CN113827766B - 一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种载药型的外科密封剂及其制备方法和应用，属于医用粘合剂技术领域。其中，所述密封剂中包括聚乙二醇类活化酯，以及缓解粘连的药物活性成分。所述缓解粘连的药物活性成分包括吲哚美辛。所述外科密封剂还包括交联剂；所述交联剂为从头设计的多肽链，所述多肽链具体为CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCC GC。本发明在制备低溶胀水凝胶的基础上，进一步实现温敏和载药特性，从而进一步扩展其应用领域，且该制备方法将各组分混合，在常温条件下即得得到水凝胶。具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产等优点，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用粘合剂技术领域，具体涉及一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
硬膜外粘连，脊柱外科手术后可能会发生硬膜外纤维化引起的粘连和瘢痕形成，这会限制神经根的自由运动，从而导致栓系及疼痛。
水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。因此可用于对硬膜外粘连的预防和治疗。现有技术CN201911014682.0公开了一种聚乙二醇类活化酯，采用其制备的水凝胶材料，其具有较低溶胀率，从而减少了对人体造成伤害的问题，因此具有良好的实际应用之价值。
然而，上述水凝胶在用作药物载体时，基于其自身特性，对亲水性药物往往具有较高的容纳性能，然而由于水凝胶的不相容性，对疏水性药物往往难以进行有效负载，因此如何实现对疏水性药物的有效负载和释放成为本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用，通过在外科密封剂中加入相应的药物，用于缓解硬膜外术后粘连的问题。
具体的，本发明的第一个方面，提供一种载药型的外科密封剂，所述密封剂中包括聚乙二醇类活化酯，以及缓解粘连的药物活性成分。
其中，所述缓解粘连的药物活性成分包括吲哚美辛。
吲哚美辛适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；具有抗血小板聚集的作用，在本申请中，吲哚美辛可用于缓解硬膜外粘连。
所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种或多种；
优选的，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种；
优选的，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，所述重均分子量(Mw)为2000～40000Da，优选为10000～20000Da；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，所述重均分子量(Mw)为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。
更优选的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5～1:1.5～2，优选为0.5：1.5。
优选的，所述载药型的外科密封剂还包括交联剂；
所述交联剂为亲核试剂，具体可以为多肽链，所述多肽链具体为CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC(SEQ ID NO.1)；其能够与上述聚乙二醇类活化酯发生迈克尔加成反应并有效形成水凝胶，同时由于多肽中疏水性氨基酸和亲水性氨基酸的合理设计，使得最终制备的水凝胶存在疏水性结合位点，从而更易和高疏水性药物发生非共价结合，从而实现对高疏水性药物的负载。且经试验证明，该凝胶溶液在室温状态下呈现液态，而当转移至37℃的环境条件下时，能够在1～5min内自动交联为水凝胶态，因此具有良好的实际应用之价值。
本发明的第二个方面，提供上述载药型的外科密封剂的制备方法，所述制备方法包括：
将聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分混合均匀即得。
所述聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分的质量比为1～10×104：100～1000：1～1000。
所述反应为溶剂条件下进行，所述溶剂可以为缓冲液，如PBS缓冲液，所述PBS缓冲液pH可以为中性或弱碱性，如7.0-7.4。
本发明的第三个方面，提供上述载药型的外科密封剂在制备生物医用材料中的应用；
优选的，所述生物医用材料用于防治硬膜外粘连。
上述一个或多个技术方案的有益效果在于：
1)上述技术方案在制备低溶胀水凝胶的基础上，进一步实现温敏特性和对疏水性药物(如吲哚美辛)的载药特性，从而进一步扩展其应用领域。
2)上述技术方案提供的水凝胶的制备方法，该制备方法将各组分混合，在常温条件下即得得到水凝胶。具有步骤简便，操作简单，易于工业化大规模生产等优点，因此具有良好的实际应用之价值。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，外科手术后的硬膜外粘连可能引发手术疼痛、甚至需要再次手术，为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种载药型外科密封剂。
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种载药型的外科密封剂，所述密封剂中包括聚乙二醇类活化酯，以及缓解粘连的药物活性成分。
其中，所述缓解粘连的药物活性成分包括吲哚美辛。
吲哚美辛适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；具有抗血小板聚集的作用，在本申请中，吲哚美辛可用于缓解硬膜外粘连。
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种或多种；
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的至少两种；
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，所述重均分子量(Mw)为2000～40000Da，优选为10000～20000Da；
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，所述重均分子量(Mw)为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。
本发明的又一具体实施方式中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5～1:1.5～2，优选为0.5：1.5。
本发明的又一具体实施方式中，所述载药型的外科密封剂还包括交联剂。
本发明的又一具体实施方式中，所述交联剂为亲核试剂，具体可以为多肽链，所述多肽链具体为CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC；其能够与上述聚乙二醇类活化酯发生迈克尔加成反应并有效形成水凝胶，同时由于多肽中疏水性氨基酸和亲水性氨基酸的合理设计，使得最终制备的水凝胶存在疏水性结合位点，从而更易和高疏水性药物发生非共价结合，从而实现对高疏水性药物的负载。且经试验证明，该凝胶溶液在室温状态下呈现液态，而当转移至37℃的环境条件下时，能够在1～5min内自动交联为水凝胶态，因此具有良好的实际应用之价值。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述载药型的外科密封剂的制备方法，所述制备方法包括：
将聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分混合均匀即得。
所述聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分的质量比为1～10×104：100～1000：1～1000。
所述反应为溶剂条件下进行，所述溶剂可以为缓冲液，如PBS缓冲液，所述PBS缓冲液pH可以为中性或弱碱性，如7.0-7.4。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述载药型的外科密封剂在制备生物医用材料中的应用；
本发明的又一具体实施方式中，所述生物医用材料用于防治硬膜外粘连。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将0.5g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(Mw＝10000)和1.5g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(Mw＝10000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。FTIR结果表明，聚乙二醇类活化酯与最终制备水凝胶特征峰已经发生变化，表明二者已经成功发生迈克尔加成反应并交联形成的水凝胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，可在2min内自动交联为水凝胶态。
实施例2
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将0.5g六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(Mw＝10000)和2.0g六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(Mw＝20000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，在4min内自动交联为水凝胶态。
实施例3
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将1.5g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(Mw＝20000)和2.0g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(Mw＝20000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，在5min内自动交联为水凝胶态。
对比例1
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将1.5g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(Mw＝10000)和0.5g四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(Mw＝10000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，在10min内交联为水凝胶态。
对比例2
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将2g聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(Mw＝10000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，在20min内自动交联为水凝胶态。
对比例3
一种载药外科密封胶，所述外科密封胶其制备方法如下：
按照凝胶制备量，将2g聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯(Mw＝10000)加入300mL的PBS(pH＝7.4)溶液中，再加入0.2g吲哚美辛，混匀后加入浓度为2mg/mL的多肽溶液10mL，充分混匀后即得载药外科密封胶。
其中，所述多肽链采用固相多肽合成法合成，肽链的氨基酸序列为：CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC。
此时的凝胶溶液在室温下(25℃)为液态，当转移至37℃环境中，可在30min内自动交联为水凝胶态。
溶胀率和载药率效果验证
1)对实施例1和对比例1～3进行溶胀率检测，具体检测方法如下：
将上述制得的水凝胶称重并移至磨口三角瓶中，加入已预热至37±1℃的pH为7.4磷酸缓冲液中(磷酸缓冲液配方为：称取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/mL的氢氧化钠溶液79mL，用水稀释至200mL，即得pH为7.4的磷酸缓冲液)，将磨口三角瓶放入37±1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率：
溶胀率＝(溶胀后样品质量-取样量)×100％/取样量。
2)采用紫外分光光度法对实施例1和对比例1-3中水凝胶进行吲哚美辛含量检测，载药率按如下公式计算：
载药率＝(测得吲哚美辛的含量)/(饱和水凝胶的干重)×100％结果如下表所示：
样品 溶胀率(％) 载药率(％)
实施例1 35.8 3.35
对比例1 49.2 1.02
对比例2 65.7 1.57
对比例3 92.5 0.89
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 赛克赛斯生物科技股份有限公司
<120> 一种载药型外科密封剂及其制备方法和应用
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Cys Gly Gln Ala Asp Ala Arg Arg Trp Gly Gln Ile Cys Gly Gly Val
1 5 10 15
Phe Val Gly Phe Gly Pro Gln Lys His Trp Gly Cys Cys Gly Cys
20 25 30

Claims (13)

1.一种载药型的外科密封剂，其特征在于，所述密封剂中包括聚乙二醇类活化酯，以及缓解粘连的药物活性成分；
其中，所述缓解粘连的药物活性成分包括吲哚美辛；
其中，所述载药型的外科密封剂还包括交联剂；
所述交联剂为亲核试剂，具体可以为多肽链，所述多肽链具体为CGQADARRWGQICGGVFVGFGPQKHWGCCGC(SEQ ID NO.1)。
2.如权利要求1所述的载药型的外科密封剂，其特征在于，所述聚乙二醇类活化酯包括聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺己二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺辛二酸酯、聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的载药型的外科密封剂，其特征在于，所述聚乙二醇类活化酯为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的组合；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量Mw为2000～40000Da；
所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯、六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的重均分子量Mw为2000～40000Da。
4.如权利要求3所述的载药型的外科密封剂，其特征在于，聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的重均分子量Mw为10000～20000Da。
5.如权利要求3所述的载药型的外科密封剂，其特征在于，聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的重均分子量Mw为10000～20000Da。
6.如权利要求1所述的载药型的外科密封剂，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯和聚乙二醇琥珀酰亚胺癸二酸酯的质量比为0.5～1:1.5～2。
7.权利要求1-6任一项所述载药型的外科密封剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分混合均匀即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇类活化酯、交联剂和缓解粘连的药物活性成分的质量比为1～10×104：100～1000：1～1000。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述混合为溶剂条件下进行，所述溶剂为缓冲液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲液为PBS缓冲液，PBS缓冲液pH为中性或弱碱性。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述PBS缓冲液pH为7.0-7.4。
12.权利要求1-6任一项所述载药型的外科密封剂在制备生物医用材料中的应用。
13.如权利要求12所述应用，其特征在于，所述生物医用材料用于防治硬膜外粘连。
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