CN113755597B - 外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测HBV阳性肝硬化早期肝癌试剂盒中的应用 - Google Patents

外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测HBV阳性肝硬化早期肝癌试剂盒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测早期肝癌试剂盒中的应用。miRNA联合标志物为来源于血浆外泌体的hsa‑miR‑1307‑3p、hsa‑miR‑221‑3p、hsa‑miR‑323b‑3p、hsa‑miR‑150‑5p、hsa‑miR‑134‑5p、hsa‑miR‑4433b‑3p、hsa‑miR‑222‑3p。早期肝癌为HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的原发性HCC。本发明针对HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的原发性HCC予以检测，针对性更强，检测结果也更有说服力。

Description

外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测HBV阳性肝硬化早 期肝癌试剂盒中的应用
技术领域
本发明涉及分子生物学和医学诊断领域，具体涉及一种外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测早期肝癌试剂盒中的应用。
背景技术
原发性肝癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要形式，通常由肝硬化、HBV感染等慢性肝病演化而来。早期HCC五年生存率为50％-70％，而晚期肝癌患者仅为10％-19％，因此，早诊早筛是肝癌治疗的关键。由于缺乏有效区分早期肝癌患者和慢性肝病患者的早期诊断方法，目前HCC的诊断主要还是依赖于影像学、血清AFP和组织活检，具有一定的滞后性，大多数患者在初诊时已经是晚期。因此，临床上亟需开发新型生物标志物用于肝癌患者的早期诊断。
外泌体(exosome)是一类直径大小在40-160nm(平均100nm)，能被大多数细胞分泌，进入血液循环系统的胞外囊泡。外泌体携带了膜蛋白、核蛋白、DNA、mRNA、非编码RNA等生物信息，参与细胞活动的重要调控，在肿瘤转移、免疫调控机制、疾病发生发展中发挥重要作用。微小RNA(microRNA，miRNA)是一类长度在19-24nt的非编码单链RNA，一般通过与目标信使RNA(mRNA)部分或完全的互补配对，导致mRNA的降解或翻译的抑制，起到转录后调控的作用，在生物发育的各个环节，以及包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展中发挥功能。同时，相比于外泌体中其他类型的生物信息，miRNA片段更小，更为稳定。因此，来源于外泌体的miRNA可作为一类潜在的肿瘤分子标志物。
本领域已发现has-miR-29a、has-miR-29c、has-miR-133a、has-miR-143、has-miR-145、has-miR-192、has-miR-505等7个miRNA组成的panel可用于肝癌的动态监测。本领域也发现基于has-miR-122、has-miR-192、has-miR-21、has-miR-223、has-miR-26a、has-miR-27a、has-miR-801的检测可用于肝癌的早期诊断。但是，原发性肝癌发病机理较为复杂，不同类型的患者生物标志物可能不尽相同，现有panel一般针对所有类型肝癌患者，缺乏针对性。本发明基于来源于外周血外泌体中异常表达的miRNA，针对HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的HCC患者提出针对性panel用于肝癌的早期诊断。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测早期肝癌试剂盒中的应用，其中miRNA联合标志物为来源于血浆外泌体的hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3p。
作为优选，所述的试剂盒中包括：特异性检测人hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p和hsa-miR-222-3p的检测试剂。
作为优选，所述早期肝癌为HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的原发性HCC。
在本发明的另一个方面，所述miRNA表达水平降低为|log2 Fold Change|＞1.5，p-value<0.05。
本发明的另一个目的是提供外周血外泌体miRNA联合标志物作为早期肝癌辅助诊断指标的应用，其中miRNA联合标志物为来源于血浆外泌体的hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3p。
本发明的再一个目的是提供一种早期肝癌血清外泌体标志物，包括hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p和hsa-miR-222-3p。
本发明的又一个目的是提供一种早期肝癌诊断制剂，包括miRNA联合标志物hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p和hsa-miR-222-3p。
本发明的优点和有益效果如下：
1.外泌体miRNAs是一种新型的液体活检生物标志物，更为灵敏、稳定、无创，且需要的样本量较少，患者更容易接受，其成功开发有助于肝癌的辅助诊断。
2.基于多个miRNAs设计的产品相较于单一miRNAs的产品，在灵敏度和特异性上会更优，且可以减少因单一指标个体表达差异导致的误差，使结果更加准确。
3.肝癌发病因素很多，本发明针对HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的原发性HCC予以检测，针对性更强，检测结果也更有说服力。
附图说明
图1为ROC曲线分析采用miRNApanel鉴定HBV+/LC+的HCC患者和HBV+/LC+患者的检测结果。
图2为ROC曲线分析采用肝癌血清学标志物甲胎蛋白(AFP)鉴定HBV+/LC+的HCC患者和HBV+/LC+患者的检测结果
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的分析。
外泌体提取试剂盒Exo-Quick exosome precipitation solution(EXOQ5SA-1，SBI，United States)，miRNeasy Serum/Plasma Kit试剂盒(217184，QIAGEN，Germany)、MGIEasy Small RNALibrary Prep Kit(1071073，MGI，China)试剂盒以及NGS测序仪用于miRNA测序。
本发明hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3序列可通过公开网站http://www.mirbase.org/获知，并由对应的Accession number确定。
实施例1受试者及样本提取
样本由新加坡中央医院(Singapore General Hospital)提供(经新加坡SingHealth CIRB B审批，审批号CIRB Ref：2007/447/B)。其中LC+/HBV+的HCC患者31例，LC+/HBV+的非HCC患者59例。
实施例2外泌体的提取
用一次性针筒采集受试者外周血2ml，迅速转入EDTA抗凝管，混匀。在采集的2h内分离血浆，具体步骤为：1)转移全血至2ml离心管，室温，500g离心10min；2)取上层血浆，4℃，2000g离心10min；3)取上层血浆，4℃，16000g离心10min；4)分离出的血浆直接用于外泌体提取或冻存于-80℃冰箱。
按照外泌体提取试剂盒Exo-Quick exosome precipitation solution(EXOQ5SA-1，SBI，United States)操作说明提取外泌体。1)将血浆加入离心管，按每250μl血浆加入63μl的比例加入Exo-Quick；2)1500g，4℃离心30分钟，弃上清；3)1500g，4℃离心5分钟，弃上清；4)200μl PBS重悬，冻存于-20℃。
实施例3外泌体miRNA的提取
按照miRNeasy Serum/PlasmaKit试剂盒(217184，QIAGEN，Germany)的操作说明书提取miRNA。具体步骤为：1)实施例2分离出的血浆添加5倍体积的QIAzol Lysis Reagent，涡旋混匀或吸打混匀；2)室温孵育5min；3)加入等体积氯仿，震荡15s；4)室温孵育2-3min；5)4℃，12000g离心15min；6)转移上层液体至新的离心管，加入1.5倍体积无水乙醇，吸打混匀；7)取700μl样本至RNeasy MinElute spin column(置于2ml收集管中)，盖上盖子，室温＞8000g离心15s，弃去；8)重复步骤7一次；9)加入700μl RWTbuf至RNeasy MinElute spincolumn，室温＞8000g离心15s，弃去；10)加入500μl RPEbuf至RNeasy MinElute spincolumn，室温＞8000g离心15s，弃去；11)加入500μl 80％乙醇(现配)至RNeasy MinElutespin column，室温＞8000g离心2min，弃去；12)将RNeasy MinElute spin column置于新的收集管，开盖，高速离心5min；13)将RNeasy MinElute spin column置于1.5ml收集管，加入14μl RNase-free水，高速离心1min。
实施例4NGS测序分析miRNA
提取的miRNA经NanoDrop 2000Spectrophotometer(Thermo Fisher Scientific，USA)检测浓度后，采用MGIEasy Small RNALibrary Prep Kit(1071073，MGI，China)构建文库，采用BGISEQ-500进行测序。所得数据采用DESeq2、limma和edgeR等三个R语言包分析miRNA表达水平，将|log2 fold change|>-1.5且adjustedp-value<0.05的视为差异表达miRNA：hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3p
实施例5验证miRNA组合对HBV阳性(HBV+)且肝硬化(LC+)的原发性HCC发生的预测
以hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3p作为检测对象，通过SPSS软件的“ROC曲线图”功能，绘制ROC曲线。分析显示，若7个基因均显著下调(|log2 Fold Change|＞1.5，p-value<0.05)，在区分HCC组和非HCC组时，其AUC值为0.91(图1)。而以血清学标志物甲胎蛋白(AFP)作为指标的区分HCC和非HCC患者的AUC值仅为0.68(图2)。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测早期肝癌试剂盒中的应用，所述早期肝癌为HBV阳性且肝硬化的原发性HCC；其特征在于miRNA联合标志物由来源于血浆外泌体的hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-222-3p构成。
2.如权利要求1所述的一种外周血外泌体miRNA联合标志物在制备检测早期肝癌试剂盒中的应用，其特征在于所述的试剂盒中包括：特异性检测人hsa-miR-1307-3p、hsa-miR-221-3p、hsa-miR-323b-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-134-5p、hsa-miR-4433b-3p和hsa-miR-222-3p的检测试剂。
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