤DhT0i，其中DhTi是经N个份量j累积的健康剂量并且DhT0i是经N个份量j累积、不被超过以保留健康细胞的最大健康剂量。
必须超过最小目标剂量(DmtT0)，以确保治疗杀死在N个份量结束时包含在外周表面内的肿瘤细胞。如果肿瘤细胞属于与位于外周表面内或与外周表面相邻的健康细胞(3hi)相同的组织或器官，则最小目标剂量(DmtT0)将很可能高于不被超过以保留具有与肿瘤细胞相同性质的所述健康细胞最大常规健康剂量(DchT0i)。这当然构成了一个明显不可避免的陷阱，因此似乎不可能确定足够高以杀死肿瘤细胞并且足够低以保留与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞的剂量。最小目标剂量(DmtT0)通常由执业医师，定义标准(C1)来预定义。
如在图5(a)中可以看出，最大健康份量剂量Dh0ij介于最大常规份量剂量(Dch0ij)与最大高速率份量剂量(Dhh0ij)之间，即Dch0ij ≤Dh0ij≤Dhh0ij，取决于HDR比例，xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)。在一个实施例中，可以如下表示最大健康份量剂量Dh0ij，Dh0ij＝Dch0ij+(1-α) Dhhij(xH)，其中α可能或可能不随xH变化，并且Dhhij(xH)是在xH值处的高速率健康份量剂量，使得Dmhij＝Dch0ij。
类似地，最大健康剂量DhT0i介于最大常规健康剂量 (DchT0i)与最大高速率健康剂量(DhhT0i)之间，即DchT0i≤DhT0i≤ DhhT0i，取决于HDR比例，xH。在一个实施例中，DhT0i可以表示为DhT0i ＝DchT0i+(1-α)DhhTi(xH)，其中α可能或可能不随xH变化，并且DhhTi(xH)是在xH值处的高速率健康剂量，使得DmhTi＝DchT0i。
最大常规健康份量剂量(Dch0ij)和最大常规健康剂量 (DchT0i)(其定义仅以CDR沉积的份量剂量以及总累积剂量，产生不被超过以保留健康细胞的预定义的NTCP0i，并用于定义标准C2.1和C2.2) 可由执业医师预定义或在文献中定义。例如，表1列出了许多器官/组织 (NTCP0i的值＝50％并在放射疗法后5年诊断)的DchT0i值，提取自 Kehwar,JCancer Res Ther.[癌症研究和治疗杂志],(2005年9月),1(3),第 170页中的表3。这些值代表执业医师可以用作参考以定义DchT0i值的值。
表1：仅以CDR辐照的一些组织的DchT0i值的实例(Kehwar(2005))
Figure BDA0003141295800000261
Figure BDA0003141295800000271
最大高速率健康份量剂量(Dhh0ij)和最大高速率健康剂量 (DhhT0i)(其定义仅以HDR沉积的份量剂量以及总累积剂量，产生不被超过以保留健康细胞的预定义的NTCP0i，并在本发明中使用)可以
·针对给定的HDR值，由执业医师预定义或在文献中定义，或
·针对给定的HDR值分别定义为Dhh0ij＝k Dch0i以及Dhh0Ti＝k DchT0i，其中k介于1.2和1.5之间(即，k＝1.2至1.5)，或
·由如图4(a)至图4(c)和图7中所示的，作为剂量和剂量沉积速率的函数的健康组织(3hi)正常组织并发症可能性(NTCP)的预建立的曲线定义，并且其中将Dhh0i定义为具有与Dch0i相同的NTCP的剂量。
例如，可以从表1中列出的DchT0i值(通过将其乘以因子k＝ 1.5)来估计DhhT0i的值。表2中列出了相应结果。
表2：仅以HDR辐照的一些组织的DhhT0i值的实例DhhT0i＝k DchT0i
Figure BDA0003141295800000272
Figure BDA0003141295800000281
以CDR和HDR的剂量沉积的局部分布
对于具有有限的以给定超高速率(HDR)递送给定剂量的能力的给定辐照设备，FLASH作用的特性可以通过选择在份量j中要治疗的靶组织(3t)区来利用，并且取决于健康细胞相对于区的存在和位置，以分别优化以CDR和HDR沉积的剂量的HDR-比例xH＝Dhhij/(Dchij+ Dhhij)。在一个实施例中，其中带电粒子是质子，仅以常规剂量沉积速率在N个份量期间辐照位于外周表面上游的所有健康组织(3hi)。这是可能的，因为质子束的剂量沉积谱(包含局部增加以形成布拉格峰的低沉积)。这在图1(b)和图1(c)中以图形表示，其中，由圆柱体表示(以考虑质子束的宽度)的质子束首先穿过的健康组织(3hi)接受低剂量，该低剂量可以在NTCP0i的预定义的值内以CDR“安全地”沉积。当然，仍然必须满足以下条件：
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的所述健康份量剂量(Dhij) 不超过最大常规健康份量剂量(Dch0ij)，并且
·在N个份量结束时所述健康组织中沉积的所述总健康剂量(DhTi) 不超过最大常规健康剂量(Dch0Ti)。
当在渗透所述外周表面前在所述TPS中定义的带电粒子束穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的上游。类似地，当所述 TPS中定义的带电粒子束离开所述外周表面后仅穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的下游。如果相应的NTCP≤NTCP0i，则剂量“安全地”沉积在健康细胞上。
另一方面，可以至少部分地，优选地仅以超高剂量沉积速率辐照位于外周表面下游的所有健康组织(3hi)，其中，
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的所述健康份量剂量(Dhij) 不超过最大高速率健康份量剂量(Dh0ij)，并且
·在N个份量结束时所述健康组织中沉积的所述总健康剂量(DhTi) 不超过最大常规健康剂量(Dh0Ti)。
图6展示了在份量j中沉积的剂量(D)和剂量沉积速率(DR) 的质子束的穿透深度(z)分布的实例。剂量(D)定义了沉积至位于靶组织(3t)的肿瘤细胞上游的健康组织(3hi)的健康细胞上的一部分低剂量，随后是图1(a)和图1(c)中所示类型的SOBP(跨越靶组织(3t)的整个深度，在靶组织(3t)的下游突然下降)。位于外周表面下游端(沿着质子束方向)附近的细胞是最棘手的，因为它们可能在布拉格峰的末尾接受高剂量(D)的辐照，并且可能包含在位于外周表面内的未确定的域(3z)内与肿瘤细胞混合的健康细胞，或者由在外周表面外的健康组织(3hi)形成。出于这个原因，优选的是，沿着束通道沉积的剂量(D)以不同的沉积速率(DR)沉积，其中外周表面上游和上游部分以CDR沉积，随着束更深地穿透靠近外周表面的下游端并穿过其，增加该沉积速率直到达到HDR。当区中沉积的剂量(D)超过最大常规健康份量剂量(Dch0ij)时，在区中存在健康细胞的情况下，沉积速率必须至少部分为HDR。在图6的实例中，健康组织(特别是在位于外周表面的下游部分内的未确定的域(3z)中以及外周表面的直接下游)可以暴露于高于Dch0ij的剂量。重要的是，此类剂量至少部分地以HDR沉积以满足标准(C2.1)和(C2.2)。
未确定的域(3z)
围封靶组织(3t)的肿瘤细胞的外周表面可能不形成分隔其内部的肿瘤细胞和其外部的健康细胞的清晰界面，但反而可能形成定义包含以不同比率混合的肿瘤细胞和健康细胞两者的未确定的域(3z)的中间相。图2(a)、图2(b)和图6显示了位于外周表面下游部分的未确定的域(3z)，因为如上所述，当用质子束辐照时，它们是最棘手的。然而，很明显此类未确定的域(3z)可以位于沿着外周表面的任何地方，或者甚至在靶组织 (3t)的主体内，如围封在外周表面内的健康细胞的岛(如图2(a)和图2(b) 所示)。为了减少辐射治疗的不良副作用，所有健康细胞(甚至包括在未确定的域中的那些)都应优先保留。然而，保留这些健康细胞特别难，因为它们暴露于与肿瘤细胞相同的辐射剂量下，该辐射剂量必须至少等于最小目标份量剂量(Dmt0j)。出于这个原因，到目前为止，大多数临床医生可能倾向于以牺牲包含在相同辐照区内的任何健康细胞而确定性地破坏肿瘤细胞，而不是试图在保持肿瘤细胞活跃的风险下保留健康细胞，在优选的实施例中，TPS包含在总不确定剂量(DuTi)的N个份量结束时递送至整个未确定的域(3z)。如果要保留健康细胞，则DuTi的最大值由健康细胞的保留定义。在这些条件下，我们可以规定总不确定剂量DuTi等于总健康剂量(DhTi)，并且以下条件适用于包含在未确定的域或任何包含暴露于与肿瘤细胞相同的辐射剂量的健康细胞的辐射区中的健康细胞，如，例如，但不限于围封在外周表面内的健康细胞的岛(如图2(a)和图 2(b)所示)。在这种情况下，优选地如图7中所示，
·总健康剂量(DhTi＝DchTi+DhhTi)大于最小目标剂量(DmtT0)，并且小于最大高速率健康剂量(DhhT0i)(即，DmtT0<DhTi<DhhT0i)，其中DchTi和DhhTi是分别以CDR和HDR沉积、经N个份量j累积的常规和高速率健康剂量，并且
·在N个份量结束时递送的总等效健康剂量(DmhTi＝DchTi+α DhhTi)低于存在于未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大常规健康剂量(DchT0i)(即，DmhTi<DchT0i)，并且
·在每个份量j时递送的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+α Dhhij)低于存在于未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大常规健康份量剂量(DchT0ij)，(即，DmhTi<DchT0i)。
多步骤治疗计划
在本发明的实施例中，治疗计划的一个或多个份量包括第一步骤，所述第一步骤用平行于由各种细光束形成的第一方向的第一带电粒子束或带电粒子束组以常规剂量沉积速率(CDR)递送常规剂量。参考图 1(a)，这将对应于第一步骤中所有标记为“Dchij”的细束的传递。常规剂量使得
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将常规目标份量剂量 (Dctj)递送至至少90％；优选地至少95％、更优选地至少99％的所述靶组织(3t)的肿瘤细胞，并且
·在一个或多个份量的每个或一些中将低于最大常规健康份量剂量 (Dch0ij)的常规健康份量剂量(Dchi)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织(3hi)(即，Dchij<Dch0ij)。
此第一(常规)步骤之后或之前是用平行于第二方向的第二带电粒子束或带电粒子束组以超高剂量沉积速率(HDR)递送高速率剂量的第二步骤，所述第二方向与第一方向相同或不同。参考图1(a)，这将对应于第二步骤中标记为“Dhhij”的细束的递送。高速率剂量使得
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量 (Dhtj)递送至所述靶组织(3t)，使得所述靶组织(3t)的100％的肿瘤细胞以常规和/或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量 (Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织(3hi)，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量 (Dch0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
常规辐照的第一步骤像用大刷子画出围封在边界内的区域，随后用细刷子画出该区域的边缘，以确保临近边界和边界内的区域被完全着色，而在边界外看不到颜色。第一步骤和第二步骤可以以任何顺序进行。
为了确保在份量j中健康细胞不接受超过最大健康份量剂量 (Dh0ij)的经第一步骤和第二步骤累积的健康份量剂量(Dhii)，治疗计划可以确保在相同份量中在围绕外周表面或在外周表面内的任何健康组织(3hi)中第二带电粒子束或带电粒子束组不与第一带电粒子束或带电粒子束组重叠。
单步骤治疗计划
在本发明的替代性实施例中，治疗计划的一个或多个份量包括平行于由细束形成的第一方向的单个带电粒子束(PB)或束组，使得
·将常规目标份量剂量(Dctj)递送至所述靶组织(3t)的至少90％、优选地至少95％、更优选地至少99％的肿瘤细胞，
·将低于最大常规健康份量剂量(Dch0ij)的常规健康份量剂量 (Dchij)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织 (3hi)(即，Dchij<Dch0ij)，
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量 (Dhtj)递送至所述靶组织(3t)，使得所述靶组织(3t)的100％的肿瘤细胞以常规和/或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量 (Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织(3hi)，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量 (Dch0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
本单步骤治疗计划与以上所述的多步骤治疗计划的区别在于份量j的所有细束在单个辐照步骤(而不是多步骤治疗计划的两个步骤) 内递送。参考图1(a)，这意味着在单个步骤中，标记为“Dchij”的细束和标记为“Dhhij”的细束均在相同的辐照束内递送，调整该辐照束以改变作为穿透深度(z)的函数的沉积剂量。
图3显示了N个份量，每个份量包含常规份量剂量(Dchij) (阴影柱)和高速率份量(Dhhij)(白色柱)的沉积。HDR-比例，xH＝ Dhhij/(Dchij+Dhhij)可以明显变化(从一个份量到另一个)。各自的常规和高速率份量剂量必须满足以下标准，
·经N个份量累积的总目标剂量(DmtT)(DmtT＝ΣDmtj＝DctT+ DhtT＝Σ(Dctj+Dhtj))必需大于预定义的最小目标剂量(DmtT0)，(即， DmtT>DmtT0)，其中DctT和DhtT是分别以CDR和HDR沉积的、经N 个份量j累积的常规和高速率目标剂量，并且
·经N个份量累积的总等效健康剂量(DmhTi)(DmhTi＝ΣDmhij＝ DchTi+αDhhTi＝Σ(Dchij+αDhhij))必需小于预定义的最大常规健康剂量(DchT0i)(即，DmhTi>DchT0i)。
根据多步骤治疗计划，在第一步骤中沉积每个份量j的常规剂量(Dchij)(参见图3中的阴影柱)，随后是高速率剂量(Dhhij)沉积的第二步骤。根据单步骤治疗计划，所有以CDR和HDR沉积剂量的细束均在单次辐照中发送，其中连续细束的特性(包括沉积速率)随相应布拉格峰的深度(z)变化。
总结
治疗计划(用于用带电粒子束，优选地用质子束治疗包含肿瘤细胞的靶组织)必需满足预定义的临床标准以确保在治疗结束时杀死肿瘤细胞同时保留与这些肿瘤细胞相邻的健康细胞。该标准包括
(1)杀死肿瘤细胞
(C1)递送至包含在外周表面内的整个区的总目标剂量(DmtT)必需超过最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(2)保留健康细胞
(C2.1)在一个份量j中沉积的健康份量剂量(Dhij)不能超过最大健康份量剂量(Dh0ij)，即，Dhij＝Dchij+Dhhij≤Dh0ij，并且
(C2.2)经N个份量j累积的健康剂量(DhTi)不能超过经N个份量j 累积的最大健康剂量(DhT0i)，即，DhTi＝ΣDhij＝Σ(Dchij+Dhhij)≤ DhT0i。
如果健康细胞与肿瘤细胞相邻，则健康细胞可能接受与肿瘤细胞相同的剂量。如果接受的剂量足以杀死肿瘤细胞，则其可能也足以杀死健康细胞，这当然是不希望的。本发明利用了通过在治疗计划中组合以 CDR的常规辐照和以HDR的特异性区的FLASH-辐照，以超高剂量沉积速率(HDR)观察到的FLASH作用。
通过确保总目标剂量DmtT＝DctT+DhtT大于最小目标剂量 (DmtT0)来满足标准(C1)。
通过确保健康份量剂量(Dhij＝Dchij+Dhhij)低于最大健康份量剂量(Dh0ij)来满足标准(C2.1)。如果等效健康份量剂量(Dmhij＝ Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量(Dch0ij)，即，Dmhij＝Dchij +αDhhij≤Dch0ij，则满足此标准。等效健康份量剂量(Dmhij)是至少部分地以HDR(其产生与如果相同剂量已经仅以CDR沉积相同的并发症可能性(NTCP0i)值)沉积的剂量。
通过确保总健康剂量(DhTi＝DchTi+DhhTi)低于最大总健康剂量(DhT0i)来满足标准(C2.2)。如果等效健康剂量(DmhTi＝DchTi +αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量(DchT0i)，即，Dmhij＝Dchij+ αDhhTi≤DchT0i，则满足此标准。等效总健康剂量(DmhTi)是至少部分地以HDR(其产生与如果相同剂量已经仅以CDR沉积相同的并发症可能性(NTCP0i)值)经N个份量沉积的累积剂量。
对于以上治疗计划，如果在份量j中沉积在健康细胞上的健康份量剂量(Dhij)大于在份量j中杀死肿瘤细胞和包含在辐射区内的健康细胞所需的最小目标剂量(DmtT0)，则通过将以CDR的沉积与以HDR 的沉积组合以得益于FLASH作用来打开明显不可避免的陷阱。即使在肿瘤细胞和健康细胞均接受相同辐射剂量(Dmtij＝Dhij)的最糟糕的情况下，陷阱也会打开，从而满足标准(C1)和(C2.1)。相同的结论适用于在N个份量结束时的完整治疗，使得如果在N个份量后在健康细胞上沉积的总健康份量(DhTi)至少部分的地以HDR沉积，则该总健康份量可能大于杀死外周表面内的肿瘤细胞所需的最小目标剂量(DmtT0)，并且低于保留健康组织(3hi)所需的最大总健康剂量(DhT0i)。同样，即使在肿瘤细胞和健康细胞均接受相同辐射剂量的最糟糕的情况下，明显不可避免的陷阱也会打开，从而满足标准(C1)和(C2.2)。其中Dhij＝Dmtj并且在N个份量后DhTi＝DmTt的情况是指如“最糟糕的情况”，因为在大多数情况下，如果健康细胞在外周表面外，则治疗计划尝试降低递送至健康细胞的剂量 (Dhij)并且最大化递送至肿瘤细胞的剂量(Dmtj)，因此Dhij<Dmtj并且，在N个份量后，DhTi<DmTt。
通过本发明和其优选的实施例的TPS产生的治疗计划可以在方法中实施，所述方法用于用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织 (3t)，所述靶组织包含被包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成了健康组织 (3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述方法由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含满足以下标准：
(C1)在N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j 接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi) 不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，
其中
·所述方法组合了包括以下的N个份量：
ο以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，和/或
ο以定义为剂量速率的超高剂量速率(HDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，HDR≥1Gy/s，其中
·将在N个份量结束时递送至所述靶组织(3t)区并在其中累积的总目标剂量(DmtT)定义为满足标准(C1)，作为在每个份量递送至所述靶组织(3t)的目标份量剂量(Dmtj)的N个份量j的和，DmtT＝ΣDmtj ＝Σ(Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其中在份量j期间递送的所述目标份量剂量 (Dmtj)被定义为以下的和：
ο在所述份量j期间以常规剂量速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
ο在所述份量j期间以超高剂量速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)，
并且其中，
·在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的所述健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
ο以常规剂量速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量 (Dchij)，以及
ο以超高剂量速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
·定义为以下的和Dmhij＝(Dchij+αDhhij)的等效健康份量剂量 (Dmhij)，
ο所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
ο等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
不超过用于在每个份量j后保留所述健康细胞的最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)(即，Dmhij≤Dmh0ij)，并且因此满足标准(C2.1)，其中所述最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大健康常规份量剂量 (Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，所述最大健康常规份量剂量仅对应于以常规剂量速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞 (3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)，
·将在N个份量结束时递送至健康组织(3hi)区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为所述等效健康份量剂量(Dmhij)的N 个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+αDhhij)，其中α≤1，优选地α>0.5，其中所述总等效健康剂量(DmhTi)不超过用于在N个份量结束时保留所述健康细胞的最大等效健康剂量(DmhT0i)，(即，DmhTi≤ DmhT0i)，并且因此满足标准(C2.2)，其中所述最大等效健康剂量 (DmhT0i)小于或等于最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhT0i≤ DchT0i)，所述最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)
其中所述等效健康份量剂量(Dmhij)以及所述总等效健康剂量(DmhTi)是产生与如果所述健康份量剂量(Dhij)与所述总健康剂量(DhTi)分别仅以常规剂量速率(CDR)在健康细胞上沉积时相同或比其更低的健康细胞(3hi)的并发症可能性(NTCP0)的等效剂量。
Figure BDA0003141295800000381
Figure BDA0003141295800000391
Figure BDA0003141295800000401

Claims (15)

1.一种治疗计划系统(TPS)，所述治疗计划系统用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织(3t)的计划，所述靶组织包含包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含满足以下标准：
(C1)在所述N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，
其中所述TPS被配置用于定义N个份量，所述N个份量包括以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，并且
其特征在于，所述TPS被配置用于
·还包括在所述N个份量中以定义为剂量速率HDR≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括健康细胞和优选地肿瘤细胞的区，
·确保在N个份量结束时递送至所述靶组织(3t)区并在其中累积的所述总目标剂量(DmtT)满足标准(C1)，作为在每个份量递送至所述靶组织(3t)的目标份量剂量(Dmtj)的N个份量j的和，DmtT＝ΣDmtj＝Σ(Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其中在份量j期间递送的目标份量剂量(Dmtj)被定义为以下的和：
ο在所述份量j期间以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
ο在所述份量j期间以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)，
·其中，在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
ο以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量(Dchij)，以及
ο以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
其中，所述TPS被配置用于确保定义为以下的和Dmhij＝(Dchij+αDhhij)的等效健康份量剂量(Dmhij)，
·所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
·等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
不超过用于在每个份量j后保留所述健康细胞的最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)(即，Dmhij≤Dmh0ij)，并且因此满足标准(C2.1)，其中所述最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，所述最大健康常规份量剂量仅对应于以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)，
并且其中，所述治疗计划系统被配置用于确保将在N个份量结束时递送至健康组织(3hi)区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为所述等效健康份量剂量(Dmhij)的N个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+αDhhij)，其中α<1，优选地α>0.5，
·所述总等效健康剂量不超过用于在N个份量结束时保留所述健康细胞的最大等效健康剂量(DmhT0i)(即，DmhTi≤DmhT0i)，并且因此满足标准(C2.2)，其中所述最大等效健康剂量(DmhT0i)小于最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhT0i≤DchT0i)，所述最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)，
其中所述等效健康份量剂量(Dmhij)与所述总等效健康剂量(DmhTi)是产生比如果所述健康份量剂量(Dhij)与所述总健康剂量(DhTi)分别仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞(3hi)上沉积时更低的所述健康细胞的并发症可能性(NTCP0i)的等效剂量。
2.根据权利要求1所述的TPS，其中如果健康组织(3i)区在份量j期间
·仅以常规剂量沉积速率(CDR)辐照，则所述TPS被配置用于针对所述份量时的所述区建立Dmhij＝Dchij≤Dch0ij，或
·仅以超高速率(HDR)辐照，则所述TPS被配置用于针对所述份量时的所述区建立Dmhij＝αDhhij≤Dch0ij并且Dhhij≤Dhh0ij，其中Dhh0ij是在单个份量j时仅以HDR递送的、不被超过以保留所述健康组织(3i)的所述健康细胞的最大高速率健康份量剂量，或
·以常规剂量沉积速率(CDR)和超高剂量沉积速率(HDR)两者辐照，则所述TPS被配置用于建立Dmhij＝Dchij+αDhhij≤Dch0ij并且Dhij＝Dchij+Dhhij<Dhh0ij。
3.根据权利要求2所述的TPS，其中所述等值系数α，
·是常数，优选地等于1/k，其中k＝1.2至1.5(即，α＝1/k，其中k＝1.2至1.5)，并且优选地，α<0.9，更优选地α<0.85，最优选地α<0.7，或
·取决于以超高速率(HDR)沉积的剂量的HDR-比例，xH＝Dhhij/(Dchij+Dhhij)，并且在针对xH＝1(即，仅以HDR)的1/k和针对xH＝0(即，仅以CDR)的1之间变化。
4.根据权利要求2或3所述的TPS，其中所述TPS被配置用于考虑：
·由执业医师预定义或在文献中定义Dch0ij和DchT0i，并且
·将Dhh0i和DhhT0i
ο针对给定的HDR值，由执业医师预定义或在文献中定义，或
ο针对给定的HDR值分别定义为Dhh0ij＝k Dch0i以及Dhh0Ti＝k DchT0i，其中k介于1.2和1.5之间(即，k＝1.2至1.5)，或
ο由作为剂量和剂量速率的函数的健康组织正常组织并发症可能性(NTCP)的预建立的曲线定义，并且其中将Dhh0ij和DhhT0i分别定义为具有与仅以CDR递送的剂量Dch0ij和DchT0i相同的NTCP的仅以HDR递送的剂量。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置为产生用于治疗的计划，使得仅以常规剂量沉积速率在所述N个份量期间辐照位于所述外周表面上游的所有健康组织，并且其中
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的健康份量剂量(Dhij)不超过最大健康常规份量剂量(Dch0ij)，并且
·在所述N个份量结束时所述健康组织中沉积的总健康剂量(DhTi)不超过最大健康常规剂量(Dch0Ti)，
其中当在渗透进所述外周表面前在所述TPS中定义的带电粒子束穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的上游。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置为产生用于治疗的计划，使得仅以超高剂量沉积速率辐照位于所述外周表面下游的所有健康组织，并且其中
·在每个份量j时所述健康组织中沉积的健康份量剂量(Dhij)不超过最大高速率健康份量剂量(Dhh0ij)，并且
·在所述N个份量结束时所述健康组织中沉积的总健康剂量(DhTi)不超过最大健康常规剂量(Dch0Ti)，
其中当在所述TPS中定义的带电粒子束离开所述外周表面后仅穿过健康细胞时，所述健康细胞位于所述外周表面的下游。
7.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置为产生用于治疗的计划，使得所述计划的一个或多个份量包括进行的以下步骤：
·第一步骤，用平行于由各细束形成的第一方向的第一带电粒子束或带电粒子束组以常规剂量沉积速率(CDR)递送常规剂量，使得
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将常规目标份量剂量(Dctj)递送至所述靶组织(3t)的至少90％；优选地至少95％、更优选地至少99％的肿瘤细胞，并且
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将低于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)的常规健康份量剂量(Dchi)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织(3hi)(即，Dchij<Dch0ij)，以及
·第二步骤，在所述第一步骤后，用平行于第二方向的第二带电粒子束或带电粒子束组以超高剂量沉积速率(HDR)递送高速率剂量，所述第二方向与所述第一方向相同或不同，使得，
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量(Dhtj)递送至所述靶组织(3t)，使得所述靶组织(3t)的100％的肿瘤细胞以常规和/或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
ο在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量(Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织(3hi)，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量(Dmh0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
8.根据前一项权利要求7所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置为产生用于治疗的计划，使得在围绕所述外周表面或在所述外周表面内的任何健康组织(3hi)中，所述第二带电粒子束或带电粒子束组不与所述第一带电粒子束或带电粒子束组重叠。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的治疗计划系统，其中其中所述TPS被配置为产生用于治疗的计划，例如以包括平行于由细束形成的第一方向的单个带电粒子束(PB)或束组，使得
·将常规目标份量剂量(Dctj)递送至所述靶组织(3t)的至少90％、优选地至少95％、更优选地至少99％的肿瘤细胞，
·将低于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)的常规健康份量剂量(Dchij)递送至围绕所述外周表面和被包围在所述外周表面内的健康组织(3hi)(即，Dchij<Dch0ij)，
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率目标份量剂量(Dhtj)递送至所述靶组织(3t)，使得所述靶组织(3t)的100％的肿瘤细胞以常规和/或超高速率(CDR，HDR)接受份量剂量，并且
·在所述一个或多个份量的每个或一些中将高速率健康份量剂量(Dhhij)递送至围绕所述外周表面和在所述外周表面内的健康组织(3hi)，使得以常规和超高速率两者(CDR，HDR)递送至所有健康细胞的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)不超过最大常规健康份量剂量(Dch0ij)(即Dmhij≤Dch0ij)。
10.根据前述权利要求2至9中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置用于定义包含在所述外周表面中的未确定的区并定义未确定的域(3z)，所述未确定的域被定义为包含以不同比率混合的肿瘤细胞和健康细胞两者的域，并且其中所述TPS被配置用于在总健康剂量(DhTi)的N个份量结束时递送至整个所述未确定的区，使得，
·所述总健康剂量(DhTi＝DchTi+DhhTi)大于最小目标剂量(DmtT0)，并且低于最大高速率健康剂量(DhhT0i)(即，DmtT0<DhTi<DhhT0i)，并且
·在所述N个份量结束时递送的总等效健康剂量(DmhTi＝DchTi+αDhhTi)低于存在于所述未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhTi<DchT0i)，并且
·在每个份量j时递送的等效健康份量剂量(Dmhij＝Dchij+αDhhij)低于存在于所述未确定的域中的所述健康组织(3hi)的最大健康常规份量剂量(DchT0ij)，(即，DmhTi<DchT0i)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置用于考虑如针对以下选择来定义的在所述N个份量结束时的最大健康常规剂量(DchT0i)：健康组织(3hi)，
Figure FDA0003141295790000081
12.根据前一项权利要求所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置用于考虑如针对以下选择来定义的在所述N个份量结束时的最大高速率健康剂量(DhhT0i)：健康组织(3hi)，
Figure FDA0003141295790000082
13.根据前述权利要求中任一项所述的治疗计划系统，其中所述TPS被配置用于考虑将所述带电粒子束作为以单或双散射模式或通过笔形束扫描(PBS)递送的质子束。
14.一种计算机实现的方法，所述计算机实现的方法用于产生用带电粒子束，优选地用质子束治疗靶组织(3t)的计划，所述靶组织包含被包围在外周表面内的肿瘤细胞，所述外周表面被健康细胞围绕和/或还包围健康细胞，其中所述健康细胞形成了健康组织(3hi)，其中下标i表示健康组织(3hi)的类型，其中所述计划由N个份量的辐照组成，其中N≥1，并且所述计划包含满足以下标准：
(C1)在N个份量结束时，所述靶组织(3t)的所有肿瘤细胞必须已接受等于每个份量接受的目标份量剂量(Dmtj)的和的总目标剂量(DmtT)(即，DmtT＝ΣDmtj)，所述总目标剂量至少等于用于杀死所述肿瘤细胞的最小目标剂量(DmtT0)，即，DmtT＝ΣDmtj≥DmtT0，
(C2)在所述N个份量结束时，围绕所述外周表面或被包围在所述外周表面内的健康组织的所有健康细胞(3hi)必须已接受等于每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)的和的总健康剂量(DhTi)(即，DhTi＝ΣDhij)，使得，
(C2.1)每个份量j接受的健康份量剂量(Dhij)不超过用于在所述份量j结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，并且
(C2.2)在所述N个份量结束时接受并累积的总健康剂量(DhTi)不超过用于在所述N个份量的治疗结束时保留所述健康细胞的预定义阈值，
其中所述方法包括以下步骤：
·包括在所述N个份量中以定义为剂量速率CDR<1Gy/s的常规剂量沉积速率(CDR)辐照包括肿瘤细胞和/或健康细胞的区，
其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
·还包括在所述N个份量中以定义为剂量速率HDR≥1Gy/s的超高剂量沉积速率(HDR)辐照包括健康细胞和优选地肿瘤细胞的区，使得
·将在N个份量结束时递送至所述靶组织(3t)区并在其中累积的总目标剂量(DmtT)定义为满足标准(C1)，作为在每个份量递送至所述靶组织(3t)的目标份量剂量(Dmtj)的N个份量j的和，DmtT＝ΣDmtj＝Σ(Dctj+Dhtj)≥DmtT0，其中在份量j期间递送的所述目标份量剂量(Dmtj)被定义为以下的和：
ο在所述份量j期间以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规目标剂量(Dctj)，以及
ο在所述份量j期间以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率目标剂量(Dhtj)，
其中，在份量j期间递送至健康组织(3i)的健康细胞区的健康份量剂量(Dhij)等于以下的和，Dhij＝Dchij+Dhhij：
ο以常规剂量沉积速率(CDR)递送至所述区的常规健康份量剂量(Dchij)，以及
o以超高剂量沉积速率(HDR)递送至所述区的高速率健康份量剂量(Dhhij)，
其中，所述方法包括确保定义为以下的和Dmhij＝(Dchij+αDhhij)的等效健康份量剂量(Dmhij)：
ο所述常规健康份量剂量(Dchij)以及
ο等值系数(α)与所述高速率健康份量剂量(Dhhij)的乘积，
不超过用于在每个份量j后保留所述健康细胞的最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)(即，Dmhij≤Dmh0ij)，并且因此满足标准(C2.1)，其中所述最大等效健康份量剂量(Dmh0ij)小于或等于最大健康常规份量剂量(Dch0ij)(即，Dmh0ij≤Dch0ij)，所述最大健康常规份量剂量仅对应于以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)
并且其中，将在N个份量结束时递送至健康组织(3hi)区并且在其中累积的总等效健康剂量(DmhTi)定义为所述等效健康份量剂量(Dmhij)的N个份量j的和，DmhTi＝ΣDmhij＝Σ(Dchij+αDhhij)，其中α<1，优选地α>0.5，其中所述总等效健康剂量(DmhTi)不超过用于在所述N个份量结束时保留所述健康细胞的最大等效健康剂量(DmhT0i)(即，DmhTi≤DmhT0i)，并且因此满足标准(C2.2)，其中所述最大等效健康剂量(DmhT0i)小于或等于最大健康常规剂量(DchT0i)(即，DmhT0i≤DchT0i)，所述最大健康常规剂量对应于仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞上沉积的剂量并且产生所述健康细胞(3hi)的预定义的并发症可能性(NTCP0i)
其中所述等效健康份量剂量(Dmhij)与所述总等效健康剂量(DmhTi)是产生比如果所述健康份量剂量(Dhij)与所述总健康剂量(DhTi)分别仅以常规剂量沉积速率(CDR)在健康细胞(3hi)上沉积时更低的所述健康细胞的并发症可能性(NTCP0i)的等效剂量。
15.根据权利要求14所述的计算机实现的方法，其中将根据权利要求1至13中任一项所述的治疗计划系统(TPS)用于进行所述方法。
CN202110748409.1A 2020-06-30 2021-06-30 多模态质子疗法治疗计划系统 Pending CN113856065A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20183082.5A EP3932481B1 (en) 2020-06-30 2020-06-30 Multimodal proton therapy treatment planning system
EP20183082.5 2020-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113856065A true CN113856065A (zh) 2021-12-31

Family

ID=71409140

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110738611.6A Active CN113856064B (zh) 2020-06-30 2021-06-30 具有针对高剂量沉积速率优化的pbs-细束序列的带电粒子治疗计划系统
CN202110748409.1A Pending CN113856065A (zh) 2020-06-30 2021-06-30 多模态质子疗法治疗计划系统

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110738611.6A Active CN113856064B (zh) 2020-06-30 2021-06-30 具有针对高剂量沉积速率优化的pbs-细束序列的带电粒子治疗计划系统

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11559702B2 (zh)
EP (2) EP3932481B1 (zh)
JP (2) JP2022013782A (zh)
CN (2) CN113856064B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4275741B1 (en) 2022-05-11 2024-09-11 Ion Beam Applications Computer implemented method for reducing the risk of interrupting an irradiation treatment session due to a deviation from a planned value of an operating parameter of a particle accelerating system
EP4410365A1 (en) 2023-01-31 2024-08-07 Ion Beam Applications Method for defining a scanning sequence for radiation treatment of a target volume, by pencil beam scanning (pbs) at ultra high dose deposition rate (hdr)

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7046762B2 (en) * 1999-11-05 2006-05-16 Georgia Tech Research Corporation Systems and methods for global optimization of treatment planning for external beam radiation therapy
US6719683B2 (en) * 2000-09-30 2004-04-13 Brainlab Ag Radiotherapy treatment planning with multiple inverse planning results
US6411675B1 (en) * 2000-11-13 2002-06-25 Jorge Llacer Stochastic method for optimization of radiation therapy planning
US7162008B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-09 University Of Maryland, Baltimore Method for the planning and delivery of radiation therapy
SE522162C2 (sv) * 2002-05-06 2004-01-20 Goergen Nilsson Metod att utföra in vivo-dosimetri vid IMRT-behandling
US7187790B2 (en) * 2002-12-18 2007-03-06 Ge Medical Systems Global Technology Company, Llc Data processing and feedback method and system
US20050207531A1 (en) * 2004-01-20 2005-09-22 University Of Florida Research Foundation, Inc. Radiation therapy system using interior-point methods and convex models for intensity modulated fluence map optimization
US7729744B2 (en) * 2004-07-20 2010-06-01 Resonant Medical, Inc. Verifying lesion characteristics using beam shapes
US8073104B2 (en) * 2006-05-25 2011-12-06 William Beaumont Hospital Portal and real time imaging for treatment verification
US8129701B2 (en) * 2007-02-27 2012-03-06 Al-Sadah Jihad H Areal modulator for intensity modulated radiation therapy
US7977657B2 (en) * 2007-02-27 2011-07-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Ion radiation therapy system with distal gradient tracking
EP2318970A2 (en) * 2008-08-15 2011-05-11 Koninklijke Philips Electronics N.V. Model enhanced imaging
US8180020B2 (en) * 2008-10-23 2012-05-15 Accuray Incorporated Sequential optimizations for treatment planning
WO2011091104A1 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for biological modulation of radiation therapy
WO2011160235A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Karl Otto System and method for estimating and manipulating estimated radiation dose
WO2012024448A2 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Automated treatment planning for radiation therapy
US8680487B2 (en) * 2011-10-06 2014-03-25 National Cancer Center Charged particle dose simulation device, charged particle beam irradiation device, charged particle dose simulation method, and charged particle beam irradiation method
US10692240B2 (en) * 2013-06-25 2020-06-23 Varian Medical Systems, Inc. Systems and methods for detecting a possible collision between an object and a patient in a medical procedure
US20160030769A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Phenix Medical Llc Method and device for fast raster beam scanning in intensity-modulated ion beam therapy
US10252081B2 (en) * 2015-09-25 2019-04-09 Varian Medical Systems International Ag Apparatus and method using automatic generation of a base dose
GB2545018A (en) * 2015-12-04 2017-06-07 Elekta Ab Radiotherapy planning systems
US9886534B2 (en) * 2016-02-03 2018-02-06 Varian Medical Systems, Inc. System and method for collision avoidance in medical systems
JP6692923B2 (ja) * 2016-04-18 2020-05-13 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 放射線治療計画における分画選択ツール
WO2018009779A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Mevion Medical Systems, Inc. Treatment planning
US10307614B2 (en) * 2016-09-22 2019-06-04 Accuray Incorporated Systems and methods for selecting a radiation therapy treatment plan
US9987502B1 (en) * 2016-12-06 2018-06-05 International Business Machines Corporation Radiation therapy treatment planning using regression
US11179129B2 (en) * 2016-12-14 2021-11-23 Varian Medical Systems, Inc. Systems and methods for planning and executing automated multi-axis motion in treatment
US11103730B2 (en) * 2017-02-23 2021-08-31 Mevion Medical Systems, Inc. Automated treatment in particle therapy
US10166406B2 (en) * 2017-02-24 2019-01-01 Varian Medical Systems International Ag Radiation treatment planning and delivery using collision free regions
EP3424560A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-09 Universite Catholique De Louvain Method for correcting a calibration curve expressing the relationship between the radiodensity and the relative stopping power of a hadron beam in a region of interest
US11712579B2 (en) * 2017-07-21 2023-08-01 Varian Medical Systems, Inc. Range compensators for radiation therapy
CN111479571A (zh) 2017-07-21 2020-07-31 瓦里安医疗系统公司 超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法
US10183179B1 (en) * 2017-07-21 2019-01-22 Varian Medical Systems, Inc. Triggered treatment systems and methods
US10092774B1 (en) * 2017-07-21 2018-10-09 Varian Medical Systems International, AG Dose aspects of radiation therapy planning and treatment
US10245448B2 (en) * 2017-07-21 2019-04-02 Varian Medical Systems Particle Therapy Gmbh Particle beam monitoring systems and methods
EP3967367A1 (en) * 2017-11-16 2022-03-16 Varian Medical Systems Inc Increased beam output and dynamic field shaping for radiotherapy system
EP3530318A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-28 Elekta Limited Methods for inverse planning
JP7061790B2 (ja) * 2018-04-11 2022-05-02 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 照射計画装置、照射計画方法、および荷電粒子照射システム
US10910188B2 (en) * 2018-07-25 2021-02-02 Varian Medical Systems, Inc. Radiation anode target systems and methods
EP3843837A1 (en) * 2018-08-31 2021-07-07 Mayo Foundation for Medical Education and Research System and method for robust treatment planning in radiation therapy
US10786687B2 (en) * 2018-09-28 2020-09-29 Varian Medical Systems, Inc Method and apparatus for performing irradiation time optimization for intensity modulated proton therapy during treatment planning while maintaining acceptable irradiation plan quality
US11116995B2 (en) * 2019-03-06 2021-09-14 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning based on dose rate
US11103727B2 (en) * 2019-03-08 2021-08-31 Varian Medical Systems International Ag Model based PBS optimization for flash therapy treatment planning and oncology information system
US11291859B2 (en) * 2019-10-03 2022-04-05 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target
US11865361B2 (en) * 2020-04-03 2024-01-09 Varian Medical Systems, Inc. System and method for scanning pattern optimization for flash therapy treatment planning
US11541252B2 (en) * 2020-06-23 2023-01-03 Varian Medical Systems, Inc. Defining dose rate for pencil beam scanning
US11738208B2 (en) * 2020-07-08 2023-08-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pareto optimal projection search (POPS) for automated radiation therapy treatment planning

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022013781A (ja) 2022-01-18
EP3932482B1 (en) 2023-01-25
US20210402213A1 (en) 2021-12-30
EP3932481C0 (en) 2023-12-27
JP2022013782A (ja) 2022-01-18
CN113856064B (zh) 2023-09-26
EP3932481B1 (en) 2023-12-27
US11559702B2 (en) 2023-01-24
EP3932481A1 (en) 2022-01-05
JP7422110B2 (ja) 2024-01-25
EP3932482A1 (en) 2022-01-05
CN113856064A (zh) 2021-12-31
US20210402214A1 (en) 2021-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gao et al. Simultaneous dose and dose rate optimization (SDDRO) for FLASH proton therapy
Okada et al. Carbon ion radiotherapy: clinical experiences at National Institute of Radiological Science (NIRS)
Huang et al. Intensity-modulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma: early report on the reduction of ototoxicity
Luu et al. Fractionated proton radiation treatment for pediatric craniopharyngioma: preliminary report
CN113856065A (zh) 多模态质子疗法治疗计划系统
Palma et al. NTCP models for severe radiation induced dermatitis after IMRT or proton therapy for thoracic cancer patients
Lin et al. SDDRO-Joint: simultaneous dose and dose rate optimization with the joint use of transmission beams and Bragg peaks for FLASH proton therapy
Kubo et al. Dosimetric comparison of carbon ion and X-ray radiotherapy for Stage IIIA non–small cell lung cancer
Chu et al. Radiation therapy of choroid metastasis from breast cancer
Pérez-López et al. Monte Carlo modeling and optimization of contrast-enhanced radiotherapy of brain tumors
Olivera et al. Maximum likelihood as a common computational framework in tomotherapy
Mizoe Review of carbon ion radiotherapy for skull base tumors (especially chordomas)
ur Rehman et al. Evaluations of secondary cancer risk in spine radiotherapy using 3DCRT, IMRT, and VMAT: A phantom study
Alani et al. Limited advantages of intensity-modulated radiotherapy over 3D conformal radiation therapy in the adjuvant management of gastric cancer
van Marlen et al. Single-fraction 34 Gy lung stereotactic body radiation therapy using proton transmission beams: FLASH-dose calculations and the influence of different dose-rate methods and dose/dose-rate thresholds
Fukumitsu et al. Dose distribution effects of spot‑scanning proton beam therapy equipped with a multi‑leaf collimator for pediatric brain tumors
Khoo et al. Class solutions for conformal external beam prostate radiotherapy
Wilson et al. Proton beam irradiation in pediatric oncology: an overview
Li et al. Intensity-modulated radiation therapy for pancreatic and prostate cancer using pulsed low–dose rate delivery techniques
Hunter et al. The tolerance to re-irradiation of heavily irradiated human skin
Dell’Oca et al. Radiotherapy and implanted cardioverter defibrillators: novel techniques make it feasible
Kopelson Radiation tolerance of the spinal cord previously-damaged by tumor and operation: long term neurological improvement and time-dose-volume relationships after irradiation of intraspinal gliomas
Patchell et al. A phase I trial of neutron brachytherapy for the treatment of malignant gliomas.
Zhao et al. A novel dose rate optimization method to maximize ultra-high dose rate coverage of critical organs-at-risk without compromising dosimetry metrics in proton pencil beam scanning FLASH radiotherapy
Cohen Complications of fast neutron therapy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination