CN113768998A - 一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物及其制备方法和应用,其中中药组合物包括以下原料:菟丝子、紫河车、茯苓、葛根、石楠叶、丹参、麸炒苍术、制巴戟天、熟地黄、炙淫羊藿、皂角刺、鹿角、龙胆草、炒决明子、净山楂、泽泻、荷叶、盐车前子。本公开提供的中药组合物及其制备方法和应用,可以同时改善多囊卵巢综合征的生殖障碍及代谢异常,能够明显提高肠道中的SCFA水平;降低血清TNF‑α、IL‑1β、IL‑6等促炎因子水平,从而改善慢性低反应性炎症;并提高脂肪、骨骼肌、卵巢组织中脂联素受体水平,最终明显改善多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗;并且能够改善多囊卵巢综合征的卵巢功能及卵泡的成熟及发育。
Description
技术领域
本公开涉及中药制剂技术领域,尤其涉及一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
多囊卵巢综合征(PCOS)作为一种常见的生殖内分泌失调性疾病,影响了约6%-18%的育龄期女性。PCOS不仅影响卵泡发育,导致月经失调、闭经、不孕等生殖障碍,同时干扰了人体的糖脂代谢途径,并导致2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、代谢综合征及心血管疾病等远期并发症的发生,给患者带来巨大的精神和经济的双重压力。
由于PCOS的病因至今尚不完全清楚,因而在治疗方面带来一定困难。目前,PCOS的治疗多以对症为主,生活方式调整是治疗的基础,在此基础上调整月经周期、治疗高雄激素血症、改善胰岛素抵抗、促排卵治疗不孕、预防代谢综合征和心血管疾病、保护子宫内膜功能,以改善不良的健康结局,提高生活质量。然而,目前尚无药物或治疗方法可全面治愈或改善PCOS。
PCOS作为影响女性生殖健康的重大疾病,其患者肠道中以乙酸、丙酸为代表的SCFA水平较低,血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平较高,脂肪、骨骼肌、卵巢组织中脂联素受体水平较低,从而导致其胰岛素抵抗不良;并且PCOS影响了卵巢功能并阻碍卵泡成熟。对于PCOS的改善或治疗,至今尚无特效方法,因此,急需研发一种不仅可改善PCOS的卵巢功能,同时可以缓解其代谢障碍的药物。
发明内容
有鉴于此,本公开的目的在于提出一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物及其制备方法和应用,用以解决或部分解决上述技术问题。
基于上述目的,本公开提供了一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物,包括以下原料:菟丝子、紫河车、茯苓、葛根、石楠叶、丹参、麸炒苍术、制巴戟天、熟地黄、炙淫羊藿、皂角刺、鹿角、龙胆草、炒决明子、净山楂、泽泻、荷叶、盐车前子。
进一步地,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:菟丝子15-25份、紫河车3-9份、茯苓10-20份、葛根10-20份、石楠叶10-20份、丹参25-35份、麸炒苍术5-15份、制巴戟天10-20份、熟地黄10-20份、炙淫羊藿10-20份、皂角刺10-20份、鹿角10-20份、龙胆草5-15份、炒决明子5-15份、净山楂10-20份、泽泻10-20份、荷叶5-15份、盐车前子10-20份。
进一步地,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:菟丝子17-23份、紫河车5-8份、茯苓13-18份、葛根12-19份、石楠叶11-18份、丹参27-33份、麸炒苍术7-14份、制巴戟天12-18份、熟地黄13-19份、炙淫羊藿12-18份、皂角刺11-18份、鹿角12-17份、龙胆草7-13份、炒决明子6-14份、净山楂12-18份、泽泻11-19份、荷叶7-13份、盐车前子12-18份。
进一步地,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:包括菟丝子20份、紫河车6份、茯苓15份、葛根15份、石楠叶15份、丹参30份、麸炒苍术10份、制巴戟天15份、熟地黄15份、炙淫羊藿15份、皂角刺15份、鹿角15份、龙胆草10份、炒决明子10份、净山楂15份、泽泻15份、荷叶10份、盐车前子15份。
其中,菟丝子、苍术为君,菟丝子补肾助阳,苍术燥湿健脾,两药合用补肾健脾,以治其本。
臣药巴戟天补肾壮阳,淫羊藿补肾阳、升发肾气,鹿角咸温入肾经,温补肾阳养血补血,紫河车血肉有情之品、与鹿角共奏益气补精之效,熟地黄补血养阴、填精益髓,石楠叶滋肾阴、补肾阳,与熟地黄共用,同补肾之阴阳,以上臣药补肾填精,促进卵泡发育成熟。
茯苓健脾燥湿,泽泻与茯苓配伍增强利水渗湿作用,车前子利水祛湿,龙胆草、荷叶清泄肝经郁热(针对PCOS雄激素升高导致的痤疮),葛根生津止渴(针对PCOS胰岛素抵抗),决明子清肝泻火(针对PCOS高脂血症之降脂),龙胆草、荷叶、葛根、决明子四者配伍用于改善PCOS糖脂代谢异常及高雄激素血症导致的痤疮等临床症状,与苍术合用共奏燥湿、化痰、健脾之功,同时使湿邪从二便而走,给邪以出路。
痰湿日久,则成癥积,故方中佐以丹参、皂角刺、山楂等活血之品,血水同治。丹参理气活血、促进排卵(亦用于PCOS雄激素升高导致的痤疮、多毛),山楂消食积、散瘀血(用于降低BMI改善PCOS患者形体肥胖)。全方补先天以养后天,肾虚、脾虚得补,痰瘀得化,故胞脉得通,月经可按时来潮。
进一步地,所述中药组合物还包括一种或多种用于改善或治疗兼证的辅助药物。
进一步地,所述辅助药物包括补骨脂、楮实子、龙葵、车前子、石苇、茜草、赤芍、牡丹皮、山楂和刘寄奴中的其中一种或几种的混合。
本中药组合物在应用时,在不影响本中药组合物效果的情况下,可加入一种或多种用于改善或治疗兼证的辅助药物。若兼见肾虚甚者,可加补骨脂、楮实子;若兼见痰湿重浊者,可加龙葵、车前子、石苇;若兼见肾虚郁热型(治宜于补肾之中加入清热活血之品),加茜草、赤芍、牡丹皮、山楂等;若兼见血瘀者,加刘寄奴。
所述肾虚郁热型的症状为:患者若因平素生活作息不规律、精神压力大或情志不畅,肝气郁结化热出现月经周期提前,或月经频发、淋沥不尽,量或多或少,色偏深,质稠,经行不畅,有血块,常伴腰膝酸软,经前乳房胀痛、胸闷胁胀或烦躁易怒,口苦咽干,形体偏瘦,面部散发痤疮,舌红,苔薄黄,脉沉弦。
进一步地,所述中药组合物的剂型包括水煎剂、溶液剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。
进一步地,所述中药组合物的剂型优选为水煎剂,服用方法为水煎服,日一剂。
基于同一发明构思,本公开的第二方面提供了一种制备上述第一方面任一项所述的中药组合物的方法,包括:按重量份称取各原料,将所述各原料混合后加水煎煮,即得到所述治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物的水煎剂。
进一步地,将所述各原料混合后加水煎煮至少两次,合并至少两次煎煮的煎液,即得到所述中药组合物的水煎剂。
基于同一发明构思,本公开的第三方面提供了所述的治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物在制备治疗或改善多囊卵巢综合征药物中的应用。
所述中药组合物(又称为“哈氏补肾化痰方”)为哈氏妇科流派治疗痰湿型多囊卵巢综合征的经验方,其依据多囊卵巢综合征以脾肾两虚为本,痰湿为标的中医学理论,遵循“补先天以养后天,肾虚、脾虚得补,痰瘀得化,故胞脉得通,月经可按时来潮”的学术思想。方药从多囊卵巢综合征典型代谢特征胰岛素抵抗及排卵障碍两方面入手,同时改善多囊卵巢综合征的代谢及生殖障碍。
从上面所述可以看出,本公开提供的治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物及其制备方法和应用,用于改善多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗及卵泡成熟、发育,可以同时改善多囊卵巢综合征的生殖障碍及代谢异常,能够明显提高肠道中以乙酸、丙酸为代表的SCFA水平;降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平,从而改善慢性低反应性炎症;并提高脂肪、骨骼肌、卵巢组织中脂联素受体水平,最终明显改善多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗;并通过降低血脂水平及卵巢局部脂滴含量,缓解卵巢组织氧化应激反应,最终改善多囊卵巢综合征的卵巢功能及卵泡的成熟及发育。
附图说明
为了更清楚地说明本公开或相关技术中的技术方案,下面将对实施例或相关技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本公开的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为各组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平示意图,图中,A表示空白组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平;B表示模型组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平;C表示中药低剂量组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平;D表示中药中剂量组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平;E表示中药高剂量组大鼠肠道菌群代谢产物SCFA水平;其中,Acetic acid表示乙酸,Propionic acid表示丙酸,Butyric acid表示丁酸,Caproic acid表示己酸,Valeric acid表示戊酸,Isobutyric acid表示异丁酸,Isovaleric acid表示异戊酸。
图2为各组的大鼠卵巢组织HE染色图,图中A为空白组的大鼠卵巢组织HE染色图;B为模型组的大鼠卵巢组织HE染色图;C为中药低剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图;D为中药中剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图;E为中药高剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图;图中箭头指示卵泡。
图3为各组的大鼠卵巢组织油红“O”染色图;图中,A为空白组的大鼠卵巢组织油红“O”染色图;B为模型组的大鼠卵巢组织油红“O”染色图;C为中药组的大鼠卵巢组织油红“O”染色图,图中1号箭头指示卵母细胞内脂滴,2号箭头指示颗粒细胞,3号箭头指示卵母细胞。
具体实施方式
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,并参照附图,对本公开进一步详细说明。
需要说明的是,除非另外定义,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
以下为本公开所提及的常用医学术语解释:
T:睾酮
E2:雌二醇
FSH:促卵泡生成素
LH:促黄体生成素
PRL:泌乳素
P:孕酮
TSH:促甲状腺素
DHEA:脱氢表雄酮
SHBG:性激素结合球蛋白
AND:雄烯二酮
TG:甘油三酯
CHOL:总胆固醇
HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇
LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇
INS:胰岛素
FPG:空腹血糖值
HOMA-IR:稳态胰岛素抵抗指数
ROS:活性氧
MDA:丙二醛
GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶
SOD:超氧化物歧化酶
IL-1β:白细胞介素-1β
IL-6:白细胞介素-6
IL-10:白细胞介素-10
IL-18:白细胞介素-18
TNF-α:肿瘤坏死因子-α
LSD法:Least—Significant Difference,最小显著性差异法
PBS:磷酸盐
SCFA:短链脂肪酸
实施例1
哈氏补肾化痰方对肥胖型PCOS大鼠肠道菌群代谢物影响及改善胰岛素抵抗机制
一、实验材料
①实验动物与分组
4周龄无特定病原体(以下简称“SPF级”)的(以下简称“SPF级”)雌性SD大鼠30只,体重90-110g,由北京华阜康生物科技股份有限公司提供,合格证号:110322200101143126。普食适应性喂养1周后,将大鼠随机分为空白组、模型组、中药低剂量组、中药中剂量组和中药高剂量组,每组大鼠各6只。
②药物
所述中药组合物的药物成分剂量:菟丝子20g、紫河车6g、茯苓15g、葛根15g、石楠叶15g、丹参30g、麸炒苍术10g、制巴戟天15g、熟地黄15g、炙淫羊藿15g、皂角刺15g、鹿角15g、龙胆草10g、炒决明子10g、净山楂15g、泽泻15g、荷叶10g、盐车前子15g。
药物均采用道地药材,由天津中医药大学第一附属医院药剂中心提供,医院统一煎煮,浓度分别为2.64g/ml(用于喂养上述中药低剂量组的大鼠)、4.84g/ml(用于喂养上述中药中剂量组的大鼠)、7.04g/ml(用于喂养上述中药高剂量组的大鼠)。
③试剂
来曲唑(北京索莱宝科技有限公司,批号:15011956);
羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司,批号:Y04M10X81657);
普通饲料(北京华阜康生物科技股份有限公司,1022);
高脂饲料(北京华阜康生物科技股份有限公司,1042);
IL-1β酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(博士德,货号:EK0393);
IL-6、TNF-αELISA试剂盒(联科生物,货号:EK306/3-96、EK382/3-96);
IL-10、脂联素ELISA试剂盒(天津安诺瑞康,货号:TAE-371r、TAE-816r);
IL-18ELISA试剂盒(CUSABIO,货号:CSB-E04610r);
胰岛素放射免疫分析试剂盒(北京北方生物技术研究所,货号:S20083079);
乙醚(GENERAL-REAGENT,货号:G69159B);
乙酸(sigma,货号:A6283);
丙酸(sigma,货号:402907);
丁酸(sigma,货号:B103500);
异丁酸(sigma,货号:58360);
戊酸(sigma,货号:75054);
异戊酸(sigma,货号:129542);
己酸(阿拉丁,货号:153745);
异己酸(sigma,货号:277827)。
④仪器
质谱仪(Thermo,型号:TRACE 1310);
气相色谱仪(Thermo,型号:ISQ LT);
冷冻离心机(湘仪,型号:H1850R);
纯水仪(宁波丹斯博,型号:CANSH);
恒温箱(上海一恒,型号:DHP9121B);
酶标检测仪(北京普朗科技有限公司,型号:DNM-9602);
血糖仪(三诺生物传感股份有限公司,型号:GA-3);
荧光探针荧光酶标仪(BIO-TEK,型号:Synergy HT)。
二、实验过程
①模型制备
将所述模型组、中药低剂量组、中药中剂量组和中药高剂量组的大鼠高脂饲料喂养至11周龄时,予来曲唑溶液灌胃(来曲唑1mg/(kg·d)溶于0.5%羧甲基纤维素钠),每日1次,连续4周。
空白组大鼠普通饲料喂养至11周龄时,予0.5%羧甲基纤维素钠灌胃,每日1次,连续4周。
各组均以1ml/100g标准灌胃,至15周龄时进行模型评价,造模周期共12周,造模期间所有大鼠自由摄食、饮水。
②给药方法
空白组:生理盐水灌胃4周;
模型组:造模成功后生理盐水灌胃4周;
中药低剂量组:造模成功后按低浓度中药组合物2.64g/ml灌胃4周;
中药中剂量组:造模成功后按中浓度中药组合物4.84g/ml灌胃4周;
中药高剂量组:造模成功后高浓度中药组合物7.04g/ml灌胃4周。
各组均以1ml/100g标准灌胃,每日1次。
三、检测指标及标本采集
①血清糖代谢指标测定
测定当日20∶00开始禁食,次日晨8∶00鼠尾采血,血糖仪测定空腹血糖值(fastingplasma glucose,FPG),以10%水合氯醛(300mg/kg)麻醉后,腹主动脉采血5-8ml,离心后收集血清,-80℃保存。放射免疫法检测空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)。
计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulinresistance,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5,计算结果详见下表1。
②血清炎性因子检测
取各组大鼠血清0.5mL,ELISA法分别检测各组大鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α的含量,检测结果详见下表2。
③卵巢、脂肪、骨骼肌组织脂联素受体检测
大鼠处死后,分别取卵巢组织、卵巢周围脂肪组织及右后肢骨骼肌各50mg。将以上组织研磨后,制备组织匀浆,采用ELISA法分别检测各组大鼠卵巢、脂肪、骨骼肌组织的脂联素受体水平,检测结果详见下表3。
④肠道菌群代谢物SCFA测定
各组大鼠处死后立即收取粪便,-80℃储存,统一送检。取适量样本,加50μL15%磷酸,再加125μg/mL的内标异己酸溶液100μL和乙醚400μL匀浆1min,于4℃12000rpm条件下离心10min,取上清液上气相色谱仪测试,测定结果详见下表4及图1。
气相色谱仪的色谱条件如下:
色谱柱Agilent HP-INNOWAX毛细管柱(30m×0.25mmID×0.25μm);分流进样,进样量1μL,分流比10:1。进样口温度250℃;离子源温度230℃;传输线温度250℃,四极杆温度150℃。程序升温起始温度90℃;然后以10℃/min升温至120℃;再以5℃/min升温至150℃;最后以25℃/min升温至250℃维持2min。载气为氦气,载气流速1.0mL/min。MS条件:电子轰击电离(EI)源,SIM扫描方式,电子能量70eV。
四、检测结果
采用SPSS17.0统计软件分析,计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验,满足要求的多组间比较釆用方差分析,进一步两两比较选用LSD法。未满足要求的多组间比较采用秩和检验。所有统计检验均为双侧检验,其中P<0.05表明差异有统计学意义。
①各实验组大鼠血清糖代谢情况比较
表1各组大鼠糖代谢水平比较列表
如上表1所示,与空白组相比,模型组大鼠的FPG、FINS及HOMA-IR水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,中药各组的FPG、FINS及HOMA-IR水平均有不同程度的下降。
中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组的FPG均有下降趋势,但均无显著差异(P>0.05);中药低剂量组的FINS和HOMA-IR有下降趋势,但无显著差异(P>0.05),而中药中剂量组及中药高剂量组的FINS、HOMA-IR均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
由此可知,各中药剂量组尤其是中药中剂量组及中药高剂量组的药各组的FPG、FINS及HOMA-IR水平均下降,表明本中药组合物可以明显缓解胰岛素抵抗,改善糖代谢异常,胰岛素抵抗的改善可有效缓解PCOS生殖障碍。
值得注意的是,虽然高剂量组与中剂量组的效果均很明显,均优于低剂量组,但是并不意味着高剂量组的效果一定比中剂量组的效果更加明显,疗效与中药组合物的浓度之间并不是线性相关。
②各实验组大鼠血清炎性因子情况比较
表2各组大鼠炎性因子水平比较列表
如上表2所示,与空白组相比,模型组的大鼠的IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α的水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,中药低剂量组、中剂量组、高剂量组的IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α的水平均有不同程度的降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
值得注意的是,虽然高剂量组与中剂量组的效果均很明显,均优于低剂量组,但是并不意味着高剂量组的效果一定比中剂量组的效果更加明显,疗效与中药组合物的浓度之间并不是线性相关。
③各实验组大鼠卵巢、脂肪、骨骼肌组织脂联素受体情况比较
表3各组大鼠卵巢、脂肪、骨骼肌组织脂联素受体水平比较列表
由上表3可知,与空白组相比,模型组大鼠的卵巢、脂肪组织脂联素受体水平降低,差异有统计学意义(P<0.05);与空白组相比,模型组大鼠骨骼肌组织脂联素受体水平降低,差异无统计学意义(P>0.05)。
与模型组相比,中药各组卵巢、脂肪、骨骼肌组织脂联素受体水平均有不同程度的升高。与模型组相比,中药低剂量组、中药中剂量组及中药高剂量组的脂肪组织脂联素受体明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,中药中剂量组及中药高剂量组的卵巢组织脂联素受体明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);中药各组骨骼肌脂联素受体仅有升高趋势,差异无统计学意义(P>0.05)。
值得注意的是,虽然高剂量组与中剂量组的效果均很明显,均优于低剂量组,但是并不意味着高剂量组的效果一定比中剂量组的效果更加明显,疗效与中药组合物的浓度之间并不是线性相关。
④各实验组大鼠肠道菌群代谢物SCFA情况比较
表4各组大鼠肠道菌群代谢物SCFA水平比较列表
参见图1、上表4可知,与空白组相比,模型组乙酸、丙酸水平呈降低趋势,差异无统计学意义(P>0.05);与模型组相比,中药各组乙酸、丙酸水平均升高。值得注意的是,中药各组的乙酸、丙酸水平均升高,证明给药后本中药组合物可明显提高大鼠肠道中以乙酸、丙酸为代表的SCFA水平,但是乙酸、丙酸水平提高的程度与各组中药组合物的浓度之间并不呈线性相关。
SCFA可促进机体的新陈代谢,在控制体质量、调节血糖血脂等方面具有显著效果,其与代谢性疾病密切相关,由上表可知中药各组的乙酸、丙酸水平均升高,证明本中药组合物显著改善了PCOS患者的异常代谢。
综上所述,本公开所述的中药组合物(哈氏补肾化痰方)可明显提高大鼠肠道中以乙酸、丙酸为代表的SCFA水平,降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平,从而改善慢性低反应性炎症;并同时提高脂肪、骨骼肌、卵巢组织中脂联素受体水平,最终明显改善肥胖型PCOS大鼠胰岛素抵抗。因此可知,哈氏补肾化痰方可以通过调节肥胖型PCOS大鼠肠道菌群,从而上调肠道代谢产物SCFA含量,进而改善慢性低反应性炎症,同时降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平,缓解炎性因子对脂肪、骨骼肌及卵巢组织内脂联素的抑制,最终达到改善胰岛素抵抗的作用,胰岛素抵抗的改善可有效缓解PCOS生殖障碍。
胰岛素抵抗作为肥胖型PCOS独立影响因素,在PCOS发病机制中具有重要作用。胰岛素抵抗直接降低PCOS患者排卵率、妊娠率,增加妊娠并发症及不良妊娠结局。因此,改善胰岛素抵抗对肥胖型PCOS患者具有重要意义。
实施例2
哈氏补肾化痰方对高脂饮食诱导的痰湿型PCOS大鼠卵巢局部氧化应激的影响
一、实验材料
①实验动物
SPF级健康雌性SD大鼠30只,4周龄,体质量(100±10)g,购于北京华阜康生物科技股份有限公司,动物许可证号:110322200101143126。饲养温度22~23℃,湿度50%~60%。大鼠普通饲料及高脂饲料均由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。
②试剂
来曲唑(北京索莱宝科技有限公司,货号:15011956);
羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司,货号:Y04M10X81657);
PBS(北京索莱宝科技有限公司,货号:P1020-500);
瑞氏染液(北京索莱宝科技有限公司,货号:G1040);
苏木素染色液(中杉金桥,货号:ZLI-9610);
CHOL测定试剂盒(mindray,货号:141620008);
TG测定试剂盒(mindray,货号:141720009);
LDL测定试剂盒(mindray,货号:142020006);
HDL测定试剂盒(mindray,货号:142120009);
饱和油红“O”染色液(Solarbio,货号:G1260);
总SOD测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,A001-1-2);
MDA测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,A003-1-2);
GSH-Px测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,A005-1-2)。
③仪器
离心机(北京新时代北利医疗器械有限公司,RT5-3);
迈瑞动物全自动生化仪(mindray,BS-240VET);
卵巢匀浆机(武汉塞维尔生物科技有限公司,型号:KZ-III-F);
流式细胞仪(BD,型号:callibur II);
荧光探针荧光酶标仪(BIO-TEK,型号:Synergy HT);
光学显微镜(OLYMPUS,型号:CK31MIF-BGU-LED-CKX43-LP);
病理切片机(Lecia,型号:Biocut);
包埋机(派斯杰,型号:BM450A);
全封闭组织脱水机(日本樱花,型号:VIP6 AI-J2)。
二、实验过程
①药物制备
所述中药组合物的药物成分剂量:菟丝子20g、紫河车6g、茯苓15g、葛根15g、石楠叶15g、丹参30g、麸炒苍术10g、制巴戟天15g、熟地黄15g、炙淫羊藿15g、皂角刺15g、鹿角15g、龙胆草10g、炒决明子10g、净山楂15g、泽泻15g、荷叶10g、盐车前子15g。饮片购于天津中医药大学第一附属医院。药物加水煎煮浓缩后,放入4℃冰箱备用。
②实验模型制备
普食适应性喂养1周后,随机选取24只大鼠更换高脂饲料喂养,11周龄时予来曲唑溶液灌胃[来曲唑1mg/(kg·d)溶于0.5%羧甲基纤维素钠],每日1次,连续4周。另取6只大鼠普通饲料喂养,11周龄时予0.5%羧甲基纤维素钠灌胃,每日1次,连续4周。15周龄时进行模型评价,造模期间所有大鼠自由摄食、饮水。
③给药方法及分组
将普食喂养的6只大鼠作为空白组,将24只模型大鼠随机分为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组和中药高剂量组。
空白组:待模型组造模成功后,同一时间进行生理盐水灌胃4周,期间普食喂养;
模型组:造模成功后生理盐水灌胃4周,期间高脂饮食喂养;
中药低剂量组:造模成功后中药组合物按2.64g/ml浓度灌胃4周,期间高脂饮食喂养;
中药中剂量组:造模成功后中药组合物按4.84g/ml浓度灌胃4周,期间高脂饮食喂养;
中药高剂量组:造模成功后中药组合物按7.04g/ml浓度灌胃4周,期间高脂饮食喂养。
各组均以1ml/100g标准灌胃。
三、模型评价及指标检测
①模型评价
(1)阴道涂片:造模结束前10天,每天上午8:00进行阴道涂片,瑞氏染色,观察上皮细胞形态改变,监测大鼠动情周期。连续阴道涂片检查10天,若观察到阴道上皮角化细胞持续消失,持续处于动情间期时相,则提示动情周期消失。
(2)模型建立成功标准:模型组大鼠体重比正常组平均体重增加15%,Lee's指数(/身长(cm))比正常组平均水平增加1.5%,胰岛素指数比正常组均数增加1.96个标准差,阴道涂片染色镜检显示持续处于动情间期时相,各实验组大鼠体重、卵巢及子宫重量情况详见下表5。
②卵巢组织学检测
使用10%水合氯醛(300mg/kg)进行麻醉,心脏快速缺血法处死。解剖取子宫与双侧卵巢,分别称重,根据大鼠体质量计算卵巢器官指数,即两侧卵巢总质量(mg)/体质量(g),同理计算子宫指数,检测及计算的数据详见下表6。新鲜卵巢组织于4%多聚甲醛固定后制备石蜡病理切片,HE染色,置显微镜下观察卵巢组织病理改变,参见图2A至图2E。
③血清脂代谢及卵巢组织脂肪堆积检测
大鼠自检测当日20:00禁食,次日8:00麻醉后,腹主动脉采血5-8ml,离心后收集血清,-80℃保存。生化法分析大鼠血清CHOL、TG、LDL、HDL水平,检测数据详见下表7。取大鼠一侧卵巢,油红“O”染色,观察卵巢组织脂肪堆积情况,参见图3A至图3C。
④卵巢局部氧化应激标记物检测
大鼠处死后,留取部分新鲜卵巢组织,于PBS保存,2h内采用流式细胞仪检测新鲜卵巢组织的ROS含量。留取部分卵巢组织,制备组织匀浆,按试剂盒说明,采用羟胺法检测SOD含量、硫代巴比妥酸微板法检测MDA含量、比色法检测GSH-Px含量,检测结果详见下表8。
四、检测结果
所有临床数据及实验室检测数据输入Excel表保存,运用SPSS17.0中文版统计软件进行分析。计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验,满足正态及方差齐性时,采用最小显著性差异法。不满足方差齐性或非正态分布时,采用非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
①各实验组大鼠体重、卵巢及子宫重量情况比较
表5各组大鼠体重、卵巢及子宫重量及指数情况比较列表
由上表5可知,与空白组相比,模型组的痰湿型PCOS大鼠体重明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。使用本公开所述的中药组合物干预后,中药各组大鼠体重均降低,但与模型组相比,差异不具有统计学意义(P>0.05)。
与空白组相比,模型组的痰湿型PCOS大鼠卵巢重量及卵巢指数升高,而中药干预后各中药组卵巢重量及卵巢指数下降,差异均不具有统计学意义(P>0.05)。
值得注意的是,给药组的大鼠体重、卵巢重量及卵巢指数均下降证明本中药组合物在改善大鼠体重、卵巢重量及卵巢指数等方面有显著疗效,但是大鼠体重、卵巢重量及卵巢指数等数值下降的程度与各组中药组合物的浓度之间并不呈线性相关。
与空白组相比,模型组的痰湿型PCOS大鼠子宫重量及子宫指数降低,其中子宫指数差异具有统计学意义(P<0.05)。给药后中药低剂量及中药中剂量组,子宫重量及子宫指数仍有下降趋势,中药高剂量组则呈上升趋势,证明使用低剂量和中剂量组的本公开所述的中药组合物对于痰湿型PCOS大鼠的子宫重量及子宫指数的改善效果不明显,只有高剂量组的中药组合物可以明显提高大鼠的子宫重量及子宫指数,高剂量组的改善效果良好。
②各实验组大鼠卵巢组织形态学比较
表6各组大鼠黄体计数比较列表
由上表6可知,对各组大鼠黄体计数比较可知,发现各组黄体计数无显著差异。但与模型组相比,中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组黄体计数均有增多趋势,且呈剂量相关。
参见上表6和图2,图2中A为空白组的大鼠卵巢组织HE染色图(×20),A中箭头指示卵泡,由图可知,空白组:卵巢色泽红润,颗粒均匀,表面光滑,无囊状突起,可见多个黄体及发育时期各不相同的初级卵泡、次级卵泡、成熟卵泡,颗粒细胞呈多层(6~10层),排列整齐,形态完整。
图2中B为模型组的大鼠卵巢组织HE染色图(×20),图中箭头指示卵泡,由图可知,模型组:卵巢表面较苍白,体积增大,白膜增厚,纤维化。卵巢可见大量囊状卵泡形成,早期发育的较多的小卵泡及闭锁卵泡,囊状扩张明显增加,卵巢呈多囊样改变。颗粒细胞排列疏松,且颗粒细胞层数减少(仅有1~3层),甚至消失。正常形态的各级细胞少见,黄体数量少。闭锁卵泡增多,且闭锁卵泡的直径较大。
图2中C为中药低剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图(×20),图2中D为中药中剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图,图2中E为中药高剂量组的大鼠卵巢组织HE染色图,各图中箭头均指示卵泡,由图2中C、D、E可知,中药组:与模型对照组比较,中药高、中、低剂量组卵巢组织内初级囊性扩张卵泡显著减少,成熟卵泡及黄体数量增加,颗粒细胞厚度增加,且细胞排列紧密,颗粒细胞数目显著增加。部分卵泡出现排卵现象;皮质内可见大小不等的各级卵泡,黄体增多。可见大量各个时期的卵泡,黄体数量明显增多。以中药高剂量组改善最佳。
③各实验组大鼠血清脂代谢及卵巢组织脂肪堆积情况比较
表7各组大鼠脂代谢水平比较列表
由上表7可知,与空白组相比,模型组的TG、CHOL、LDL水平均明显升高,而HDL水平明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05);中药灌胃后,大鼠血清TG、CHOL、LDL水平均降低;给药后HDL水平具有上升趋势。
值得注意的是,给药组的TG、CHOL、LDL水平均降低而HDL水平上升,证明本中药组合物在调节血糖血脂和卵巢组织脂肪堆积等方面具有显著效果,证明本中药组合物改善了PCOS患者的异常代谢,但是TG、CHOL、LDL等数值下降的程度与各组中药组合物的浓度之间并不呈线性相关。
参见图3,图中1号箭头指示卵母细胞内脂滴,2号箭头指示颗粒细胞,3号箭头指示卵母细胞,由图可知,空白组的卵巢组织中脂肪含量较少,仅有少量脂滴。与空白组相比,模型组大鼠卵巢组织脂滴数量及体积增加,存在大量弥漫性红色脂滴。中药干预后,脂滴数量及体积减少。
④各实验组大鼠卵巢组织氧化应激标记物情况比较
表8各组大鼠卵巢组织局部氧化应激指标比较列表
由上表8可知,与空白组相比,模型组大鼠的ROS及MDA水平升高,中药干预后水平降低;与模型组相比,中药中剂量组、中药高剂量组ROS水平显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。
与空白组相比,模型组大鼠GSH-Px及SOD水平降低,中药干预后水平升高;与模型组相比,中药高剂量组GSH-Px水平显著升高,差异具有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组SOD水平均显著升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。
痰湿型PCOS高脂状态与卵巢氧化应激密切相关,二者共同影响了卵巢功能并阻碍卵泡成熟。本公开所述的哈氏补肾化痰方可以通过降低血脂水平及卵巢局部脂滴含量,缓解卵巢组织氧化应激反应,最终改善痰湿型PCOS大鼠卵巢功能及卵泡的成熟及发育。
高脂与氧化应激反应关系密切。机体脂代谢异常,尤其是肥胖引起的全身脂肪堆积状态,可通过导影响肠道菌群,调控铜、铁、脂质过氧化物、醛类等致氧物质在肠道的生成。同时,旺盛的能量代谢所产生的大量ATP,亦是机体自由基大量产生的重要因素。此外,脂肪组织分泌的血管紧张素Ⅱ能增强NADPH氧化酶的活性,后者为ROS的主要来源。因此,高脂状态可促进机体氧化应激反应。本实施例中,PCOS模型大鼠血脂及卵巢脂滴增加的同时,卵巢组织中ROS、MDA等氧化标记物水平升高,且GSH-Px、SOD等抗氧化酶水平降低,说明在痰湿型PCOS中高脂与氧化应激反应的发生密切相关。中药干预后,ROS、MDA水平降低,而GSH-Px、SOD水平升高,说明本公开所述的哈氏补肾化痰方可以缓解机体的氧化应激状态。
氧化应激反应是损伤女性生殖功能的重要因素。氧化应激可通过激活caspase-9,诱导卵巢颗粒细胞凋亡,从而干扰卵泡的生长与维持。氧化应激还可通过激活AMPK-哺乳运动雷帕霉素靶蛋白、内质网应激/非折叠蛋白反应及蛋白激酶C c-Jun氨基末端激酶等信号通路,引发卵母细胞自噬超激活,进而阻碍卵母细胞发育成熟。此外,大量ROS还可引起线粒体损伤,从而阻碍卵泡生长及发育。本实施例中,痰湿型PCOS患者卵巢小卵泡及闭锁卵泡数目增多,卵泡颗粒细胞排列疏松且层数减少,中药干预后,成熟卵泡及黄体数量增加,颗粒细胞数目显著增加,且细胞排列紧密,由此可知,哈氏补肾化痰方可有效缓解PCOS大鼠卵巢损伤状态。
本公开所涉及的中药组合物是在数千年中医实践理论指导下创制而成的,本领域技术人员公知,由于中药组方的复杂性,中药科学组方是一个创新性的过程,组方过程要兼顾中药组分间的协同增效才能获得有效的组方,即使两个相似度非常高的组方也可能因为其中一味中药的不同而改变整个方子的药性。本公开选用特定的十八种天然植物中药组分进行组合,相互协同配合,具有多靶点发挥治疗PCOS的特征,能够有效改善PCOS胰岛素抵抗,并促进卵泡成熟、发育,且疗法确切,无明显不良反应。同时该中药组合物的配制成本相对较低。通过动物试验证明,该中药组合物能够明显提高大鼠肠道中以乙酸、丙酸为代表的SCFA水平;降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平,从而改善慢性低反应性炎症;并提高脂肪、骨骼肌、卵巢组织中脂联素受体水平,最终明显改善大鼠PCOS胰岛素抵抗;并通过降低大鼠血脂水平及卵巢局部脂滴含量,缓解卵巢组织氧化应激反应,最终改善大鼠PCOS卵巢功能及卵泡的成熟及发育。
以下实施例3-8为哈氏补肾化痰方治疗的具体案例代表。
实施例3
杨某,女,26岁,已婚。就诊日期:2021-3-31。
主诉:停经2月余,月经后错9年。
现病史:患者平素月经5-6天/1-3月,量中,色红,偶伴血块,痛经(—)。Lmp:2021-1-30。经前乳胀,经期腰酸,情绪抑郁,纳可,寐安,二便调。舌淡苔白,脉滑。
查体:身高:1.64m,体重70Kg,BMI:26。
辅助检查:盆腔彩超:未见明显异常。
性六项:T:0.54,E2:24.11,FSH:3.95,LH:7.37,PRL:18.18,P<0.1。
TSH:2.5480
雄三项:DHEA:2.7,SHBG:5.34,AND:9.41。
血脂四项:TG:1.81,HDL-C:1.03,LDL-C:3.06,CHOL:4.36。
INS:18.0,FPG:5.02,HOMA-IR:4.016。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚痰湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子20g、紫河车6g、茯苓15g、葛根15g、石楠叶15g、丹参30g、麸炒苍术10g、制巴戟天15g、熟地黄15g、炙淫羊藿15g、皂角刺15g、鹿角15g、龙胆草10g、炒决明子10g、净山楂15g、泽泻15g、荷叶10g、盐车前子15g。
上述治疗3月,月经5-6天/35-45天,现已妊娠,随访中。
实施例4
李某,女,24岁,未婚。就诊日期:2020-3-15。
主诉:月经后错始于初潮,停经6月。
现病史:患者平素月经7天/3-6月,量中,色红,偶伴血块,痛经(—)。Lmp:2019-9。纳可,寐安,大便黏。舌淡胖伴齿痕,苔白,脉滑。
查体:身高:1.65m,体重74Kg,BMI:27.18。
辅助检查:盆腔彩超:双侧卵巢多囊样改变。
性六项:T:0.89,E2:40.70,FSH:4.35,LH:5.52,PRL:7.61,P:0.16。
TSH:1.8480
血脂四项:TG:2.72,HDL-C:1.16,LDL-C:7.00,CHOL:9.07。
INS:23.1,FPG:5.06,HOMA-IR:5.19。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚痰湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子20g、紫河车6g、茯苓15g、葛根15g、石楠叶15g、丹参30g、麸炒苍术10g、制巴戟天15g、熟地黄15g、炙淫羊藿15g、皂角刺15g、鹿角15g、龙胆草10g、炒决明子10g、净山楂15g、泽泻15g、荷叶10g、盐车前子15g。
间断就诊4月,体重下降3Kg,INS恢复正常,治疗后IR消失,T值较前明显下降,建议患者继续改善生活方式减重。
复查结果:
盆腔彩超:双侧卵巢多囊样改变。
性六项:T:0.69,E2:39.2,FSH:4.28,LH:7.65,PRL:9.88,P:0.19。
INS:10.3,FPG:4.94,HOMA-IR:2.26。
实施例5
朱某,女,27岁,未婚。就诊日期:2020-8-26.
主诉:月经后错3年余。
现病史:患者平素月经5-7天/3-6月,近三年无明显诱因月经后错,平素依赖药物撤退性出血。量中,色红,无血块,痛经(—)。Lmp:2020-8-20(药物)。纳寐可,二便调。舌淡苔白,脉细。
辅助检查:盆腔彩超:子宫腺肌症,双侧卵巢多囊样改变。
性六项:T:1.54,E2:20.22,FSH:6.25,LH:10.26,PRL:28.44,P:0.532。
INS:4.66,FPG:5.38,HOMA-IR:1.11。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚痰湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子25g、紫河车9g、茯苓20g、葛根20g、石楠叶20g、丹参35g、麸炒苍术15g、制巴戟天20g、熟地黄20g、炙淫羊藿10g、皂角刺10g、鹿角10g、龙胆草5g、炒决明子5g、净山楂10g、泽泻10g、荷叶5g、盐车前子10g。
间断服药1年,高雄激素血症显著改善。
复查结果:
性六项:T:0.37,E2:23.88,FSH:3.84,LH:2.7,P:0.19。
实施例6
杨某,女,27岁,已婚。就诊日期:2020-5-4.
主诉:月经后期6年。
现病史:患者平素月经4天/1-3月,量中,时有量少,痛经(—)。Lmp:2020-5-2(黄体酮撤退性出血),pmp:2020-1-24,伴面部痤疮。舌红苔薄白,脉细。
辅助检查:盆腔彩超:双侧卵巢多囊样改变。
性六项:T:0.38,E2:28.2,FSH:4.69,LH:8.83,PRL:15.48,P:0.42。
AMH:6.81。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚肝郁夹湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子23g、紫河车8g、茯苓18g、葛根19g、石楠叶18g、丹参33g、麸炒苍术14g、制巴戟天18g、熟地黄19g、炙淫羊藿12g、皂角刺11g、鹿角12g、龙胆草7g、炒决明子6g、净山楂12g、泽泻11g、荷叶7g、盐车前子12g。
间断服药1年,体温恢复双向(提示有排卵)。现妊娠8周,随访中。
实施例7
秦某,女,25岁,未婚。就诊日期:2019-12-30.
主诉:月经后错始于初潮,停经3月余。
现病史:患者平素月经7天/1-6月,量中,色红,偶伴血块,痛经(—)。Lmp:2019-10。近1年体重上升15Kg。舌红苔薄白,脉细。
查体:BMI:26.8。
辅助检查:盆腔彩超:未见明显异常。
性六项:T:0.96,E2:179,FSH:4.82,LH:29.82,PRL:13.27,P:0.5。
血脂四项:CHOL:1.03,HDL-C:1.41,LDL-C:3.27,CHOL:5.03。
INS:12.7,FPG:4.66,HOMA-IR:2.63。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚痰湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子15g、紫河车3g、茯苓10g、葛根10g、石楠叶10g、丹参25g、麸炒苍术5g、制巴戟天10g、熟地黄10g、炙淫羊藿20g、皂角刺20g、鹿角20g、龙胆草15g、炒决明子15g、净山楂20g、泽泻20g、荷叶15g、盐车前子20g。
上述治疗1年,T值较前明显降低,胰岛素抵抗好转,BBT双向(提示排卵),减重5Kg,BMI:24.8。
复查结果:
性六项:T:0.57,E2:49.6,FSH:4.4,LH:5.2,PRL:12.7,P:0.27。
INS:10.3,FPG:4.99,HOMA-IR:2.28。
实施例8
田某,女,26岁,已婚。就诊日期:2020-7-12。
主诉:月经紊乱3月余,阴道出血10天。
现病史:既往月经7天/30-37天,阆中,痛经(—)。3月前,无明显诱因出现月经周期紊乱10天/15天。曾口服春血安胶囊,未见明显好转。Lmp:2020-7-2。舌淡苔白,脉细。
家族史:高血压家族史。
查体:身高:1.67m,体重91Kg,BMI:32.27,黑棘皮症(+)。
辅助检查:盆腔彩超:双侧卵巢多囊样改变。
性六项:T:0.27,E2:44.5,FSH:5.05,LH:5.38,PRL:9.57,P:0.16。
血脂四项:CHOL:2.752,HDL-C:1.08。
INS:54.2,FPG:5.94,HOMA-IR:14.3。
诊断:多囊卵巢综合征
辨证:肾虚痰湿证
方药(哈氏补肾化痰方):菟丝子17份、紫河车5份、茯苓13份、葛根12份、石楠叶11份、丹参27份、麸炒苍术7份、制巴戟天12份、熟地黄13份、炙淫羊藿18份、皂角刺18份、鹿角17份、龙胆草13份、炒决明子14份、净山楂18份、泽泻19份、荷叶13份、盐车前子18份。
服药2月,体重下降至83.5Kg,现已妊娠,随访中。
所属领域的普通技术人员应当理解:以上任何实施例的讨论仅为示例性的,并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子;在本公开的思路下,以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合,步骤可以以任意顺序实现,并存在如上所述的本公开实施例的不同方面的许多其它变化,为了简明它们没有在细节中提供。
本公开实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此,凡在本公开实施例的精神和原则之内,所做的任何省略、修改、等同替换、改进等,均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物,包括以下原料:菟丝子、紫河车、茯苓、葛根、石楠叶、丹参、麸炒苍术、制巴戟天、熟地黄、炙淫羊藿、皂角刺、鹿角、龙胆草、炒决明子、净山楂、泽泻、荷叶、盐车前子。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其中,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:菟丝子15-25份、紫河车3-9份、茯苓10-20份、葛根10-20份、石楠叶10-20份、丹参25-35份、麸炒苍术5-15份、制巴戟天10-20份、熟地黄10-20份、炙淫羊藿10-20份、皂角刺10-20份、鹿角10-20份、龙胆草5-15份、炒决明子5-15份、净山楂10-20份、泽泻10-20份、荷叶5-15份、盐车前子10-20份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物,其中,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:菟丝子17-23份、紫河车5-8份、茯苓13-18份、葛根12-19份、石楠叶11-18份、丹参27-33份、麸炒苍术7-14份、制巴戟天12-18份、熟地黄13-19份、炙淫羊藿12-18份、皂角刺11-18份、鹿角12-17份、龙胆草7-13份、炒决明子6-14份、净山楂12-18份、泽泻11-19份、荷叶7-13份、盐车前子12-18份。
4.根据权利要求1所述的中药组合物,其中,所述中药组合物包括如下以重量份计的原料:包括菟丝子20份、紫河车6份、茯苓15份、葛根15份、石楠叶15份、丹参30份、麸炒苍术10份、制巴戟天15份、熟地黄15份、炙淫羊藿15份、皂角刺15份、鹿角15份、龙胆草10份、炒决明子10份、净山楂15份、泽泻15份、荷叶10份、盐车前子15份。
5.根据权利要求1所述的中药组合物,其中,所述中药组合物还包括一种或多种用于改善或治疗兼证的辅助药物。
6.根据权利要求5所述的中药组合物,其中,所述辅助药物包括补骨脂、楮实子、龙葵、车前子、石苇、茜草、赤芍、牡丹皮、山楂和刘寄奴中的其中一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的中药组合物,其中,所述中药组合物的剂型包括水煎剂、溶液剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。
8.一种制备权利要求1至7任一项所述的中药组合物的方法,包括:按重量份称取各原料,将所述各原料混合后加水煎煮,即得到所述治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物。
9.根据权利要求8所述的中药组合物的制备方法,其中,将所述各原料混合后加水煎煮至少两次,合并至少两次煎煮的煎液,即得到所述中药组合物的水煎剂。
10.根据权利要求1至7任一项所述的治疗或改善多囊卵巢综合征的中药组合物在制备治疗或改善多囊卵巢综合征药物中的应用。
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