CN113825520A

CN113825520A - 用于心理健康的益生菌

Info

Publication number: CN113825520A
Application number: CN202080033646.3A
Authority: CN
Inventors: E·帕特尔松; S·A·伊巴拉; J·赫尔哈默; E·埃尔西彭
Original assignee: DuPont Nutrition Biosciences ApS
Current assignee: DuPont Nutrition Biosciences ApS
Priority date: 2019-05-06
Filing date: 2020-05-04
Publication date: 2021-12-21
Also published as: JP2022531690A; US20220211774A1; CA3137378A1; WO2020225207A1; AU2020268634A1; KR20220005079A; EP3965786A1

Abstract

本发明涉及副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei，以前称为Lactobacillus paracasei)物种的细菌和包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。本发明进一步涉及副干酪乳杆菌物种的细菌和包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。本发明进一步涉及所述细菌和/或组合物的方法和用途。

Description

用于心理健康的益生菌

技术领域

本发明涉及一种副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei，以前称为Lactobacillus paracasei)物种的细菌，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。本发明还涉及一种副干酪乳杆菌物种的细菌，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。本发明进一步涉及包含副干酪乳杆菌的组合物、方法和组合物的用途，所述组合物包括食物产品、膳食补充剂和药学上可接受的配制品/组合物。

背景技术

心理健康和总体健康状况与情绪、心理、生理、身体和社会幸福感有关。我们的心理健康和总体健康状况是能决定我们如何处理应激的因素。心理疾病可以定义为如下健康状况，所述健康状况改变了一个人的思维、感情或行为(或所有这三者)，并导致其在社会、工作或家庭活动中的苦恼和功能性问题。心理疾病涵盖与焦虑、情绪、精神病、饮食行为、冲动控制和成瘾、个性、社交能力、分离、强迫性和创伤后应激有关的大范围的障碍。每种疾病都以不同的方式改变一个人的思想、感情和/或行为。帕金森病、癫痫和多发性硬化等障碍都是脑部障碍，但它们被认为是神经系统疾病而不是心理疾病。有趣的是，心理疾病和神经系统疾病(包括记忆障碍(如轻度认知损害、痴呆和阿尔茨海默病))之间的界限并没有明确界定，并且现在越来越多的证据表明心理疾病与脑结构、化学和功能的变化有关，而这些变化可能是神经系统障碍发展的基础。例如，神经认知缺陷和情绪障碍之间的联系已被充分确定，使得在重性抑郁中，认知损害可以模仿在痴呆中观察到的情况(Rabins等人Br JPsychiatry[英国精神病学杂志]1984；144：488-92)。

应激是处理从行为至分子适应性范围的外部和内部激发的个体过程。下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴及其应激激素释放在应激适应中发挥主要作用(D.H.Hellhammer等人，2010；Mason，1968；Selye，1950)。HPA轴是神经内分泌系统的主要部分，呈现下丘脑、垂体和肾上腺之间一组复杂的相互作用。HPA轴涉及多个过程，例如像能量平衡、免疫系统和情绪，并且还控制对应激的反应(Bateman，Singh，Kral，&Solomon，1989；Dallman&Hellhammer，2011；D.H.Hellhammer等人，2010；D.H.Hellhammer&Wade，1993；Holsboer&Ising，2010；Nieuwenhuizen&Rutters，2008；Sapolsky，Romero，&Munck，2000；Tsigos&Chrousos，2002)。响应于急性应激源，激素级联被激活：下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，从而触发脑垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)。然后ACTH引起肾上腺皮质释放皮质醇。皮质醇在碳水化合物、脂质和蛋白质代谢中发挥重要的调节作用。它的分解代谢作用导致能量释放；另外地，皮质醇具有免疫抑制和抗炎特性(Sapolsky等人，2000)。

未经治疗的慢性应激会导致严重的健康状况，例如焦虑、睡眠问题、肌肉疼痛、高血压和免疫系统减弱。研究表明，应激会导致心脏病、抑郁和肥胖等重大疾病的发展。急性和慢性应激症状可在胃肠道中表现出来，分别对胃肠道功能造成短期和长期影响。暴露于应激导致肠-脑轴中的改变，最终导致一系列胃肠障碍的发展，所述胃肠障碍包括炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和其他功能性胃肠疾病、食物抗原相关的不良反应、消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)。应激对肠道生理机能的主要影响包括：1)胃肠动力改变；2)内脏感知增加；3)胃肠道分泌的变化；4)肠通透性增加；5)对胃肠粘膜再生能力和粘膜血流量的负面影响；和6)肠道微生物组成的改变(Konturek等人J.Physiol Pharmacol.[生理与药理学]2011；62(6)：591-9)。

关于心理疾病和相关的神经认知功能减退和神经系统障碍，现在明确强调实现积极的心理和认知健康的战略，以实现充实和健康的生活。对用以实现积极的心理健康而且没有副作用的营养疗法的需求增加。目前治疗影响心理健康的心理疾病症状的药物有许多负面的副作用，例如恶心、食欲增加和体重增加、疲劳和胃肠道症状。膳食补充剂可能代表了一种实现积极的心理健康和防止心理疾病的症状和相关病症的发展有吸引力的手段。

肠-脑轴描述了存在于脑和肠之间的双向交流，而微生物-肠-脑轴支持肠道微生物群在这种交流系统中的作用。如上文所述，影响心理健康的心理疾病和症状与胃肠障碍共病，由此情绪和日常应激可扰乱消化功能，而反之亦然。越来越多的证据表明，肠道微生物群对脑生理、心理反应和最终行为发挥着深远的影响(Dinan等人J.Psychiatr Res.[精神病学研究杂志]2015；63∶1-9)。新出现的证据表明，益生菌可以影响中枢神经系统功能并且调节情绪、心理症状(如焦虑和抑郁)，以及生理、行为和脑功能方面与应激有关的变化。

发明目的

本发明的目的是提供用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的手段。此外，本发明的另一个目的是提供用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的手段。因此，本发明的目的是提供可以促进、维持和/或恢复个体的心理和总体健康状况的手段。

发明内容

本发明是基于本文所述的研究，这些研究令人惊讶地证明副干酪乳杆菌可以显著减轻心理社会和/或心理应激的影响，预防或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

因此，在一方面，本发明提供了一种副干酪乳杆菌物种的细菌，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

在另一方面，本发明提供了一种副干酪乳杆菌物种的细菌，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

在又另一方面，本发明提供了一种包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

在另一方面，本发明提供了一种包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

在另一方面，本发明提供了一种用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

在又另一方面，本发明提供了一种用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

在又另一方面，本发明提供了副干酪乳杆菌物种的细菌用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的用途。

在另一方面，本发明提供了副干酪乳杆菌物种的细菌用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的用途。

附图说明

图1.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于特里尔社会应激测试的心率(每分钟心跳次数)(单个时间窗平均值±平均值标准误差)，并与安慰剂组相比。

图2.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于特里尔社会应激测试的视觉模拟评分法-耗竭感(％)(单个时间窗中的平均值±平均值标准误差)，并与安慰剂组相比。

图3.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于特里尔社会应激测试的收缩血压(mmHg)(单个时间窗中的平均值±平均值标准误差)，并与安慰剂组相比。

图4.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的自感应激(应激感受量表(Perceived Stress Scale)得分)(单个时间窗中的平均值±平均值标准误差)，并与安慰剂组相比。

图5.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的8pm时皮质醇正常化(皮质醇频率；8pm皮质醇响应正常的人数)，并与安慰剂组相比。

图6.在活性物组中使用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的舒张血压(mmHg)，并与安慰剂组相比。

图7.在活性物组中在2周导入期和用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2天至第51天)的睡眠相关恢复，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±平均值标准误差)。

图8.在活性物组中在2周导入期和用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2天至第51天)的自感健康状态，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±平均值标准误差)。

图9.在活性物组中在2周导入期和用1.75x10¹⁰个菌落形成单位的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2天至第51天)的自感生产力，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±平均值标准误差)。

图10.CONSORT流程图(CONSORT：报告试验的统一标准)。

具体实施方式

细菌

用于本发明各方面的细菌是副干酪乳杆菌物种的细菌。在一方面，副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)是菌株Lpc-37(以前称为Lactobacillus paracaseiLpc-37)，也称为DGCC4981或Lbc81。菌株Lpc-37在ATCC以保藏号PTA 4798登记并于2017年10月5日在DSMZ(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心，因霍芬大街7B，D-38124(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH，Inhoffenstr.7B D-38124))以保藏号DSM32661登记。

培养菌株Lpc-37的条件如下：灭菌前pH：6,40；在121℃灭菌15min；灭菌后pH：6,20；与氧气关系：微量需氧；孵育温度：37℃；孵育时间：18h；短期储存温度：-18℃；转移间隔时间：5年。

菌株Lpc-37的长期储存条件如下：在37℃在MRS液体培养基中培养17h至18h，直至明显生长；用新鲜培养基1∶1稀释，添加10％甘油；冷冻并优选地在液氮中，低于-80℃储存。

在第一方面，本发明提供了一种副干酪乳杆菌物种的细菌，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

在一方面，所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭(perceivedexhaustion)。

在另一方面，所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

在另一方面，所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

在另一方面，所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症。

神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

根据本发明，通过改善自感健康(perceived health)和/或自感生产力(perceived productivity)来促进所述心理和总体健康状况。

根据本发明的一方面，所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

在又另一方面，所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

所述副干酪乳杆菌可与一种或多种其他细菌物种组合使用，所述其他细菌物种具有对其施用的宿主发挥积极健康益处的能力。

所述副干酪乳杆菌可以任何形式(例如活的、休眠的、灭活的或死的细菌)使用，只要所述细菌保持发挥本文所述的作用的能力。优选地，用于本发明各方面的副干酪乳杆菌是活的。

优选地，副干酪乳杆菌和当用于本发明的各方面时的其他细菌物种适合于人类和/或动物食用。技术人员将容易了解副干酪乳杆菌的特定菌株和用于食物和/或农业并且一般地被认为适合人类和/或动物食用的其他细菌菌株。

任选地，所述副干酪乳杆菌和当用于本发明的各方面时的其他细菌菌株是益生细菌。将术语“益生细菌”定义为包括任何非致病细菌，其当以活菌向宿主施用足够数量时，所述细菌赋予所述宿主健康益处。若要分类为“益生菌”，细菌必须存活地通过宿主消化道的上部。它们是非致病性的、无毒的，并且一方面经由与消化道中的常居菌群的生态相互作用以及另一方面通过它们以积极的方式影响宿主生理和免疫系统的能力发挥其对健康的有益作用。当施用给宿主足够数量的益生细菌时，益生细菌具有前进通过肠道的能力，从而保持生存力并在宿主胃肠道的管腔和/或壁中发挥其主要作用。然后，它们短暂地形成常居菌群的一部分，并且这种定殖(或短暂定殖)允许益生细菌发挥有益的作用，例如抑制存在于菌群中的潜在致病性微生物以及与包括免疫系统的肠内宿主相互作用。

组合物

术语“组合物”在广义上用于意指某物的组成方式，即其一般组成。在本发明的方面中，组合物可基本上由副干酪乳杆菌细菌的单一菌株(例如，ATCC PTA 4798/DSM 32661)组成。

可替代地，组合物可以包含副干酪乳杆菌菌株以及其他组分，例如其他细菌菌株、生物和化学组分、活性成分、代谢物、营养素、纤维、益生元等。

在一方面，本发明提供了一种包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

在一方面，所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症。所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

在又另一方面，通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

在另一方面，所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

在本发明的一方面，所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

在本发明的一方面，所述组合物呈食物产品、膳食补充剂或药学上可接受的组合物的形式。

根据本发明的一方面，所述组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

根据本发明的另一方面，所述组合物包含冷冻保护剂。

在本发明的又另一方面，所述副干酪乳杆菌物种的细菌以10⁶至10¹²、例如10⁸至10¹²个菌落形成单位(CFU)/剂量，任选地10¹⁰CFU/剂量的量存在于所述组合物中。

虽然不要求组合物包含任何支持物、稀释剂或赋形剂，但可以以本领域技术人员熟悉的方式添加和使用这种支持物、稀释剂或赋形剂。合适的赋形剂的实例包括但不限于微晶纤维素、水稻麦芽糊精、二氧化硅和硬脂酸镁。本发明的组合物还可包含冷冻保护剂组分(例如，葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、抗坏血酸钠和/或其他合适的冷冻保护剂)。

术语“组合物”和“配制品”可互换使用。

用于本发明各方面的组合物可以采取固体、液体、溶液或悬浮液制剂的形式。固体制剂的实例包括但不限于：可以是可湿性的、喷雾干燥的或冷冻干燥/冻干的片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂和粉末。组合物可以含有调味剂或着色剂。组合物可以配制用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。

举例来说，如果本发明的组合物以片剂形式使用，片剂也可含有以下中的一种或多种：赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶；可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。

用于制备组合物的其他可接受载体的实例包括例如水、盐溶液、醇、硅酮、蜡类、凡士林、植物油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖类、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

对于水性悬浮液和/或酏剂，可将本发明的组合物与不同的甜味剂或调味剂、调色物质或染料进行组合，与乳剂和/或悬浮剂进行组合，以及与稀释剂(例如水、丙二醇和甘油及其组合))进行组合。

为了说明的目的，下文列出了可用于本发明各方面的组合物的具体非限制性实例。这些包括但不限于食物产品、功能性食物、膳食补充剂、药物组合物和药物。

膳食补充剂

本发明的组合物可以采取膳食补充剂的形式，或者本身可以与膳食补充剂组合使用，所述膳食补充剂在本文中也称为食物补充剂。

如本文所用，术语“膳食补充剂”是指用于摄入的产品，其含有旨在增加营养价值或健康益处给(以补充)膳食的“膳食成分”。“膳食成分”可以包括(但不限于)下列物质中的一种或任何组合：细菌、益生菌(例如益生细菌)、维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、供人们用来通过增加总膳食摄入量来补充膳食的膳食物质、浓缩物、代谢物、成分或提取物。

膳食补充剂可以以许多形式存在，例如片剂、胶囊、软凝胶、软胶囊(gel cap)、液体或粉末。一些膳食补充剂可以帮助确保必需营养素的足够膳食摄入；另一些可能有助于降低疾病风险。

食物产品

本发明的组合物可以采取食物产品的形式。此处，术语“食物”在广义上使用，并且包括人类的食物和饮物，也包括动物的食物和饮物(即，饲料)。优选地，食物产品适合于并且设计用于人类食用。

根据用途和/或应用方式和/或施用方式，食物可以呈液体、固体或悬浮液的形式。

当呈食物产品的形式时，组合物可以包含以下中的一种或多种或与以下中的一种或多种结合使用：营养上可接受的载体、营养上可接受的稀释剂、营养上可接受的赋形剂、营养上可接受的辅剂、营养活性成分。

举例来说，本发明的组合物可以采取下列之一的形式：

果汁；含有乳清蛋白的饮料：保健茶或草药茶、可可饮料、乳饮料、乳酸菌饮料、酸奶和/或饮料酸奶、奶酪、冰淇淋、水冰、甜点、糖果、饼干、蛋糕、蛋糕混合物或蛋糕馅料、休闲食品、水果馅料、蛋糕或甜甜圈糖霜、即食烘焙馅料奶油、饼干馅料、即用烘焙馅料、卡路里降低的馅料、成人营养饮料、酸化大豆/果汁饮料、营养或保健棒、饮料粉末、钙强化豆奶或钙强化咖啡饮料。

任选地，在产品是食物产品的情况下，细菌副干酪乳杆菌应该通过正常的“最迟销售”日期或“截止”日期(在该日期期间食物产品由零售商出售)自始至终保持有效。优选地，有效时间应当超过这样的日期，直到当食物腐败变得明显时的正常新鲜期结束。期望的时间长度和正常保质期将随食物而变化，并且本领域普通技术人员将认识到，保质期时间取决于食物的种类、食物的大小、储存温度、加工条件、包装材料和包装设备而变化。

食物成分

本发明的组合物可以采取食物成分和/或饲料成分的形式。

如本文所用，术语“食物成分”或“饲料成分”包括作为人类和动物的营养和/或健康补充剂的功能性食物或食品的组合物或可以作为人类和动物的营养和/或健康补充剂添加到功能性食物或食品中的组合物。

根据用途和/或应用方式和/或施用方式，食物成分可以呈液体、悬浮液或固体的形式。

功能性食物

本发明的组合物可以采取功能性食物的形式。

如本文所用，术语“功能性食物”意指不仅能够提供营养作用，还能够向消费者递送另外的有益作用的食物。

因此，功能性食物是具有掺入其中的组分或成分(例如本文所述的那些)的普通食物，其赋予食物特定的功能-例如医学或生理学益处-而不是纯粹的营养作用。

虽然对于功能性食物没有法律定义，大多数关注此领域的各方都同意它们是作为具有超过基本营养作用的特定健康作用而面市的食物。

一些功能性食物是保健营养品。此处，术语“保健营养品”意指不仅能够提供营养作用和/或味道满足，还能够向消费者递送治疗(或其他有益)作用的食物。保健营养品跨越了在食物和药物之间的传统分界线。

医疗食物

本发明的组合物可以采取医疗食物的形式。

“医疗食物”意指如下食物，该食物被配制成在有或没有医生监督的情况下食用或施用，并且旨在用于特定的饮食管理或状况，针对该饮食管理或状况，基于公认的科学原理，通过医学评估建立独特的营养需求。

药物组合物

本发明的组合物可用作药物或用于制备药物。此处，术语“药物”在广义上使用-并且涵盖用于人类的药物以及用于动物(即兽医应用)的药物。在优选的方面，药物是用于人类使用。

药物可以用于治疗目的-其本质上可以是治疗的、姑息的或预防的。

药物可以呈压缩片剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂或可饮用溶液的形式。

当用作药物或用于制备药物时，本发明的组合物可与以下中的一种或多种结合使用：药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的辅剂、药物活性成分。

根据用途和/或应用方式和/或施用方式，药物可以呈液体的形式或作为固体。

用于本发明的副干酪乳杆菌本身可以构成药学活性成分。在一个实施例中，副干酪乳杆菌构成唯一的活性组分。可替代地，副干酪乳杆菌可以是多种(即两种或更多种)药学活性组分中的至少一种。

药物

本发明的组合物可以采取药物的形式。

如本文所用，术语“药物”涵盖在人类和兽医学中供人类和动物两者使用的药物。此外，如本文所用，术语“药物”意指提供治疗、预防和/或有益作用的任何物质。如本文所用，术语“药物”不一定限于需要上市许可证(Marketing Approval)的物质，而是可以包括可以用于化妆品、保健营养品、食物(包括例如饲料和饮料)、益生菌培养物和天然补救剂的物质。此外，如本文所用，术语“药物”涵盖设计用于掺入动物饲料(例如牲畜饲料和/或宠物食物)中的产品。

剂量

本发明的组合物可包含每剂量或每克组合物10⁶至10¹²CFU的副干酪乳杆菌细菌，并且更具体地，每剂量或每克组合物10⁸至10¹²CFU的副干酪乳杆菌细菌。任选地，组合物包含每剂量或每克组合物约10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌。

副干酪乳杆菌可以每剂量约10⁶至约10¹²CFU的细菌，优选每剂量约10⁸至约10¹²CFU的细菌的剂量施用。术语“每剂量”意指每天或每次摄入(优选每天)向受试者提供这种数量的细菌。例如，如果将细菌施用在食物产品中，例如在酸奶中，则酸奶可含有约10⁶至10¹²CFU的副干酪乳杆菌。然而，可替代地，这种数量的细菌可以分成多次施用，每次施用由较小量的微生物负荷组成-只要受试者在任何特定时间(例如每24小时期间)接受的副干酪乳杆菌的总量是约10⁶至约10¹²CFU的细菌，任选地10⁸至约10¹²CFU的细菌。

根据本发明，副干酪乳杆菌的至少一种菌株的有效量可以是至少10⁶CFU的细菌/剂量，任选地约10⁸至约10¹²CFU的细菌/剂量，例如约10¹⁰CFU的细菌/剂量。

在一个实施例中，所述副干酪乳杆菌(例如ATCC PTA-4798/DSM 32661)可以约10⁶至约10¹²CFU的细菌/天，任选地约10⁸至约10¹²CFU的细菌/天的剂量施用。因此，该实施例中的有效量可以是约10⁶至约10¹²CFU的细菌/天，任选地约10⁸至约10¹²CFU的细菌/天。

作用/受试者/医学适应症

本发明的细菌和/或组合物可用于施用给哺乳动物，包括例如牲畜(包括牛、马、猪和绵羊)和人类。在本发明的一些实施例中，哺乳动物是陪伴动物(包括宠物)，例如像狗或猫。在优选实施例中，细菌和组合物用于人类。

本发明的细菌和/或组合物可以用于减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

此外，本发明的细菌和/或组合物可以用于预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

术语“心理疾病”可以定义为健康状况，所述健康状况改变了一个人的思维、感情或行为(或所有这三者)，并导致其在社会、工作或家庭活动中的苦恼和功能性问题。心理疾病涵盖与焦虑、情绪、精神病、睡眠、饮食行为、冲动控制和成瘾、个性、社交能力、分离、强迫性和创伤后应激有关的大范围的障碍。每种疾病都以不同的方式改变一个人的思想、感情和/或行为。如本文所用，心理疾病还包括神经系统障碍和与心理疾病相关的病症，其可以是心理疾病的原因或症状，或者可以是增加心理疾病发展机会的病症。

相反，心理健康是一种心理上的幸福感水平或没有心理疾病。

与焦虑有关的障碍被归类为“心理疾病”。术语“焦虑障碍”是指一种涉及极度恐惧或担忧的特定心理疾病，并且包括广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍和惊恐发作、旷场恐惧症、社交焦虑障碍、选择性缄默症、分离焦虑症、以及特定恐惧症。强迫症(OCD)和创伤后应激障碍(PTSD)与焦虑障碍密切相关，有些人可能同时经历抑郁与焦虑障碍。GAD所代表程度超出了个体每天经历的正常水平的焦虑，其特征在于慢性忧虑和紧张。本发明的组合物可用于治疗和/或预防公认的焦虑障碍以及更一般地用于治疗和/或预防焦虑症状。

如本文所用，心理疾病还包括相关的神经系统障碍，包括记忆障碍、轻度认知损害、痴呆和阿尔茨海默病。认知是指较高水平地加工特定信息，包括思维、记忆、知觉、动机、熟练动作和语言等。认知障碍被定义为“认知或记忆的显著损害，表现为先前功能水平的显著恶化”(Guerrero，Anthony(2008).Problem-Based Behaviaural Science of Medicine[基于问题的医学行为科学].纽约：斯普林格.第367-79页)。它们可分为三个主要领域：(1)谵妄，一种影响情境意识和处理新信息的障碍；(2)痴呆，一种能完全或部分消除个体记忆的障碍；和(3)健忘症，一种患病个体难以保持长期记忆的障碍。

在本发明的一方面，所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

在本发明的另一方面，所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症或心理疾病。所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

影响心理健康的其他症状包括；感到悲伤或沮丧、思维混乱或注意力下降、过度恐惧或忧虑、或极端的内疚感、情绪起伏不定的极端变化、远离朋友和活动、脱离现实、偏执或幻觉、不能应付日常问题或应激、难以理解情境和人以及难以与情境和人建立联系、酗酒或吸毒、饮食习惯的重大改变、性欲的改变、过度愤怒、敌意或暴力、以及自杀的想法。

影响心理健康的心理疾病和症状还涵盖影响个体认知功能的病症。这类病症可以包括各种认知障碍或与之重叠。实例包括但不限于失认症、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和慢性应激，其已被证明对脑功能有负面影响。

剧烈的急性和慢性应激会对身体和心理健康产生负面影响，增加发展心理疾病的风险。例如，慢性应激与情绪障碍、焦虑障碍和抑郁的发展有关。本发明的组合物可用于预防和/或治疗由慢性应激或急性应激导致的心理疾病或影响心理健康的症状。

本发明的方法、用途和其他实施例

在一方面，本发明提供了一种用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

在另一方面，本发明提供了一种用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

为避免疑问，本发明所述的细菌和任何组合物都可用于本发明的方法和用途方面中。例如，进一步的实施例包括但不限于以下所述的实施例：

实施例1：一种用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

实施例2：一种用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用副干酪乳杆菌物种的细菌。

实施例3：根据实施例1所述的方法，其中所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

实施例4：根据实施例1所述的方法，其中所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

实施例5：根据实施例2所述的方法，其中所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

实施例6：根据实施例2所述的方法，其中所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症。

实施例7：根据实施例6所述的方法，其中所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

实施例8：根据实施例1或2所述的方法，其中通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

实施例9：根据实施例1或2所述的方法，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

实施例10：根据实施例1或9中任一项所述的方法，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

实施例11：所述副干酪乳杆菌物种的细菌用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况的用途。

实施例12：所述副干酪乳杆菌物种的细菌用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况的用途。

实施例13：根据实施例11所述的用途，其中所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

实施例14：根据实施例11所述的用途，其中所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

实施例15：根据实施例12所述的用途，其中所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

实施例16：根据实施例12所述的用途，其中所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症。

实施例17：根据实施例12所述的用途，其中所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

实施例18：根据实施例1或2所述的用途，其中通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

实施例19：根据实施例1或2所述的用途，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

实施例20：根据实施例1或19中任一项所述的用途，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

实例

提供以下实例以证明和进一步说明本发明的具体实施例和方面，而不应被解释为限制本发明的范围。

研究的基本原理.

这种临床试验的目的是确定衍生自副干酪乳杆菌物种的细菌(Lpc-37)是否可以调节暴露于特里尔社会应激测试(TSST)的健康男性和女性参与者所经历的应激。这种随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验具有统计学功效，能检测响应于TSST(心理社会和/或心理应激)的心率(HR)增加的显著调节(作为主要结果)。参与者完成涉及应激、焦虑、主观感受和睡眠的自我报告清单，以确定益生菌补充对其他心理和生理结果的潜在影响。研究被设计为概念验证研究，将结果用作所选研究设计适合于发现益生菌的应激相关作用的指示。

研究设计

总体研究设计和计划.

这项研究是一项双臂、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，以TSST作为激发来触发自感的和生理上的应激反应。

研究人群包括18-45岁(含)的健康男性和女性成年人。共招募120名参与者，并且在针对慢性应激(低于或高于特里尔慢性应激量表(Trier Inventory for ChronicStress，TICS)问卷的慢性应激子量表的年龄相关的中位得分)和性别分级之后随机分配至两个治疗组(活性物组或安慰剂组)之一。将慢性应激得分≤13的参与者分级到低慢性应激亚组，并且将慢性应激得分≥14的参与者分级到高慢性应激亚组。

将六十(60)名参与者分配到活性物组并在持续5周的时间内每天接受一粒含1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37的胶囊。将六十(60)名参与者分配到安慰剂组并在持续5周的时间内每天接受一粒相同形式的含匹配的安慰剂的胶囊。

所述研究完全根据赫尔辛宣言(Declaration of Helsinki)的2008年和2013年最新修订版、良好临床实践欧洲药品管理局指南注解(European Medicines Agency Notefor Guidance on Good Clinical Practice)(CPMP/ICH/135/95-于17.01.1997生效)(也称为优良临床实践国际协调会议指南(International Conference on Harmonizationguidelines for Good Clinical Practice))和德国临床研究的法律法规进行。

将研究访视定义为；筛选访视(V1)、基线访视(V2)和用活性物或安慰剂治疗干预5周后，即治疗后访视(V3)。

研究人群的选择.

入选标准：

为了参与研究，参与者必须满足以下所有入选标准：

-对参与本研究进行自愿的书面知情同意

-18至45岁的男性或女性(含)

-身体质量指数(BMI)18.5-29.9kg/m2

-据试验者的意见，基线时医学检查表明他们是健康的-参与者具有理解研究的全部性质和目的(包括可能的风险和副作用)的能力(根据主要试验者的意见)

-同意遵守方案和研究限制

-能够参加所有研究访视

-具有生育潜能的女性需要提供阴性尿妊娠试验并使用避孕用品

-容易访问互联网

排除标准：

满足以下任一项排除标准的人将不能参与本研究：

-自我报告诊断出一种或多种DSM-IV轴1(心理障碍的诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版，美国精神病学协会出版的手册，包括所有当前公认的心理健康障碍)障碍，包括但不限于当前的重性抑郁、焦虑障碍、双相谱系障碍或精神分裂症

-患有显著急性或慢性共存疾病(心血管、胃肠道(IBS，炎性肠病(IBD))、免疫病症、代谢病症、神经发育病症或根据试验者的判断禁止进入本研究的任何病症

-目前正在接受(从筛选日起)或之前接受(筛选前4周)精神药物(抗焦虑药、镇静剂、催眠药、抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥剂、中枢起效性皮质类固醇(centrally actingcorticosteroids)、阿片类止痛药)

-目前正在接受(从筛选日起)试验者认为会干扰研究目的、带来安全风险或混淆对研究结果的解释的药物或膳食补充剂(例如褪黑激素、ω-3膳食补充剂、非甾体抗炎药(NSAID)、非处方(OTC)睡眠药物(不归类为镇静剂、催眠药或抗抑郁药)、抗凝血剂、质子泵抑制剂、抗组胺药、伪麻黄碱、可的松、β阻断剂)。

-近期(筛选前4周内)进行过抗生素治疗或在干预期期间正在进行抗生素治疗

-在筛选的2周内和整个干预期期间，每日食用所提供的研究产品外的浓缩益生菌和/或益生元来源(例如，益生菌/益生元片剂、胶囊、滴剂或粉末)

-怀孕或哺乳的女性，或在干预期期间计划怀孕的女性

-德语不流利

-自我报告有阅读障碍

-酒精、毒品或药物滥用史

-自我声明在筛选前3周和干预期期间有非法用药(包括大麻和可卡因)

-有试验用产品(IP)中任何物质的禁忌症

-高血压(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)

-已知的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，除非得到治疗和控制(稳定超过3个月)

-先前参与TSST的人

-吸烟＞5支/日

-赞助者或CRO的员工

-在筛选期的60天内和干预期期间，参与另一项使用任何试验用产品的研究

-试验者认为参与者可能不合作和/或不依从并因此不能参与本研究

-受行政或法律监督的参与者

将参与者分配至治疗组的方法.

在电话访问期间的第一次接触中，所有个体收到从S001开始的一个连续筛选编号。在V1登记之前获得知情同意书，这之后给与参与者一个个体随机编号身份。基于性别和通过TICS测量的当前应激水平，将登记的个体进行分级。将慢性应激得分≤13的参与者分级到低慢性应激亚组，将慢性应激得分≥14的参与者分级到高慢性应激亚组。分级基于年龄相关人群的中位得分。(Schulz P，Schlotz W，Becker P.Trierer Inventar zumchronischen Stress：TICS[慢性应激的特里尔清单：TICS]：Hogrefe，2004；Schulz P，Schlotz W.Trierer Inventar zur Erfassung von chronischem Sre(TICS)：Skalenkonstruktion，teststatistische

und Validierung der SkalaArbeitsüberlastung[用于记录慢性应激的特里尔清单(TICS)：超负荷工作量表的量表编制、测试统计学检查和验证].Diagnostica[诊断]，1999)。研究管理者对参与者按顺序进行登记并分配到下一个未使用的随机编号。按照研究方案(图10)，随机化后退出研究的参与者不被替换。

试验用产品.

在N＝120名总研究人群中，N＝60名参与者被随机分配到活性物组。在导入期期间内，一名在V1被分配到活性物组的参与者退出，因此N＝59名参与者开始干预并在持续5周的时间内每天接受一粒含1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅的胶囊。

将其他N＝60名参与者随机分配到安慰剂组。在导入期期间内，一名在V1被分配到安慰剂组的参与者退出，因此N＝59名参与者开始干预并在持续5周的时间内每天接受一粒相同形式的含微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅(匹配的安慰剂)的胶囊。

活性物和安慰剂IP在外观和味道上是相同的。每天食用一次IP，持续5周。在V2将IP提供给每名参与者，提供5周的供应量外加一些额外的胶囊，以防胶囊误放。指示参与者每天早上在早餐前或当天第一餐前至少30分钟用一杯淡水(并非汽水)服用一粒IP胶囊。每天早上从在线日记调查参与者对研究方案的总体依从性，并且研究人员在V3对返回的剩余胶囊进行计数以计算IP摄入的依从性。

设盲程序.

将非盲随机列表通过4Pharma公司(4Pharma Oy Ltd.)送至杜邦营养和健康公司丹尼斯克麦迪逊中心(DuPont Nutrition and Health，Danisco Madison Center)用于IP的包装和标记。杜邦营养和健康公司麦迪逊中心(DuPont Nutrition and Health MadisonCenter)将IP与单独的盲装信封一起递送至daacro公司(daacro GmbH&Co.KG)。遵循来自杜邦营养和健康公司(DuPont Nutrition and Health)的说明，在盲数据审查完成后，4Pharma公司(4Pharma)向daacro公司(daacro GmbH&Co.KG)的统计员提供第一关键治疗代码。在数据分析和临床研究报告(CSR)完成后，将第二关键治疗代码提供给daacro公司(daacro GmbH&Co.KG)的统计员。

自我报告量表.

在所有访视中，参与者完成了几个自我报告量表。在研究访视期间，研究团队解释了如何完成每个自我报告量表的说明。

特里尔慢性应激量表(TICS；Schulz，Schlotz，&Becker，2004)。

问卷由57项组成。通过回顾性地感知在最近3个月内的应激事件频率来测量应激长期性。在五点评定量表上给出答案，其中0类似于“从不”而4类似于“非常经常”。出于分析的目的，将问卷项分配10个量表：超负荷工作、超负荷社交、成功压力、对工作不满意、工作中的过度要求、缺乏社会认同、社会应激、社交孤立和长期忧虑；最后一个量表代表慢性应激的筛选量表。

不建议累积所有项的总得分。为了评估慢性应激，提供慢性应激的筛选量表，包括来自五个量表(长期忧虑、超负荷工作和社交、过度要求和缺乏接受度)的十二项得分。通过计算量表特异性问卷项值总数来得到得分。对应的得分范围如下：超负荷工作0-32、超负荷社交0-24、成功压力0-36、对工作不满意0-32、过度要求0-24、缺乏接受度0-16、社交紧张0-24、社交孤立0-24、长期忧虑0-16和慢性应激的筛选量表0-48。在慢性应激的筛选量表中≥24的得分符合成为慢性应激的标准(年龄相关人群的平均值以上；n＝149)。

在筛选访视(V1)时评估TICS。将慢性应激得分≤13的参与者分级到低慢性应激亚组，将慢性应激得分≥14的参与者分级到高慢性应激亚组。分级基于年龄相关人群的中位得分。

状态-特质-焦虑量表(STAI；Laux，1981)

STAI包含两个量表，每个量表有20项，评估了(1)作为人格特质的焦虑(STAI-X2)和(2)作为暂时情绪状态的焦虑(STAT-X1)。瞬时状态焦虑的特征是紧张、忧虑、神经质、不安和对未来情境的恐惧，所有这些都与自主神经系统(ANS)兴奋有关。另一方面，特质焦虑的特征代表一个人的稳定倾向并因此不受时间影响。状态焦虑与特质焦虑相关，即，比起具有较少特质焦虑的参与者，具有焦虑人格的参与者会感觉瞬时情景更具威胁。

在四点评定量表上给出答案，对于STAI-状态(X1)，范围是1＝“完全不”至4＝“非常真实”；而对于STAI-特质(X2)，范围是1＝“几乎从不”至4＝“几乎总是”。一些STAI问题涉及不存在焦虑，并会进行逆向评分。为了分析每个STAI-量表，在一个量表中将各项合并，然后通报状态或特质焦虑。得分范围是20-80；分数越高表明越焦虑。

在V2，针对基线测量，完成STAI-特质。此外，使用STAI-状态，在V2和在V3以及在TSST(V3)之前和之后评估状态焦虑。

视觉模拟量表(VAS；Bond&Lader，1974)

VAS是10cm双相视觉量表，范围是“完全不”至“高度地”。对于这项研究，在以下五个时间点对应激感知、焦虑、不安全和耗竭感进行评估：在V2和V3，以及在TSST(V3)之前、期间和紧随其后。参与者通过在一条线上做一个标记来表明他/她的实际感知。

使用直尺并以毫米精确度测量参与者标记的位置以得到VAS得分。为控制由于印刷可能引起的变量，还测量了线的总长度并计算了每个参与者的百分比得分。百分比得分的范围是0-100。VAS是合适且有用的工具，用于测量对TSST反应的自感应激(J.Hellhammer&Schuberr，2012)。

抑郁焦虑应激量表(DASS；S.Lovibond&Lovibond，1995)

参与者在V2和V3完成DASS。DASS给出过去一周期间的抑郁、焦虑和应激的消极情绪状态的信息。问卷包括三个量表(抑郁、焦虑和应激)，其中每个量表包括14项，分为2-5个相似内容项的子量表。

使用抑郁量表来确定以下特征：烦躁不安、绝望、生命价值感降低、自我贬低和缺乏兴趣/参与、快感缺乏和缺乏活力。焦虑量表测量自主唤醒、骨骼肌作用、情境焦虑和焦虑作用的主观体验。在健康个体和患者人群中，问卷具有内部一致性和良好的可靠性(Antony，Bieling，Cox，Enns，&Swinson，1998；Brown，Chorpita，Korotitsch，&Barlow，1997；Crawford&Henry，2003；P.F.Lovibond，1998)。

应激感受量表(PSS；Cohen，Kamarck，&Mermelstein，1994)

参与者在V2和V3完成PSS。PSS是一种广泛使用的心理工具，用于测量应激感知。它评估在过去一个月内参与者对他们生活所感知的不可预测、无法控制和超负荷的程度。PSS包含14项，对其在五点评定量表上进行作答，范围从0＝“从不”至4＝“非常经常”。

贝克焦虑量表(BAI；Margraf，Beck，&Ehlers，2007)

参与者在V2和V3完成BAI。BAI是设计用来测量成年人和青少年的焦虑的自我评定量表。它包含21个句子，描述了焦虑时可能出现的感受。考虑过去7天，在四点评定量表上对这些句子进行评定，范围从0＝“完全没有”至3＝“严重地”。

参与者在线日记

从第2天开始，参与者每天填写在线日记。他们被询问了健康问题/不良事件、伴随用药、睡眠质量、健康、幸福感和情绪。

参与者可独立地访问在线日记，并被要求在每天3am至12pm完成日记。如果输入进行地不及时，研究团队就会收到电子邮件通知。然后，研究团队中的一名成员联系相应参与者并要求尽可能快地提交信息。如果参与者更愿意通过电话提供信息，研究团队也可以将信息添加到日记中。

特里尔社会应激测试(TSST；Kirschbaum，Pirke，&Hellhammer，1993).

在实验室研究的荟萃分析中，Dickerson和Kemeny(2004)确认了TSST是实验诱导对心理社会应激的内分泌反应的最标准化和最有效的方案。在TSST期间，与社会评价威胁和强迫失败相关的不可控表现任务触发皮质醇的释放。TSST由Hellhammer，Kudielka及其同事进行了详细的综述(D.H.Hellhammer，Stone，Hellhammer，&Broderick，2010；B.Kudielka，Wüst，Kirschbaum，&Hellhammer，2007；B.M.Kudielka，Hellhammer，Kirschbaum，Harmon-Jones，&Winkielman，2007；B.M.Kudielka&Wüst，2010)。

TSST持续15min并包括由研究管理者或研究团队中的一名成员进行的介绍、准备阶段、新公司职位面试和心算任务。

介绍(2min)：研究管理者或研究团队中的一名成员带领参与者进入TSST房间并介绍TSST设置。然后要求参与者想象申请工作并被邀请参加面试的场景。参与者要在委员会的两名成员在场下用3min准备这次面试。告知参与者她/他被录像，并在面试期间被录音。此外，她/他要了解委员会的这两名成员受过行为观察训练并在面试期间记录她的/他的行为和她的/他的演讲方式和内容。最终，研究管理者或研究团队中的一名成员询问参与者，她/他对方案是否有任何问题。若有问题，则问题直接得到回答。此后，要求参与者开始为演讲做准备。研究管理者或研究团队中的一名成员离开TSST房间。

准备时间(3min)：允许参与者为准备职位面试做笔记。

面试(5min)：委员会的一名成员要求参与者走到麦克风前面并接受新公司职位面试。面试结束后，要求参与者完成VAS。

心算任务(5min)：要求参与者尽可能快和正确地从2023中逐步地减去17。总共15分钟后，研究团队中的一名成员带领参与者返回他的/她的房间。

在TSST期间，委员会成员记录时间。

在V3进行TSST。

生理测量.

自主神经系统(ANS)-心率(HR)

ANS影响排汗、心率、消化、唤醒、呼吸、瞳孔直径、唾液分泌，并且调节内脏器官使其适应心理和生理影响和变化的压力和挑战。此外，ANS使身体为应对应激做准备，而且为随后恢复到放松阶段做准备。将ANS分为执行这些任务的两个对立部分。交感神经系统激活生物体并使其应对应激源和应激。相反，放松是副交感神经系统的一部分。必要地，有效运行需要对ANS的高水平调节及其子系统的平衡关系。系统的破坏可能造成对健康、身体状况和应对心理和生理应激的能力的病理影响。

为了确定生理、应激引起的ANS变化，记录55分钟的HR(包括V3 TSST之前、期间和之后的时间段)。

使用Polar手表装置记录HR(M400，博能电子公司(Polar Electro GmbH)，德国比特尔博恩(Büttelborn，Germany))。在整个55min测试期间，Polar手表每秒记录一次数据。使用https：//flow.polar.com分析非个性化数据并导出为csv文件。

计算了7个不同时间窗的平均值：

·在TSST之前坐下10min

·在TSST之前站立10min

·介绍TSST和准备时间5min

·面试5min

·心算任务5min

·在TSST之后站立10min

·在TSST之后坐下10min

唾液样本

要求参与者收集唾液样本用于分析皮质醇和sAA。

为确定皮质醇觉醒反应(CAR)：

在V2之前的两个连续工作日以及在V3之前的两个连续工作日进行唾液收集。在醒来后的第一个小时(觉醒时、觉醒后的30分钟、45分钟和60分钟)以及当晚8pm，收集唾液样本四次。这导致在整个研究中每个参与者有20份唾液样本。

为确定应激引起的皮质醇和sAA变化：

通过在V3进行TSST引起急性应激之前和之后，收集唾液样本。在TSST之前1分钟收集第一份样本以评估基线水平。在相对于TSST结束+1min、+10min、+20min、+30min及在+45min时，收集剩余样本。

为收集与CAR和TSST相关的唾液，使用

皮质醇(蓝色代码)(德国，宁布雷希特，萨尔斯特(Sarstedt，Nuembrecht，Germany))。在家进行CAR采样，因此参与者收到了关于方法和储存的详细说明书。采样本身是通过咀嚼合成拭子以收集唾液而完成的，并且合成拭子在每个时间点上充当收集管的插入物持续1min。要求参与者在家中的冷冻箱或冰箱中储存样本。为返回样本，要求参与者在他们下一次计划的访视(V2和V3)时将样本带去研究地点，在运输期间不需要任何进一步冷冻。

在研究地点在-20℃储存唾液样本，直到进一步分析。在daacro公司的特里尔唾液实验室(Saliva Lab Trier)进行唾液样本的分析。

皮质醇

人类大脑使用全部可用能量储备的约80％。它的能量平衡通过激素皮质醇的释放来维持，激素皮质醇动员能量供应者-葡萄糖。在应激期间，皮质醇水平会相应增加。如果这种激素释放量过低或过高，慢性应激就会导致健康问题。因此，在应激诊断中需要仔细分析皮质醇释放。

皮质醇属于糖皮质激素的激素组并在肾上腺中由束状带产生。皮质醇具有日间活性模式，其特征在于早上醒来后迅速增加，在醒来后30-45min达到峰值(Stalder等人，2016)。此后，皮质醇水平全天稳定降低。CAR是对觉醒的生理反应。CAR受多种因素影响，例如对即将来临的一天的预期(Fries，Dettenborn，&Kirschbaum，2009)、性别、健康状态和应激相关参数，即社会经济地位低(Wright&Steptoe，2005)、超负荷工作和长期忧虑(Schlotz，Hellhammer，Schulz，&Stone，2004)、社会应激和缺乏社会认可(Wüst，Federenko，Hellhammer，&Kirschbaum，2000)。由于CAR受特质和状态因素影响，需要至少两天的唾液样本来获得可靠的特质测量(J.Hellhammer等人，2007)。

采用高灵敏度唾液皮质醇酶免疫测定试剂盒(Salimetrics公司(Salimetrics，LLC)，美国)确定唾液皮质醇水平。

α-淀粉酶

sAA是将淀粉降解为麦芽糖和糊精的酶。它响应于肾上腺素刺激而从唾液腺中分泌。Rohleder，Nater，Wolf，Ehlert和Kirschbaum(2004)描述了sAA的昼夜节律，在早上处于最低水平而在傍晚处于最高水平。

与作为HPA系统应激反应生物标志物的皮质醇不同，将α-淀粉酶认为是交感-肾上腺髓质系统应激反应的生物标志物(Soo-Quee Koh&Choon-Huat Koh，2007)。几位作者已经发现了sAA和应激相关活动的相关性，例如心算应激引起的焦虑、TSST、用β阻断剂的肾上腺素阻断、体育锻炼、考试应激和极端温度应激(Chatterton，Vogelsong，Lu，Ellman，&Hudgens，1996；Nater等人，2006；Noto，Sato，Kudo，Kurata，&Hirota，2005；Takai等人，2004；van Stegeren，Rohleder，Everaerd，&Wolf，2006)。

使用动力酶测定试剂盒(Salimetrics公司(Salimetrics，LLC)，美国)确定sAA水平。

重要参数

在筛选访视(V1)时，获得血压(BP)和脉搏。使用自动化BP测量装置(OMRON M10-IT，欧姆龙医疗技术贸易公司(OMRON Medizintechnik Handelsgesellschaft mbH)，戈特利布·戴姆勒大街(Gottlieb-Daimler-Str.)10，68165曼海姆(Mannheim))评估BP(收缩压和舒张压)和脉搏。如果BP测量值高于正常范围(收缩压≥140，舒张压≥90)，开始第二次测量。根据方案中的排除标准，在两次测量中，收缩BP≥140和/或舒张BP≥90导致参与者被排除在本研究之外。

在V2和V3时，参与者到达现场后获得身体质量指数(BMI)、BP和脉搏。此外，在V3时，在TSST之前和之后测量BP和脉搏，并且在TSST之前、期间和之后连续测量55min的HR。

统计方法和分析计划.

使用R版本3.5.2(R核心团队(R Core Team)，2018)进行统计分析。使用的R包含有MuMIn、Hmisc、1me4、car、influence.ME、Rmisc、1merTest和coin。

将功效分析计划为线性混合模型(1mm)分析和重复测量方差分析(RM ANOVA)，或可替代地计划为t检验、弗里德曼方差分析、威尔克森符号等级检验(Wilcoxon Signed-Rank test)、克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal Wallis test)、以及曼惠特尼U检验以防违反模型假设。进行双侧假设检验(α＝0.05)。

逐渐建立混合模型，首次检验应包括多少时间多项式，然后检验可能的协变量，并且最后添加治疗组的作用和时间×组相互作用项(例如时间1×组，时间2×组)。建立包括时间和截距作为随机因子的模型。在收敛困难的情况下，从随机作用中删除时间。固定作用包括如所述的时间、组、时间×组相互作用项和协变量。分类变量按作用编码，将时间居中。为评估具有多于一个系数的变量的主要作用和相互作用(时间、时间x组交互)，使用Satterthwaite的自由度方法进行II型F检验。

如果在功效分析中违反统计分析的假设(尽管努力转换)，则使用替代检验。如果违反混合模型的假设，则使用RM ANOVA。如果违反RM ANOVA的假设，则进行单向ANOVA。如果违反参数检验的假设，则计算非参数检验。然后通过威尔克森符号等级检验或弗里德曼ANOVA评估时间作用，通过曼惠特尼U检验评估组作用，并且通过曼惠特尼U检验评估对测量值之间的差异值的时间×组相互作用(例如，在TSST之前坐下的HR减去在TSST之前站立的HR的差异值中的组差异)。

对不同分层进行亚组分析，即女性参与者、男性参与者、高应激参与者和低应激参与者。

对于所有终点，分别对意向治疗(ITT)和符合方案(PP)人群进行分析。对于PP分析，在盲数据审查期间做出排除参与者或数据点的个别决定。

样本量的确定：

针对重复的测量ANOVA，以如下项来计算估计的样本量：

·2组

·7个测量

·f＝0.1的小效应量

·α-误差概率＝0.05

·功效(1-β误差概率)＝0.85

并产生每个小组56名参与者的组大小。为了解决方案偏差，将估计的样本量四舍五入为每个治疗组60名参与者的总样本量。

分析的数据集.

ITT人群

这类人群包括所有满足入选/排除标准的随机参与者。ITT人群包含120名参与者，117名参与者具有所有终点的数据。

PP人群

PP人群定义了两次：总体一次和每个终点一次，因为一些方案偏差仅影响某些终点。

总体PP包括所有满足入选/排除标准且没有违反方案的随机参与者。它含有113名参与者。在盲数据审查后，数据库锁定之前就确定PP人群。

有任何以下严重违反方案项的参与者被排除在PP人群之外：

1.食用＜80％的试验用产品

2.未参与临床访视V2和V3

3.在干预期期间参与酗酒

4.在干预期期间过量食用咖啡因

5.在干预期期间食用抗生素

6.在干预期期间食用精神药物

7.在干预期期间显著改变吸烟习惯

8.在干预期期间显著改变饮食

对于个体终点，如果参与者表现出可能影响相关终点的偏差，就将所述参与者排除。因此，对于每个终点在PP中分析的参与者数量都是不同的。

实例1：响应于TSST的HR.

不论是否在治疗组，预计响应于TSST的HR都会增加，随后下降。将功效定义为：与安慰剂组相比，活性物组在TSST过程中HR的增加减缓(TSST前坐下至TSST后坐下)。HR是个体七个时间窗的平均值(参见以上生理测量-自主神经系统(ANS)-心率(HR))。组差异不是通过比较单个时间窗的值而是通过比较HR随时间变化的两条轨迹来评估的。将时间编码为连续变量。除了线性效应外还包括时间高阶项，从而通过曲线对随时间变化的HR进行建模，所述曲线捕获了总体增加或降低。从统计学上讲，将功效以治疗组和时间的相互作用这一操作行为来定义。显著的相互作用表明两个治疗组的两条时间曲线不同。

实例2：响应于TSST的VAS-耗竭感.

不论是否在治疗组，与TSST前相比，预期响应于TSST的VAS耗竭感会增加，在TSST期间产生的值比在TSST之后更高。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物组从TSST前至TSST期间或至TSST后的增加减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为连续变量并仅作为线性项包括在内。

实例3：响应于TSST的收缩血压.

不论是否在治疗组，与TSST前测量相比，预期响应于TSST的血压会增加，在TSST后测量中产生更高的值。将功效定义为与安慰剂组相比活性物组的增加减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为具有TSST前和TSST后两个时间点的分类变量。

实例4：响应于治疗的自感应激(PSS)-基线相比于研究终点.

不论是否在治疗组，预期应激感知不一定会在治疗前和治疗后发生变化。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物组降低或活性物组(在普遍增加的情况下)增加减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为具有治疗前和治疗后两个时间点的分类变量。

实例5：响应于治疗的8pm皮质醇-基线相比于研究终点.

除了CAR变量，还分析8pm时皮质醇水平。这些皮质醇指数经常用于描述HPA-轴活性并代表总皮质醇产生或皮质醇水平变化的信息。

8pm时皮质醇功效根据正常化来定义：比较治疗前和治疗后具有正常值(参考测量的第一分位数至第三分位数之间)的参与者数量和具有低值或高值的参与者数量。治疗后，有更多参与者在正常范围内将被定义为有功效。

实例6：响应于治疗的舒张血压-基线相比于研究终点.

不论是否在治疗组，预期血压不会响应于治疗而发生显著变化。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物治疗组降低、活性物治疗组(在普遍增加的情况下)增加减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为具有治疗前和治疗后两个时间点的分类变量。

实例7：整个研究期间(第1周至第7周)的睡眠相关恢复.

参与者在11点量表(0至10)上对睡眠相关恢复进行评定并在整个导入期(第1周和第2周)和随后的治疗阶段(第3-7周)对睡眠相关恢复进行监测。不论是否在治疗组，预期睡眠相关恢复不一定会随时间变化而改变。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物组增加或活性物组(在普遍降低的情况下)降低减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为连续变量，其中每天和每名参与者都有一个值。包括时间多项式，以便能将轨迹建模为曲线。

实例8：在整个研究期间(第1周至第7周)的自感健康.

参与者在11点量表(0至10)上对健康状态进行评定并在整个导入期(第1周和第2周)和随后的治疗阶段(第3-7周)对健康状态进行监测。不论是否在治疗组，预期自感健康状态不一定会随时间变化而改变。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物组增加或活性物组(在普遍降低的情况下)降低减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为连续变量，其中每天和每名参与者都有一个值。包括时间多项式，以便能将轨迹建模为曲线。

实例9：在整个研究期间(第1周至第7周)的自感生产力.

参与者在11点量表(0至10)上对生产力进行评定并在整个导入期(第1周和第2周)和随后的治疗阶段(第3-7周)对生产力进行监测。不论是否在治疗组，预期自感生产力不一定会随时间变化而改变。将功效定义为与安慰剂组相比，活性物组增加或活性物组(在普遍降低的情况下)降低减少，并以时间和治疗组之间的相互作用进行操作。将时间编码为连续变量，其中每天和每名参与者都有一个值。包括时间多项式，以便能将轨迹建模为曲线。

结果和说明

响应于TSST的心率

图1示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于TSST的HR(bpm)(单个时间窗中的平均值±SEM)，并与安慰剂组相比。在研究结束时(第51天)，使用参与者在TSST前(-20分钟)至TSST后(+20分钟)一直佩戴的Polar表装置连续测量两组个体参与者的HR。

在研究结束时(第51天)，计算整个TSST方案中7个不同时间窗的平均值。时间窗如下：TSST前坐下(-20分钟)、TSST前站立(-10分钟)、介绍TSST和准备时间(5分钟)、面试TSST(5分钟)、TSST心算任务(5分钟)、TSST后站立(+10分钟)和TSST后坐下(+20分钟)。活性物组N＝28且安慰剂组N＝28，并且两组在PP人群中TICS得分≤13。

统计分析：最终模型包括时间的四项正交多项式、作为协变量的性别和治疗组以及治疗组和所有时间分量的相互作用作为固定作用。必须删除随机斜率以避免畸形拟合。将HR进行对数转换以实现模型假设。将时间居中。治疗组和时间之间的相互作用显著，这表明HR的变化确实取决于治疗组(p＝0.014)。图1示出了与安慰剂相比，活性物组的HR增加较小。可以确认活性物治疗组的功效。

bpm：每分钟心跳次数，CFU：菌落形成单位，HR：心率，PP：符合方案，TICS：特里尔慢性应激量表，TSST：特里尔社会应激测试，SEM：平均值标准误差。

响应于TSST的VAS-耗竭感

图2示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于TSST的VAS-耗竭感(％)(单个时间窗中的平均值±SEM)，并与安慰剂组相比。在研究结束时(第51天)，使用特定的VAS测量两组的VAS-耗竭感，以检测参与者在TSST前(-10min)、TSST期间和TSST后(+1min)的自我报告的耗竭感水平。

活性物组N＝28且安慰剂组N＝29，并且两组在PP人群中TICS得分≤13。

统计分析：最终线性混合作用模型仅包括时间的线性分量，STAI-特质是协变量而治疗组以及治疗组和时间的相互作用作为固定效应。在一些亚组分析中，必须删除时间随机斜率以达到收敛。VAS百分比经平方根转换以实现模型假设。治疗组和时间之间的相互作用显著，这表明VAS-耗竭感评分的变化确实取决于治疗组(p＝0.037)。图2显示了与安慰剂相比，活性物组的VAS耗竭感增加较小。可以确认活性物治疗组的功效。

CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，STAI：状态特质焦虑量表，TICS：特里尔慢性应激量表，TSST：特里尔社会应激测试，VAS：视觉模拟评分法。

响应于TSST的收缩血压

图3示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于TSST的收缩血压(mmHg)(单个时间窗中的平均值±SEM)，并与安慰剂组相比。在TSST前(-3min)和研究结束时(第51天)的TSST后(+1min)，使用特定自动化血压测量装置测量两组中的收缩血压。

在PP人群中，活性物组N＝29且安慰剂组N＝28。

统计分析：对于收缩血压，使用重复测量ANOVA。图3示出了对于收缩血压，通过与时间相互作用，存在显著的治疗(p＝0.031)。与安慰剂组相比，活性物组在TSST前至TSST后的测量中，收缩血压增加较少。可以确认活性物治疗组的功效。

CFU：菌落形成单位，mmHg：毫米汞柱，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，TSST：特里尔社会应激测试。

自感应激-基线相比于研究终点

图4示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的自感应激(PSS得分)(单个时间窗中的平均值±SEM)，并与安慰剂组相比。使用在基线(第16天)和在研究结束时(第51天)采用的PSS测量两组的自感应激。

在PP人群中，活性物组N＝55且安慰剂组N＝57。

统计分析：计算重复测量ANOVA，其中包括了性别和慢性应激作为协变量。治疗组和时间之间的相互作用显著(p＝0.048)，这表明自感应激的变化取决于治疗组。可以确认活性物治疗组的功效。

ANOVA：方差分析，CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，PSS：应激感受量表，SEM：平均值标准误差。

响应于治疗的8pm皮质醇

图5示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的8pm时皮质醇正常化(皮质醇频率；具有正常8pm皮质醇响应的人数)，并与安慰剂组相比。在两组中，从第14-15天(基线)期间和第49-50天(研究结束)期间在每组的个体参与者中采集的唾液样本中测量8pm时皮质醇正常化。比较治疗前(第14-15天)和治疗后(第49-50天)具有正常值(参考测量的第一分位数至第三分位数之间)的参与者数量和具有低值(低于参考测量的第一分位数)或高值(高于参考测量的第三分位数)的参与者数量。

活性物组N＝27且安慰剂组N＝27，并且两组在PP人群中TICS得分≤13。

统计分析：费舍尔精确检验(Fischer’s exact tests)用于检验皮质醇检验值类别中治疗组间的潜在差异(对于每个变量：低、正常、和高皮质醇值)。进行RM ANOVA和RMANCOVA以评估治疗组之间随时间变化的差异。此处，针对8pm时皮质醇水平进行了2(在治疗之前，在治疗之后)x2(活性物组，安慰剂组)的ANOVA。参与者在不同皮质醇检验值类别中的分布不取决于治疗前的治疗组(p＝0.641)而确实取决于治疗后的治疗组(p＝0.036)。8pm时皮质醇的功效可在活性物治疗组中确认。

ANCOVA：协方差分析ANOVA：方差分析，CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，TICS：特里尔慢性应激量表。

响应于治疗的舒张血压-基线相比于研究终点

图6示出了在活性物组中使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，响应于治疗的舒张血压(mmHg)(单个时间窗中的平均值±SEM)，并与安慰剂组相比。在基线(V2；第16天)和研究结束(V3，第51天)，使用特定自动化血压测量装置测量两组中的舒张血压。

在PP人群中，活性物组N＝27且安慰剂组N＝29，并且在PP人群中两组TICS得分≥13。

统计分析：对于两名参与者，缺失了基线测量。对于这些参与者，由于所采用的方法仅限于完整案例分析，推理分析中也删除了这些治疗后测量，但仍将其保留在了描述性统计中。使用重复测量ANOVA。图6示出了对于舒张血压，通过与时间相互作用，存在显著的治疗(p＝0.047)。从治疗前至治疗后，在安慰剂组中舒张血压增加，而在活性物组中它保持稳定。可以确认活性物治疗组的功效。

ANOVA：方差分析，CFU：菌落形成单位，mmHg：毫米汞柱，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，TSST：特里尔社会应激测试。

整个研究期间的睡眠相关恢复

图7示出了在活性物组中在2周导入期和使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2-51天)的睡眠相关恢复，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±SEM)。通过将每组参与者在单个时间窗(周)对“按1(完全没有)至10(非常)的等级，您今天感觉休息的如何？”问题的个体回答进行平均来测量两组的睡眠相关恢复。

活性物组N＝19且安慰剂组N＝25，并且两组在PP人群中TICS得分≥14。

统计分析：最终模型包括时间的三项正交多项式、作为协变量的性别和STAI特质和治疗组以及治疗组和所有时间元件的相互作用作为固定作用。恢复评分经过平方转换以实现模型假设，并且将时间变量居中并缩放。在PP中存在三个缺失值，计算周平均值而不考虑缺失值，并且在分析中保留了含有缺失日值的参与者记录。治疗组和时间之间的相互作用显著，这表明睡眠相关恢复的变化取决于治疗组(p＝0.006)。可以确认活性物治疗组的功效。

CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，STAI：状态特质焦虑量表，TICS：特里尔慢性应激量表。

整个研究期间的自感健康

图8示出了在活性物组中在2周导入期和使用1.75x 10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2-51天)的自感健康状态，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±SEM)。通过将每组参与者在单个时间窗(周)对“按1(完全没有)至10(非常)的等级，您今天感觉的健康程度？”问题的个体回答进行平均来测量两组的自感健康状态。

统计分析：线性混合模型违反模型假设；因此，在按周平均结果后计算重复测量ANOVA。自感健康评分经平方转换以实现模型假设。在PP中存在10个缺失值，计算周平均值而不考虑缺失值，并且在分析中保留了含有缺失日值的参与者记录。治疗组和时间之间的相互作用显著(p＝0.012)。可以确认活性物治疗组的功效。

ANOVA：方差分析，CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，TICS：特里尔慢性应激量表。

整个研究期间的自感生产力

图9示出了在活性物组中在2周导入期和使用1.75x10¹⁰CFU的副干酪乳杆菌Lpc-37进行5周的每日干预后，整个研究期间(第2-51天)的自感生产力，并与安慰剂组相比(单个时间窗平均值±SEM)。通过将每组参与者在单个时间窗(周)对“按1(完全没有)至10(非常)的等级，您今天感觉的生产力程度？”问题的个体回答进行平均来测量两组的自感生产力。

活性物组N＝29且安慰剂组N＝30，并且两组在ITT人群中TICS得分≥14。

统计分析：在原始数据上的线性混合模型违反模型假设，因此通过计算每个参与者的周平均值汇总数据。线性混合模型包括周的三项正交多项式、作为协变量的STAI特质和治疗组以及治疗组和所有时间分量的相互作用。在ITT中存在10个缺失值，计算周平均值而不考虑缺失值，并且在分析中保留了含有缺失日值的参与者记录。治疗组和时间之间的相互作用显著，这表明生产力评分的变化确实取决于治疗组(p＝0.037)。与安慰剂组相比，活性物组中生产力的增加更大。因此，可以确认活性物治疗组的功效。

CFU：菌落形成单位，PP：符合方案，SEM：平均值标准误差，STAI：状态特质焦虑量表。

结果的一般结论：

从上述结果可以得出以下结论。使用副干酪乳杆菌Lpc-37治疗：

·与安慰剂相比，减少了响应于TSST的HR增加。HR是对心理社会和/或心理应激的生理响应(图1)。

·与安慰剂相比，减少了响应于TSST的自感耗竭的增加。耗竭感是对心理社会和/或心理应激的心理响应(图2)。

·与安慰剂相比，减少了响应于TSST的收缩血压的增加。收缩血压是对心理社会和/或心理应激的生理响应(图3)。

·与安慰剂相比，减少了对应激的感知。自感应激增加是影响心理健康的症状(图4)。

·与安慰剂相比，如通过8pm时皮质醇产生所测量的，促进了正常化皮质醇产生。皮质醇产生增加是影响心理健康的症状(图5)。

·与安慰剂相比，减少了舒张血压的增加。舒张血压是影响心理健康的症状(图6)。

·与安慰剂相比，在治疗过程中增加了睡眠相关恢复(一夜睡眠后您感觉休息的如何)。睡眠中断和睡眠相关恢复是影响心理健康的症状(图7)。

·与安慰剂相比，在治疗过程中增加了健康感知。通过改善自感健康促进了心理和总体健康状况(图8)。

·与安慰剂相比，在治疗过程中增加了生产力感知。通过改善自感生产力促进了心理和总体健康状况(图9)。

Claims

1.副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)物种的细菌，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

2.副干酪乳杆菌物种的细菌，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

3.根据权利要求1所述用于使用的细菌，其中所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

4.根据权利要求1所述用于使用的细菌，其中所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

5.根据权利要求2所述用于使用的细菌，其中所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

6.根据权利要求2所述用于使用的细菌，其中所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症和/或心理疾病。

7.根据权利要求6所述用于使用的细菌，其中所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

8.根据权利要求1或2所述用于使用的细菌，其中通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

9.根据权利要求1或2所述用于使用的细菌，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

10.根据权利要求1-9中任一项所述用于使用的细菌，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

11.一种包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中减轻对心理社会和/或心理应激的心理和/或生理响应以及促进心理和总体健康状况。

12.一种包含副干酪乳杆菌物种的细菌的组合物，其用于在哺乳动物中预防和/或治疗影响心理健康的症状以及促进心理和总体健康状况。

13.根据权利要求11所述用于使用的组合物，其中所述对心理社会和/或心理应激的心理响应是自感耗竭。

14.根据权利要求11所述用于使用的组合物，其中所述对心理社会和/或心理应激的生理响应是增加的心率、和/或唾液皮质醇产生、和/或血压。

15.根据权利要求12所述用于使用的组合物，其中所述影响心理健康的症状是增加的唾液皮质醇产生、和/或血压、和/或自感应激、和/或自感焦虑、和/或睡眠中断。

16.根据权利要求12所述用于使用的组合物，其中所述影响心理健康的症状可能导致神经精神病症。

17.根据权利要求16所述用于使用的组合物，其中所述神经精神病症包括退行性疾病，例如痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病；情绪障碍，例如抑郁；神经症性障碍例如焦虑障碍，和睡眠障碍例如睡眠呼吸暂停、发作性睡病、失眠和睡眠异态。

18.根据权利要求11或12所述用于使用的组合物，其中通过改善自感健康和/或自感生产力来促进所述心理和总体健康状况。

19.根据权利要求11或12所述用于使用的组合物，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是所述副干酪乳杆菌物种的益生菌或其混合物。

20.根据权利要求11-19中任一项所述的组合物，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌是于2017年10月5日在DSMZ以保藏号DSM32661登记的菌株Lpc-37。

21.根据权利要求11-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈食物产品、膳食补充剂或药学上可接受的组合物的形式。

22.根据权利要求11-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含冷冻保护剂。

24.根据权利要求11-23中任一项所述的组合物，其中所述副干酪乳杆菌物种的细菌以10⁶至10¹²、例如10⁸至10¹²CFU/剂量，任选地10¹⁰CFU/剂量的量存在于所述组合物中。