CN1137694C - 用于治疗急性血栓疾病的地龙溶栓酶针剂的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种用于治疗急性血栓疾病的地龙溶栓酶针剂的制备方法，其特征在于将地龙粉经溶解、沉淀、离子交换、疏水层析、分子筛层析和亲和层析，得到三种具有活性的地龙溶栓酶，制成针剂或冻干制品，该产品纯度高，治疗效果好，毒副作用小。

Description

用于治疗急性血栓疾病的地龙溶栓酶针剂的制备方法
本发明涉及一种用于治疗急性血栓疾病的地龙溶栓酶针剂的制备方法。
血栓性疾病如脑血栓、心肌梗塞、血栓性静脉炎以及冠心病是对人类危害极大的疾病，发病率及死亡率都很高，目前，临床上主要采用溶栓药物治疗，西药如尿激素、链激酶、组织型纤维酶原激活剂以及蝮蛇抗栓酶，这些药物有的治疗效果较差，复通率低，再栓率高；有的对富血小板血栓或富纤维蛋白血栓溶栓作用不很明显，也有的易产生出血副作用，有的药物原料来源困难，制备工艺复杂，价格昂贵；中药如用有纤维活性的地龙粗提物制成的口服制剂，但该制剂起效慢。
本发明的目的正是为了克服上述已有技术的缺点与不足而提供一种以地龙粉为原料的经过提取将具有溶栓活性的组分制成静脉注射针剂的用于治疗急性血栓疾病的地龙溶栓酶针剂，从而可大大提高药效，提高治愈率。
本发明还涉及该针剂的制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现：
用于治疗急性血栓性疾病的地龙溶栓酶针剂，其特征在于：该针剂含有分子量为1.0-3.0万或2.5-4.0万或3.5-5.0万，等电点为3.6-4.4的地龙溶栓酶，每针剂2ml注射水含量为2-5mg。
地龙溶栓酶针剂制备方法，其特征在于它按下步骤进行：
a)将地龙粉用PH＝4-10的0.02M缓冲液进行搅拌溶解，其重量浓度为5-20％，经离心分离取上清，用硫酸铵进行初级沉淀，其最终饱和度为20-30％，离心分离取上清，再用硫酸铵进行二级沉淀，其最终饱和度为40-70％，离心取沉淀，用水溶解沉淀，在PH＝4-10的缓冲液中充分透析除去硫酸铵，得到粗级混合地龙溶栓酶溶液；
d)再将浓缩后的FI、FII、FIII分别用疏水层析剂进行疏水层析，进样前，用含硫酸铵的PH＝4的0.02M缓冲液平衡层析剂，进样后，用前述平衡缓冲液冲洗后，再用含硫酸铵的PH＝4-10的缓冲液进行梯度洗脱，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到FI、FII、FIII的纯化产品；
e)再将(d)项三种纯化产品分别进行超滤、浓缩，浓缩比30∶1-50∶1，用分子筛过滤层析，进样前，用PH＝6-8的0.2M缓冲液平衡，层析剂，样后，用上述缓冲液淋洗，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到进一步纯化的FI、FII、FIII产品。
f)最后将(e)项中三种地龙溶栓酶液分别用亲和层析剂进行亲和层析，进样前用PH＝6-9的0.02M缓冲液平衡亲和层析剂，进样吸附后，用上述缓冲液冲洗后，改用PH＝4-10的0.1M-1M的精氨酸溶液洗脱，分别收集具有溶栓活性的组份，分别透析，除菌过滤，最终制成分子量为1.5-3.0万、3.5-4.0万、3.5-5.0万的三种液体。
也可得地龙溶栓酶液体，用冻干方法制成干粉，再按每针剂2.5mg装瓶；缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、三羟甲基胺基甲烷-盐酸、醋酸-醋酸钠缓冲剂；阴离子交换剂为含二乙氨基乙基纤维素的琼脂糖凝胶快速分离相(Sepharose Fast Flow)、含二乙氨基乙基纤维素的葡聚糖凝胶(DEAESephacel)、Q型琼脂糖凝胶快速分离相(QSepharose Fast Flow)；疏水层析剂为含苯基的琼脂糖凝胶6型快速分离组(低装量)( Phenyl-Sepharose 6Fast Folw(low Sub))，含苯基的琼脂糖凝胶6型快速分离相(高装量)(Phenyl-Sepharose 6 Fast Folw(high Sub))，含辛基的琼脂糖凝胶快速分离相(Octyl-Sepharose Fast Flow)；分子筛过滤层析剂为葡聚糖凝胶G-75型(Sephadex G-75)，含丙烯基的葡聚糖凝胶S-200型(Sephacryl S-200)；亲和层析剂为含苯甲酰基的琼脂糖凝胶(Benzamide-Sepharose；离子交换的线性梯度洗脱为梯度洗脱时间为0.5-10小时，氯化钠浓度由0M线性递增至0.5M；疏水层析的线性梯度洗脱为梯度洗脱时间为0.5-5小时，硫酸铵浓度由1.5M线性递减至0M。
本发明所使用的离子交换剂、疏水层析剂、分子筛层析剂、亲和层析剂均由瑞典Pharmacia公司生产。
本发明的药物进行了毒理及药效实验观察，其结果如下：
a)主要药效实验：
1)实验性脑血栓模型的建立方法：地鼠麻醉后，揭去头盖骨，暴露脑膜，股静脉注射腺血卟啉后，激光照射脑血管形成血栓后，股静脉给药，观察溶栓起效时间和效果。血栓形成、血栓溶解过程可用录像观察。
2)用地鼠40只，分实验组(20只)和对照组(20只)，按上述方法建立脑血栓模型后，实验组股静脉滴注本发明中的地龙溶栓酶，剂量为2-10mg/kg体重，对照组股静脉滴注尿激酶或重组链激酶，观察溶栓效果。结果表明，实验组给药0.5小时后，血栓开始出现溶解，1-2小时，血流再通，有1只(5％)出现出血现象。而对照组有4只(20％)地鼠溶栓的同时伴有出血现象。显示出按本发明方法制备的地龙溶栓酶在地鼠体内具有溶血栓的作用。
3)对大鼠体内凝血系统的影响，实验结果表明，大鼠尾静脉注射本发明的地龙溶栓酶后，对血小板聚集有抑制作用并能增强体内纤溶活性，表现为优球蛋白溶解时间(EIT)缩短，血清纤维蛋白的裂解物(FDPS)升高和血浆纤维蛋白原含量降低，提示按本发明方法制备的地龙溶栓酶在地鼠体内具有良好的抗栓作用。
b)毒理实验
急性毒性实验，分实验组和对照组，实验组尾静脉注射本发明的地龙溶栓酶，对照组尾静脉注射生理盐水，结果表明该地龙溶栓酶LD50为85mg/Kg体重。这说明该地龙溶栓酶具有较好的安全性。
c)质量检测
为确保该地龙溶栓酶的质量，建立了与疗效密切相关的质控指标。
1)地龙溶栓酶体外溶栓活性测定：
按照卫生部制定颁发的尿激酶琼脂糖-纤维蛋白平板法。本发明制备的地龙溶栓酶比活为每毫克相当于1000-5000尿激酶单位。
2)地龙溶栓酶的纯度及含量测定：
采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，本发明方法制备的三个地龙溶栓酶在SDS-PAGE均主要表现为均一的条带，采用薄层扫描进行定量，纯度达90％以上。三个地龙溶栓酶的分子量分别为1-3万、2.5-4.0万、3.5-5.0万，等电点为3.6-4.4。
3)微生物与热源的测定：
按照中华人民共和国药典标准进行，经检测无微生物及热源。
本发明与已有技术相比具有如下优点及效果：
a)本发明的药物制备方法采用中药西制，得到三个有效地龙溶栓酶成分在十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳上主要表现为均一的条带，薄层扫描纯度达90％以上，可直接静脉注射，充分发挥地龙溶栓酶的溶栓效果；
b)原料来源广，制备方法简单，成本低；
c)溶栓效果好，毒副作用小，尤其对急性血栓疾病治疗效果更为明显。
实施例1：
取10g地龙粉与PH＝4的0.02M醋酸-醋酸钠缓冲液进行搅拌溶解，经离心分离取上清，用硫酸铵进行初级沉淀，其最终饱和度为20％，再用硫酸铵进行二级沉淀，其最终饱和度为40％，离心取沉淀，用水溶解沉淀，在PH＝4的上述缓冲液中充分透析除硫酸铵，得到粗级混合地龙溶栓酶溶液，然后用瑞典进口的DEAE Sephrose Fast Tlow阴离子交换剂进行离子交换，在进样前用PH＝4的0.02M前述缓冲液平衡交换剂，进样吸附后，用前述缓冲剂洗涤5个柱床体积后，再用含氯化钠的前述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间0.5小时，氯化钠浓度由0M线性递增至0.5M收集三种具有活性的地龙溶栓酶峰液，得到用于提取分子量分别为1.0-3.0万、2.5-4.0万、3.5-5.0万的三种地龙溶栓酶粗级产品依次命名为FI、FII、FIII，再将上述三种产品分别进行超滤浓缩，浓缩比为5∶1的体积后，再分别用Phenyl-Sepharase 6 FastFlow(low sub)疏水层析剂进行疏水层析，进样前用含硫酸铵的PH＝4的0.02M的缓冲液平衡层析剂，进样后，用前述平衡缓冲液洗涤5个柱床体积后，用含硫酸铵的PH＝4的0.02M前述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间0.5小时，硫酸铵浓度由1.5M线性递减至0M，收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，分别得到FI、FII、FIII的纯化产品，再将上述纯化产品超滤浓缩，浓缩比为30∶1后，用分子筛过滤层析，分子筛过滤层析剂为Sephadex G-75，进样前，用PH＝6的0.02M磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液平衡层析剂，进样后，用上述缓冲液淋洗，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到进一步纯化的FI、FII、FIII产品，最后再将上述产品分别用亲和层析剂Benzamide-sepharose进行亲和层析，进样前用PH＝6的0.02M磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液平衡亲和层析剂，进样吸附后，用上述缓冲液淋洗后，改用PH＝4的0.1M精氨酸溶液洗脱，分别收集具有溶栓性的组份，分别透析，除菌，过滤，分装，最后制成液体针剂，每2ml注射水含量为2mg。
实施例2：
取10g地龙粉与PH＝6的0.02M磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液进行搅拌溶解，经离心分离取上清，用硫酸铵进行初级沉淀，其最终饱和度为25％，再用硫酸铵进行二级沉淀，其最终饱和度为55％，离心取沉淀，用水溶解沉淀，在PH＝6的0.02M上述缓冲液中充分透析除硫酸铵，得到粗级混合地龙溶栓酶溶液，然后用瑞典进口的DEAE Sephacel阴离子交换剂进行离子交换，在进样前用PH＝6的0.02M上述缓冲液平衡交换剂，进样吸附后上述缓冲液洗涤5个柱床体积后再用含氯化钠上述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间6小时，氯化钠浓度由0M线性递增0.5M收集三种具有活性的地龙溶栓酶峰液，得到用于提取分子量分别为1.0-3.0万、2.5-4.0万、3.5-5.0万的三种地龙溶栓酶粗级产品依次命名为FI、FII、FIII，再将上述三种产品分别进行超滤浓缩，浓缩比为10∶1的体积后，再分别用Octyl-Sepharose Fast Flow疏水层析剂进行疏水层析，进样前用含硫酸铵的PH＝6的0.02M前述缓冲液平衡层析剂，进样后用前述平衡缓冲液洗涤5个柱床体积后，用含硫酸铵的PH＝6的0.02M前述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间2.0小时，硫酸铵浓度由0.8M线性递减至0M，收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到FI、FII、FIII的纯化产品，再将上述纯化产品超滤浓缩，浓缩比为40∶1后，用分子筛过滤层析，分子筛过滤层析剂为Sephacryl S-200，进样前，用PH＝7的0.02M磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液平衡层析剂，进样后，用上述缓冲液淋洗，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到进一步纯化的FI、FII、FIII产品，最后再将上述产品分别用亲和层析剂Benzamide-sepharose进行亲和层析，进样前用PH＝7的0.02M磷酸氢二钠-磷酸二氯钠缓冲液平衡亲和析剂，进样吸附后，用上述缓冲液淋洗后，改用PH＝6的0.5M精氨酸溶液洗脱，分别收集具有溶栓性的组份，分别透析，除菌，过滤，分装，最后制成液体，用冻干方法制成干粉，按每针剂5mg装瓶。
实施例3：
取10g地龙粉与PH＝10的0.02M三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液进行搅拌溶解，经离心分离取上清，用硫酸铵进行初级沉淀，其最终饱和度为30％，再用硫酸铵进行二级沉淀，其最终饱和度为70％，离心取沉淀，用水溶解沉淀，在PH＝10的0.02M上述缓冲液中充分透析除硫酸铵，得到粗级混合地龙溶栓酶溶液，然后用瑞典进口的QSepharose Fast Flow阴离子交换剂进行离子交换，在进样前用PH＝10的0.02M上述缓冲液平衡交换剂进样吸附后，用前述缓冲液洗涤5个柱床体积后，再用含氯化钠的前述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间10小时，氯化钠浓度由0M线性递增0.5M收集三种具有活性的地龙溶栓酶峰液，得到用于提取分子量分别为1.0-3.0万、2.5-4.0万、3.5-5.0万的三种地龙溶栓酶粗级产品依次命名为FI、FII、FIII，再将上述三种产品分别进行超滤浓缩，浓缩比为20∶1的体积后，再分别用phenyl-Sepharose FastFlow(high sub)疏水层析剂进行疏水层析，进样前用含硫酸铵的PH＝l0的0.02M前述缓冲液平衡层析剂进样后，前述平衡缓冲液洗脱，用含硫酸铵的PH＝10的0.02M前述缓冲液进行线性梯度洗脱，梯度洗脱时间5.0小时，硫酸铵浓度由0.5M线性递减至0M，收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到Fr、FII、FIII的纯化产品，再将上述纯化产品超滤浓缩，浓缩比为50∶1后，用分子筛过滤层析，分子筛过滤层析剂为Sephacrye S-200，进样前，用PH＝9的0.02M三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液平衡层析剂，进样后，用上述缓冲液淋洗，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到进一步纯化的FI、FII、FIII产品，最后再将上述产品分别用亲和层析剂Benzamide-sepharose进行亲和层析，进样前用PH＝9的0.02M三羟甲氨基甲烷-盐酸缓冲液平衡亲和层析剂，进样吸附后，用上述缓冲液淋洗后，改用PH＝10的1.0M精氨酸溶液洗脱，分别收集具有溶栓性的组份，分别透析，除菌，过滤，分装，最后制成液体针剂，每2ml注射水含量为5mg。

Claims (9)

1、用于治疗急性血栓性疾病的地龙溶栓酶针剂制备方法，其特征在于它按下步骤进行：
a)将地龙粉用PH＝4-10的0.02M缓冲液进行搅拌溶解，其重量浓度为5-20％，经离心分离取上清，用硫酸铵进行初级沉淀，其最终饱和度为20-30％，离心分离取上清，再用硫酸铵进行二级沉淀，其最终饱和度为40-70％，离心取沉淀，用水溶解沉淀，在PH＝4-10的缓冲液中充分透析除去硫酸铵，得到粗级混合地龙溶栓酶溶液；
b)再将(a)项粗级混合地龙溶栓酶溶液，用阴离子交换剂交换，进样前，用PH＝4-10的0.02M缓冲液平衡交换剂，进样吸附后，用前述缓冲液淋洗后，再用含氯化钠的前述缓冲液进行梯度洗脱，收集三种具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到用于提取分子量分别为1.0-3.0万、2.5-4.0万、3.5-5.0万三种地龙溶栓酶粗级产品，依次命名为FI、FII、FIII；
c)将b)项的FI、FII、FIII分别进行超滤浓缩，浓缩比为5∶1-20∶1的体积；
d)再将浓缩后的FI、FII、FIII分别用疏水层析剂进行疏水层析，进样前，用含硫酸铵的PH＝4的0.02M缓冲液平衡层析剂，进样后，用前述平衡缓冲液冲洗后，再用含硫酸铵的PH＝4-10的缓冲液进行梯度洗脱，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到FI、FII、FIII的纯化产品；
e)再将(d)项三种纯化产品分别进行超滤、浓缩，浓缩比30∶1-50∶1，用分子筛过滤层析，进样前，用PH＝6-8的0.2M缓冲液平衡层析剂，进样后，用上述缓冲液淋洗，分别收集具有溶栓活性的地龙溶栓酶峰液，得到进一步纯化的FI、FII、EIII产品；
f)最后将(e)项中三种地龙溶栓酶液分别用亲和层析剂进行亲和层析，进样前用PH＝6-9的0.02M缓冲液平衡亲和层析剂，进样吸附后，用上述缓冲液冲洗后，改用PH＝4-10的0.1M-1M的精氨酸溶液洗脱，分别收集具有溶栓活性的组份，分别透析，除菌过滤，最终制成分子量为1.5-3.0万、3.5-4.0万、3.5-5.0万的三种液体。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于得地龙溶栓酶液体，用冻干方法制成干粉，再按每针剂2.5mg装瓶。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、三羟甲基胺基甲烷-盐酸、醋酸-醋酸钠缓冲剂。
4、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的阴离子交换剂为含二乙氨基乙基纤维素的琼脂糖凝胶快速分离相、含二乙氨基乙基纤维素的葡聚糖凝胶、Q型琼脂糖凝胶快速分离相。
5、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的疏水层析剂为低装量含苯基的琼脂糖凝胶6型快速分离组、高装量含苯基的琼脂糖凝胶6型快速分离相、含辛基的琼脂糖凝胶快速分离相。
6、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的分子筛过滤层析剂为葡聚糖凝胶G-75型、含丙烯基的葡聚糖凝胶S-200型。
7、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的亲和层析剂为含苯甲酰基的琼脂糖凝胶。
8、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的离子交换的线性梯度洗脱为梯度洗脱时间为0.5-10小时，氯化钠浓度由0M线性递增至0.5M。
9、根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于所述的疏水层析的线性梯度洗脱为梯度洗脱时间为0.5-5小时，硫酸铵浓度由1.5M线性递减至0M。
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