CN113747896A - 来那度胺和其他免疫调节剂的连续递送 - Google Patents

Abstract

提供了向需要治疗的受试者连续给予包含免疫调节酰亚胺化合物的制剂的方法。在一些实施方案中，所述方法用于治疗多发性骨髓瘤、由低危或中危‑1型骨髓增生异常综合征引起的输血依赖性贫血、套细胞淋巴瘤、血液癌症或实体瘤癌症。

Description

来那度胺和其他免疫调节剂的连续递送

技术领域

当前的主题总体上涉及一种方法，该方法包括将免疫调节剂连续递送至有其需要的受试者。更具体地，实施方案涉及在预定天数内以预定的药物每小时剂量连续递送免疫调节酰亚胺化合物。令人惊讶的是，与标准的脉冲给药方案相比，这种连续递送的方法改善了药物的抗癌活性或抗炎活性，并降低了毒性(例如中性粒细胞减少症)。

背景

免疫调节酰亚胺化合物包括沙利度胺(thalidomide)和沙利度胺类似物(统称为沙利度胺化合物家族)，其具有多效性抗骨髓瘤性质，包括免疫调节、抗血管生成、抗炎和抗增殖作用。沙利度胺类似物包括来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、伊贝度胺(iberdomide)和阿普斯特(apremilast)。

如下式I所示的来那度胺(3-(4-氨基-1-3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2基)-2,6-哌啶二酮)是FDA批准的药物，其以口服胶囊的形式提供。例如，来那度胺被指示用于与地塞米松联合治疗患有多发性骨髓瘤(MM)的患者，患有MM在自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后进行维护的患者，患有由低危或中危-1型(low-or intermediate-1-risk)骨髓增生异常综合征(MDS)(其与伴有或不伴有另外的细胞遗传学异常的5q缺失异常相关)引起的输血依赖性贫血的患者，患有套细胞淋巴瘤(MCL)、其疾病在两种先前治疗后已经复发或进展且两种先前治疗之一包括硼替佐米的患者，患有先前与利妥昔单抗产品联合治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)的患者，或患有先前与利妥昔单抗产品联合治疗边缘区淋巴瘤(MZL)的患者。来那度胺以2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg和25mg的剂量以口服给药形式提供。

如下式II所示的泊马度胺(4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮)也是FDA批准的药物，其以口服胶囊的形式提供。泊马度胺是常用的，经常与地塞米松联合，用于患有多发性骨髓瘤的患者，所述患者已经接受过先前治疗(如来那度胺)并且在完成最后一次治疗时(或之后不久)已经显示疾病进展。泊马度胺以1mg、2mg、3mg和4mg的剂量以口服剂型提供。

如下式III所示的沙利度胺(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮)是FDA批准的药物，其以口服胶囊的形式提供。沙利度胺是常用的，经常与地塞米松联合使用，用于治疗患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者。沙利度胺以50mg、100mg、150mg和200mg的剂量以口服剂型提供。

如下式IV所示的阿普斯特(N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺)是FDA批准的药物，其以片剂形式提供。阿普斯特被指示用于治疗患有活动性银屑病关节炎的患者。阿普斯特以10mg、20mg和30mg的剂量以口服剂型提供。

如下式V所示的伊贝度胺((3S)-3-[7-[[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]甲氧基]-3-氧代-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮)正在开发中，用于治疗难治性多发性骨髓瘤。

简述

第一方面，提供了向有其需要的受试者提供免疫调节酰亚胺化合物的连续给药的方法。免疫调节酰亚胺化合物选自沙利度胺或其类似物。沙利度胺的类似物包括来那度胺、泊马度胺、阿普斯特和伊贝度胺。沙利度胺的其他类似物可选自沙利度胺或其类似物的代谢物、N-取代类似物或四氟化类似物。

根据某些实施方案，免疫调节剂选自沙利度胺和沙利度胺的类似物，诸如来那度胺、泊马度胺、阿普斯特和伊贝度胺。在一些实施方案中，化合物来那度胺选自来那度胺碱、来那度胺共晶、无定形形式的来那度胺、脱水形式的来那度胺、包衣形式的来那度胺、溶液形式的来那度胺、作为特定多晶型物或多晶型物的组合的结晶形式的来那度胺、来那度胺盐、来那度胺异构体(包括外消旋体及其单一的对映异构体)、固溶体形式的来那度胺、来那度胺前药、来那度胺类似物、来那度胺衍生物、来那度胺代谢物及其组合。在另外的实施方案中，化合物泊马度胺选自泊马度胺碱、泊马度胺共晶、无定形形式的泊马度胺、包衣形式的泊马度胺、溶液形式的泊马度胺、作为特定多晶型物或多晶型物的组合的结晶形式的泊马度胺、泊马度胺溶剂化物、泊马度胺盐、泊马度胺异构体(包括外消旋体及其单一的对映异构体)、固溶体形式的泊马度胺、泊马度胺前药、泊马度胺类似物、泊马度胺衍生物、泊马度胺代谢物及其组合。在另外的实施方案中，化合物沙利度胺选自沙利度胺碱、沙利度胺共晶、无定形形式的沙利度胺、包衣形式的沙利度胺、溶液形式的沙利度胺、作为特定多晶型物或多晶型物的组合的结晶形式的沙利度胺、沙利度胺溶剂化物、沙利度胺盐、沙利度胺异构体(包括外消旋体及其单一的对映异构体)、固溶体形式的沙利度胺、沙利度胺前药、沙利度胺类似物、沙利度胺衍生物、沙利度胺代谢物及其组合。在另外的实施方案中，化合物阿普斯特选自阿普斯特的外消旋体、阿普斯特的R异构体、阿普斯特碱、阿普斯特共晶、无定形形式的阿普斯特、包衣形式的阿普斯特、溶液形式的阿普斯特、作为特定多晶型物或多晶型物的组合的结晶形式的阿普斯特、阿普斯特溶剂化物、阿普斯特盐、固溶体形式的阿普斯特、阿普斯特前药、阿普斯特类似物、阿普斯特衍生物、阿普斯特代谢物及其组合。在另外的实施方案中，化合物伊贝度胺选自伊贝度胺的外消旋体、伊贝度胺的R异构体、伊贝度胺碱、伊贝度胺共晶、无定形形式的伊贝度胺、包衣形式的伊贝度胺、溶液形式的伊贝度胺、作为特定的多晶型物或多晶型物的组合的结晶形式的伊贝度胺、伊贝度胺溶剂化物、伊贝度胺盐、固溶体形式的伊贝度胺、伊贝度胺前药、伊贝度胺类似物、伊贝度胺衍生物、伊贝度胺代谢物及其组合。在再另外的实施方案中，免疫调节酰亚胺化合物以制剂总重量的0.01％-95％重量/重量的范围存在。

根据本文提供的实施方案，连续递送平台包含选自液体制剂、固体制剂、半固体制剂、乳液制剂、纳米颗粒制剂、基质制剂、膜制剂、贴剂制剂和或其组合的制剂。实施方案旨在被配制成提供连续、持续递送以缓解与标准立即释放口服递送形式相关的峰和谷药代动力学行为。实施方案旨在配制成提供选自口服、口腔、粘膜、直肠、透皮、局部、肠胃外、和或可植入和或其组合的给药途径。

在液体实施方案中，制剂选自溶液、分散体、悬浮液、乳液，所述乳液包括微乳液、纳米乳液、自乳化、贮库制剂或胶束。

在固体实施方案中，制剂选自胶囊、片剂、球、固体分散体、包衣制剂、微球、纳米球、颗粒、微粒、纳米颗粒、小袋、粉末、热熔体、挤出物(extrusion)、喷雾干燥制剂、贮库制剂、微粉化制剂、薄片(wafer)或造粒物(granulation)。

在半固体实施方案中，制剂选自水包油和或油包水乳液、软膏、香膏、乳膏、栓剂、凝胶、共混物或聚合物溶液。

在基质实施方案中，制剂选自贴剂、薄片或膜。

在膜实施方案中，制剂选自可溶解条、可分散条或贴剂。

在可植入的实施方案中，制剂选自热熔体、水性聚合物组合物、溶剂型聚合物组合物、贮库制剂、可吸收聚合物组合物或可生物降解聚合物组合物。

在透皮实施方案中，制剂选自储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、微针、微突起、微刀片、粘合剂包药物(drug-in-adhesive)贴剂、多层贴剂和延长或持续释放膜。

在任何列出的实施方案中，平台可以选自任何列出的实施方案或其组合。

还提供了治疗已知如本文公开的免疫调节酰亚胺化合物能够治疗的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括例如多发性骨髓瘤、由低危或中危-1型骨髓增生异常综合征引起的输血依赖性贫血、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、血液癌症或实体瘤癌症、银屑病关节炎或细胞因子释放综合征，其中该方法包括向需要治疗的受试者连续给予免疫调节酰亚胺化合物。在一些实施方案中，该方法包括在预定天数内以预定的每小时速率向受试者连续给予免疫调节酰亚胺化合物。

免疫调节酰亚胺化合物以包含免疫调节酰亚胺化合物和药学上可接受的载体的制剂的形式给予。

附图简述

图1显示了与溶媒和一天一次腹膜内注射来那度胺相比，在以不同的每小时速率(μg/h)连续给予来那度胺后的数天中作为时间函数的肿瘤体积。

图2显示了与溶媒和一天一次腹膜内注射来那度胺相比，在以不同的每小时速率(μg/h)连续给予来那度胺后的数天中作为时间函数的体重。

图3和4显示了与三种连续递送速率相比，来那度胺25mg每日口服剂量的血浆浓度。

图5显示了与三种连续递送速率相比，来那度胺10mg每日口服剂量的血浆浓度。

图6显示了与三种连续递送速率相比，来那度胺5mg每日口服剂量的血浆浓度。

图7是Kaplan-Meier图，其显示了与溶媒和一天一次腹膜内注射来那度胺相比，在以不同的每小时速率(μg/h)连续给予来那度胺后的数天中作为时间函数的异种移植多发性骨髓瘤的小鼠的存活百分比。

详述

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。其范围内的术语“药学上可接受的盐”包括所有可能的异构体及它们的混合物中的每一种，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，诸如，例如具有不同于所列举或描述的化合物之一的结构式，但是在给予受试者，诸如哺乳动物，并且特别是人后，在体内直接或间接转化为这样的化合物的化合物。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人)，并且最优选是人。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，诸如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在具体实施方案中，受试者是老年人。在另一个实施方案中，受试者是成年人。在另一个实施方案中，受试者是人类儿童。在又一个实施方案中，受试者是人类婴儿。

如本文所用，术语“活性”、“药剂”或“治疗剂”是指用于预防、治疗、管理和/或诊断疾病、障碍或病症的任何分子、化合物、方法和/或物质。

如本文所用，术语“有效量”是指治疗或药剂的量，其足以实现疾病或病症的发展、复发或发作的预防，其一种或多种症状的预防、治疗、减轻或改善，另一种治疗的(多种)预防效果的增强或改善，疾病或病症的严重性或持续时间的降低，疾病或病症的一种或多种症状的改善，疾病或病症进展的预防，疾病或病症或其一种或多种症状的消退，和/或另一种治疗的(多种)治疗效果的增强或改善。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准的，或在美国药典、欧洲药典、中国药典或其他公认的药典中列出用于动物，更具体地，用于人的。

如本文所用，术语疾病或障碍的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(therapy)”是指改善疾病或障碍；例如减缓、阻止或减少疾病、其发展或其一种或多种临床症状；该术语还指减轻或改善一种或多种物理参数，无论患者是否可辨别；该术语还指从身体上和/或生理上调节疾病或障碍(例如通过稳定可辨别的症状和/或身体参数)。

如本文所用，术语疾病或障碍的“预防”是指在该疾病或障碍的任何症状明显之前向受试者给予本发明的化合物。

如本文所用，如果患者或受试者将从治疗中在生物学、医学或生活质量方面受益，则该患者或受试者“需要”这样的治疗。

如本文所用，术语“类似物”、“衍生物”或“衍生的”包括化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的化学修饰。也就是说，“衍生物”可以是化合物的功能等同物，其能够在给定的受试者或应用中诱导化合物的功能活性。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“组合物”和“制剂”可互换使用。通常，制剂可以作为用于施用到皮肤的独立的非闭塞性透皮组合物使用，或者可以以用于施用到皮肤的透皮贴剂(贴剂制剂)的形式使用或用于制备用于施用到皮肤的透皮贴剂(贴剂制剂)。

如本文所用，术语“透皮递送”是指药物通过皮肤进入体循环的递送，其包括通过透皮组合物或贴剂的闭塞和非闭塞递送。

如本文所用，术语“局部递送”是指药物通过皮肤不进入体循环的递送，其包括通过局部组合物或贴剂的闭塞和非闭塞递送。

如本文所用，除非本文另有说明或与上下文明确矛盾，否则在本发明的上下文中使用的术语“一(a)”、“一个(an)”、“所述(the)”和类似术语应被解释为涵盖单数和复数。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”、“例如”、“举例说明的”、“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不旨在限制本发明的范围。

如本文所用，术语“连续递送”、“连续给予”或“连续给药”是指基本上不间断地向受试者给予药品(medication)或药物(drug)。给药是不中断的(不间断的)，除非必须补充药品或药物供应或给予方案中的下一剂量。“连续递送”是指药品或药物的不间断给药，并且给药速率或吸收速率可能在给药间隔内波动。

如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或管理疾病或障碍的目的的任何分子、化合物和/或物质。

如本文所用，术语“治疗(therapies)”和“治疗(therapy)”可指可用于预防、治疗和/或管理疾病或病症或其一种或多种症状的任何(多种)方法、(多种)组合物和/或(多种)药剂。在某些实施方案中，术语“治疗(therapy)”和“治疗(therapies)”是指小分子治疗。

一方面，提供了一种提供治疗有效量的包含来那度胺的药物组合物或制剂的连续递送的方法。在一些实施方案中，该方法以预定的每小时速率连续递送来那度胺。在一些实施方案中，预定的每小时速率范围可为16至1400μg/小时，例如30μg至750μg/小时、30μg至145μg/小时、70μg至285μg/小时或185μg至725μg/小时，诸如35μg/小时、75μg/小时、90μg/小时、140μg/小时、180μg/小时、190μg/小时、275μg/小时、450μg/小时或700μg/小时，或者是这些所述速率(含这些所述速率)中的任何两个之间的每小时速率，例如，35至140μg/小时或75至280μg/小时或190至700μg/小时。

在一些实施方案中，该方法连续递送来那度胺以实现免疫调节酰亚胺化合物在3-140μg/L，诸如3.5-140μg/L、3-75μg/L、3.5-75μg/L、3.5-14μg/L、7.5-28μg/L、19-70μg/L、9μg/L、18μg/L或45μg/L范围内的稳态血浆水平。

在一些实施方案中，该方法在预定天数内连续递送免疫调节酰亚胺化合物。在一些实施方案中，预定的天数是一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天或十四天。在其他实施方案中，预定的天数为1-14天、1-12天、1-10天、1-7天、1-5天、1-3天、2-14天、2-12天、2-10天、2-7天、2-5天、2-3天、3-14天、3-12天、3-10天、3-7天、3-5天、4-14天、4-10天、7-14天或7-10天。

在一些实施方案中，选择每小时速率以实现与口服剂量在摄入后0至24小时，例如约1至24小时，进一步例如约5至24小时，并且甚至进一步例如约5至23小时或约10至16小时所提供的免疫调节酰亚胺化合物血浆浓度相当的血浆浓度。口服剂量可以为每日一次2.5至50mg，例如每日一次或每两天一次2.5mg、4.0mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或50mg的免疫调节酰亚胺化合物。从实施例6-9的描述中可以理解短语“与口服剂量0至24小时的血浆浓度相当”。例如，从血浆浓度相对于除以小时(24小时)口服剂量的时间的图中，通过梯形规则计算的0-24小时间隔的时间浓度曲线(AUC)的面积是与AUC相关的每小时血液浓度。可以通过本文所述的连续递送方法的每小时速率实现的每小时AUC将产生类似于口服剂量所显示的随时间的药物暴露。本文所述的连续递送方法的这样的每小时速率是实现与口服剂量的0小时至24小时血液水平相当的血浆浓度的速率。在另一个实施方案中，本文所述的连续递送方法在给药后0-24小时期间实现与来自相同化合物的口服剂量的AUC相当的AUC。

在一些实施方案中，该方法以其AUC为从标准护理治疗获得的暴露的10-60％的方式连续递送免疫调节酰亚胺化合物。标准护理治疗可以是每天一次腹膜内注射例如500mcg，或者可以是每日一次口服2.5至50mg，诸如每日一次或每两天一次经由口服给药的2.5mg、4.0mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或50mg免疫调节酰亚胺化合物。在另一个实施方案中，本文的方法提供来那度胺的连续给药以提供由标准护理治疗提供的AUC的约10％至60％的AUC。在一些实施方案中，标准护理治疗是每日一次2.5mg至50mg，诸如每日一次或每两天一次2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg或50mg来那度胺的口服剂量。

在一些实施方案中，该方法以一定的剂量速率连续递送免疫调节酰亚胺化合物(例如来那度胺)，该剂量速率提供的血液水平(μg/L)等于由每日一次2.5-50mg(例如，每天一次2.5mg、5mg、10mg或25mg的来那度胺)的每日口服剂量获得的10小时至16小时时间点处的血液水平。在最优选的实施方案中，该方法以一定的剂量速率连续递送免疫调节酰亚胺化合物，该剂量速率提供的血液水平等于由每日一次2.5至50mg(例如每天一次5mg、10mg或25mg的来那度胺)的每日口服剂量获得的12小时处的血液水平。在一些实施方案中，该方法用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤，并且来那度胺的每日口服剂量为25mg。在一些实施方案中，该方法用于多发性骨髓瘤的维持治疗，并且来那度胺的每日口服剂量为10mg。在一些实施方案中，该方法用于治疗慢性淋巴细胞白血病，并且来那度胺的每日口服剂量为5mg。

在一些实施方案中，该方法以一定剂量速率连续递送免疫调节酰亚胺化合物(诸如来那度胺)，该剂量速率使得该方法的每日剂量为标准护理治疗的每日剂量的10-75％，诸如15-70％、15-25％、40-50％、10-45％、45％-70％、60-70％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％或70％。在一些实施方案中，标准护理治疗是每日一次腹膜内注射例如500mcg。在一些实施方案中，标准护理治疗是FDA批准的免疫调节酰亚胺化合物的每日一次口服剂量，诸如每天一次口服5mg、10mg或25mg的来那度胺。

在各种实施方案中，该方法可用于治疗多发性骨髓瘤、由低危或中危-1型骨髓增生异常综合征引起的输血依赖性贫血、套细胞淋巴瘤、实体瘤癌症和血液癌症。沙利度胺化合物可以用药学上可接受的载体或载体的组合溶解、悬浮、分散或与其均匀混合，用于连续递送。

免疫调节酰亚胺化合物，诸如沙利度胺、沙利度胺的类似物，包括来那度胺、泊马度胺、阿普斯特和伊贝度胺的所有药学上可接受的形式，包括例如游离碱、盐、多晶型物、溶剂化物、溶液、异构体、无定形物、结晶、共晶、固溶体、前药、类似物、衍生物和代谢物，都被考虑用于本文所述的方法。该化合物可以是药学上可接受的盐，诸如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物的形式。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。

用于连续递送免疫调节酰亚胺化合物的制剂包含免疫调节酰亚胺化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体应该与制剂的其他成分(如果有的话)相容，并且对受试者的健康无害。在连续递送包括输注的情况下，可以选择制剂成分以促进制剂的输注。用于连续递送的制剂的示例性载体包括但不限于水、羧甲基纤维素(CMC)、吐温80、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、2-羟丙基-β-环糊精、右旋糖和PEG400。当制剂为液体形式时，免疫调节酰亚胺化合物在一些实施方案中以约0.01-20mg/mL、0.05-5mg/mL、0.05-3mg/mL、0.1-4mg/mL、0.1-2.0mg/mL或约0.1-1mg/mL的浓度存在。

制剂形式的免疫调节酰亚胺化合物的连续递送可以通过输注治疗经由例如静脉内或皮下应用实现。输注治疗通过使用插入体内并固定的无菌细管诸如导管给予药品。泵递送系统和任何其他会递送连续输注的递送系统，诸如贮库注射和移动泵都可以用于此目的。

在一些实施方案中，来那度胺以38-700μg/小时的速率连续递送。在一些实施方案中，免疫调节酰亚胺化合物连续递送至少一天、至少两天、至少三天或至少四天。在一些实施方案中，来那度胺连续递送至少14天。在一些实施方案中，来那度胺连续递送14天，并且在用免疫调节剂治疗结束一天后，以14天的循环连续递送来那度胺直至疾病进展，或作为连续提供的维持治疗以防止疾病复发。

如实施例1中所述的一项研究证明给药途径在沙利度胺化合物的抗癌活性中起作用。在该研究中，包含来那度胺的组合物经由皮下输注连续递送或每天一次经由腹膜内注射递送到SCID小鼠，其中小鼠被植入H929多发性骨髓瘤异种移植物。该研究出人意料地显示，连续输注途径有效地减小了以6mcg/小时治疗的所有动物的肿瘤尺寸，而较高剂量的腹膜内注射减缓了进展，但不抑制肿瘤尺寸的生长。参见图1。该研究还显示，连续输注途径未导致体重显著减轻或血液毒性。参见图2和表1。

在实施例1中描述的研究中，对第2组中的SCID小鼠给予标准护理治疗，即每天一次给予25mg/kg(对于20克小鼠，500mcg)的每日腹膜内剂量。第2组的药代动力学曲线显示血液水平C_最大为在0.08小时的2.9mcg/mL，在18小时为0.013mcg/mL。进一步的数据表明，高于在8小时观察到的血液水平或高于0.29mcg/mL以及低于在18小时观察到的血液水平或低于0.013mcg/mL的连续血液水平是有毒或无效的。例如，如果连续血液水平高于以每天一次给予500mcg的每日腹膜内剂量在16小时观察到的血液水平，但低于在10小时观察到的血液水平，则它是有效且无毒的。在它们的时间范围内维持连续剂量特定的血液水平被预测为安全和有效的，并在人体内产生活性。

沙利度胺化合物的连续递送也可以通过透皮递送系统实现。上述连续输注模型用于模拟透皮药物递送的应用。连续输注和透皮递送二者避开了首过代谢提取，所述首过代谢提取可以在口服药物递送的情况下观察到。在连续输注递送中观察到的血液水平目标与由透皮贴剂产生的血液水平目标相等。可以根据每单位时间(小时)的药物单位(剂量)量化透皮贴剂药物递送。然后通过透皮贴剂的表面积调节该递送速率以递送足够量的药物以实现特定的药物血液水平。在该实施方案中，该特定血液水平是观察到的作为连续输注有效的目标水平。

来那度胺以立即释放(IR)剂型(片剂)给药，该剂型不考虑减少起效或更低的治疗窗的需要。一般而言，IR片剂的目的是提供足够的药物以在初始吸收后的一段时间内获得在治疗窗内的治疗水平。考虑到该治疗窗，在10至24小时，减少起效是指最长达约10小时的药物的初始吸收，其中在IR片剂给药后0.5至3小时观察到最大血液水平。有效剂量的治疗窗被认为在约10小时至约24小时。因此，如本文所公开的，对于给定剂量，最大观察到的血液水平不会超过治疗窗的上限水平。通过进一步减少剂量，有效降低毒性的可能性的IR片剂方案，在10至24小时的治疗窗内获得的实际剂量很可能无法实现，并且这表明由目前标准护理治疗IR片剂不太可能产生疗效。本文所述的实施方案实现了将缓慢药物释放和递送增加直至治疗窗，而不显著超过治疗窗内的治疗血液水平。

根据本发明，发明人已经发现，如果在递送持续时间的时间段内以有效实现基本上零级动力学的量给予，来那度胺可以经由诸如但不限于肠胃外、输注、皮下、口服、粘膜、口腔、局部或透皮施用的减少的和受控的和持续的递送方法给予人体，用于治疗例如多发性骨髓瘤和和其他指示使用来那度胺的疾病。递送方法将经由规定的给药途径提供来那度胺的稳态释放。需要约16μg/小时至约1400μg/小时，更优选约38μg/小时至约700μg/小时的来那度胺递送速率，以在患者中实现治疗有效剂量。目前提供的来那度胺给药为每天口服约2.5至25mg，对约1至24小时的实际治疗效果窗考虑有限。

实施例6和7举例说明了连续给予来那度胺的剂量范围，该剂量范围预测为与每天25mg每日口服一次来那度胺生物学等效的剂量(治疗新诊断的多发性骨髓瘤)。来那度胺可以以相当于由每天25mg每日一次来那度胺获得的10小时至16小时的时间点处的血液水平的剂量连续给予。例如，来那度胺可以以提供与由每天25mg每日一次来那度胺获得的12小时处的血液水平相等的血液水平的剂量连续给予。

实施例8举例说明了连续给予来那度胺的剂量范围，该剂量范围预测为与每天10mg每日口服一次来那度胺生物学等效的剂量(多发性骨髓瘤维持治疗)。来那度胺可以以相当于由每天10mg每日一次来那度胺获得的10小时至16小时时间点处的血液水平的剂量连续给予。例如，来那度胺可以以提供与由每天10mg每日一次来那度胺获得的12小时处的血液水平相等的血液水平的剂量连续给予。

实施例9举例说明了连续给予来那度胺的剂量范围，该剂量范围预测为与每天5mg每日口服一次来那度胺生物学等效的剂量(治疗慢性淋巴细胞白血病)。来那度胺可以以相当于由每天5mg每日一次来那度胺获得的10小时至16小时时间点处的血液水平的剂量连续给予。例如，来那度胺可以以提供与由每天5mg每日一次来那度胺获得的12小时处的血液水平相等的血液水平的剂量连续给予。

实施例6-9使用来那度胺作为实例，以基于来那度胺的口服剂量的PK曲线来确定来那度胺的连续给药获得的来那度胺的每小时递送速率和稳态血浆浓度。用于其他免疫调节酰亚胺化合物的连续给药的其他免疫调节酰亚胺化合物的每小时递送速率和稳态血浆浓度可以基于相应免疫调节酰亚胺化合物的PK曲线类似地确定。

在一个实施方案中，连续递送免疫调节酰亚胺化合物的方法包括提供和/或施用包含免疫调节酰亚胺化合物的透皮药物递送系统或局部制剂，及其使用方法，以在预定时间段内以预定水平提供持续的免疫调节酰亚胺化合物的药物血浆浓度。在另外的实施方案中，提供了通过降低给药频率并将血清水平维持在预定范围内的简化和改善的治疗方案。

本文所述的透皮递送系统(TDS)包括透皮制剂，其可以是具有期望粘度的液体或半固体形式的形式，例如溶液、悬浮液、纳米悬浮液、微悬浮液、分散体、乳液、微乳液、纳米乳液、凝胶、软膏、乳膏、糊剂、洗剂、摩丝或香膏。供选择地，透皮制剂可以形成包含透皮制剂的TDS的一部分。示例性的TDS包括但不限于局部制剂(例如用于闭塞或非闭塞施用到皮肤或粘膜)、凝胶、洗剂、喷雾剂、计量剂量透皮喷雾剂、气雾剂、栓剂、乳浆剂(magma)、透皮贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、带或不带粘合剂的单片基质贴剂、粘合剂包药物贴剂、基质储库贴剂(带有任选地被粘合剂包围的单独基质储库)、微储库贴剂、水凝胶基质贴剂、粘膜粘合剂贴剂、粘合剂体系、可透皮施用的胶带、微针系统、离子电渗系统或其组合。在另外的实施方案中，本文提供的制剂提供制剂中活性组分的稳定制剂。例如，当在标准环境条件下储存时，制剂是储存稳定的并且在预定时间段内保持其活性的至少90％。在另外的实施方案中，制剂在至少3个月、6个月、9个月或一年内是储存稳定的。

在实施方案中，透皮系统或局部制剂可以是液体或凝胶的形式，并且可以掺入透皮贴剂中。例如但不限于，透皮制剂可以包含聚合物基质，其可以是粘性的或非粘性的，例如但不限于聚丙烯酸粘合剂。基质贴剂包括具有单个基质层或多个基质层的那些。

此处描述的所述透皮和局部系统的使用将具有根据给药方式、待治疗的具体病症和期望效果而变化的剂量。剂量可以是每日一次透皮施用，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天或更长时间。供选择地，施用可以一天几次，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天或更长时间。供选择地，透皮施用可以是每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次或每14天一次。

在一些实施方案中，透皮或局部制剂在预定时间段内提供透皮贴剂的活性组分的预定递送速率。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些另外的实施方案中，预定速率是在预定时间段内具有小于约90％、85％或80％的变异系数的基本恒定的速率。

在再另外的实施方案中，透皮或局部制剂在预定时间内提供稳定的患者对沙利度胺化合物(和任何其他任选的药物)的吸收速率。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些另外的实施方案中，预定速率是恒定速率。

在再另外的实施方案中，透皮或局部制剂在预定时间内在患者体内提供透皮贴剂的活性组分的预定血清水平范围。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在再另外的实施方案中，透皮或局部制剂在预定时间内在患者体内提供治疗范围内的透皮贴剂的活性组分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在再另外的实施方案中，本文所述的透皮或局部制剂实现在预定时间内降低患者体内活性组分剂量的可变性。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在一些实施方案中，本文提供的透皮或局部制剂可以以如下剂量方案给药：诸如一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次天、一周一次、8至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。

在再另外的实施方案中，对已经使用本文所述的透皮递送系统治疗的受试者的血液样品进行药代动力学评估。响应药代动力学评估调整透皮制剂。例如，可以调整剂量，使得将较小的贴剂、较大的贴剂或多个透皮贴剂施用于受试者，或者可以施用具有更多或更少剂量的活性成分的贴剂。在一些实施方案中，该制剂将以各种剂量浓度和贴剂大小提供，以便基于受试者的需求实现最佳治疗结果。在一个实施方案中，将一种以上的透皮系统或局部制剂施用于受试者，并且在一些实施方案中，施用1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-3个贴剂，并且在其他实施方案中，施用1、2、3、4、5或6个贴剂。

形成基质或形成凝胶的聚合物可用于形成透皮凝胶、储库贴剂或基质贴剂，并且大量的这样的聚合物可以以一定量单独使用或组合使用，所述量取决于对普通技术人员将显而易见的特定的递送溶媒和预期使用(例如粘度、施用的持续时间、粘附性等)。示例性聚合物包括但不限于纤维素及其衍生物(诸如但不限于羟甲基纤维素、Aquasolve^TM醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素(Aquasolve^TM hypermellose acetate succinate)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素共混物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙基甲基纤维素等)、可生物降解聚合物(诸如但不限于明胶、壳聚糖、淀粉、聚丙烯酸、聚乙烯等)、树胶(诸如但不限于瓜尔胶、柯巴胶、结冷胶(gellum gum)、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、肉桂胶、刺梧桐胶等)、多糖(诸如但不限于角叉菜胶、琼脂、果胶、甘露聚糖、海藻酸、葡聚糖、普鲁兰多糖等)。

粘合剂聚合物可由各种材料制备，包括塑料、聚合物、压敏粘合剂、自粘体系，或者可能需要另外的赋形剂以获得压敏性质。基础粘合剂体系选自硅酮、聚丙烯酸、聚异丁烯、橡胶及其组合，公开了通过物理共混或共聚得到的基础粘合剂体系的组合。这些材料可以由溶剂型、水性、物理混合物、挤出物、共挤出物、热熔体获得，或以其他方式形成聚合或未聚合材料。

合适的硅酮粘合剂包括由硅酮聚合物和树脂制备的压敏粘合剂。可以改变聚合物与树脂的比例以获得不同的粘性水平。可商购的有用的硅酮粘合剂的具体实例包括由道康宁公司(Dow Corning)制造的标准

系列(7-4400、7-4500和7-600系列)和胺相容(封端)

系列(7-4100、7-4200、和7-4300系列)。优选的粘合剂包括BIO-

7-4101、7-4102、7-4201、7-4202、7-4301、7-4302、7-4401、7-4402、7-4501、7-4502、7-4601和7-4602。

合适的聚异丁烯粘合剂是压敏的并具有合适粘性的那些。聚异丁烯可包括高分子量和中分子量聚异丁烯、聚丁烯和矿物油的混合物。具体而言，高分子量聚异丁烯是分子量至少为约425000的那些。中分子量聚异丁烯是分子量至少为40000但小于约425000的那些。低分子量聚异丁烯是分子量至少为100但小于约40000的那些。可商购的有用的聚异丁烯粘合剂的具体实例包括由巴斯夫公司(BASF)制造的

高分子量N级50、50SF、80、100和150，以及

中分子量B级10N、10SFN、11SFN、12SFN、12N、13SFN、14SFN、15SFN和15N。聚丁烯的具体实例可作为各种分子量的聚丁烯从Soltex商购获得，以及作为具有各种分子量的Indopol和Panalane从Ineos商购获得。可商购的有用的聚异丁烯粘合剂的具体实例包括Duro-

87-6908。

有用的丙烯酸聚合物包括作为交联、可交联、未交联、不可交联、接枝、嵌段、固化和非固化压敏粘合剂(PSA)的丙烯酸及其衍生物的各种均聚物、共聚物、三元共聚物等。这些丙烯酸聚合物包括丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。聚丙烯酸酯包括丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物，但不限于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或辛基丙烯酰胺。丙烯酸聚合物可以是具有一定水平的羟基或羧基部分或其组合的官能物质、没有官能部分的非官能物质、具有比羟基或羧基部分低的反应性的部分(诸如甲基或乙基或丙基或丁基封端的丙烯酰胺)的非反应性物质。示例性丙烯酸PSA包括但不限于以下中的一种或多种：Duro-

87-900A、Duro-

87-9301、Duro-

87-4098、

GMS 3083、

GMS 3253、Duro-

387-2510/87-2510、Duro-

387-2287/87-2287、Duro-

87-4287、

GMS788、Duro-

387-2516/87-2516、Duro-

87-2074、Duro-

87-235A、Duro-Tak387-2353/87-2353、Gelva GMS 9073、Duro-

87-2852、Duro-

387-2051/87-2051、Duro-

387-2052/87-2052、Duro-

387-2054/87-2054、Duro-

87-2194、Duro-

87-2196。

公开了由橡胶嵌段共聚物获得的其他压敏粘合剂，诸如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)基粘合剂。

成膜、流变性质改性和或增稠聚合物，例如但不限于淀粉及其衍生物、明胶及其衍生物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙烯及其衍生物、丙烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)及其衍生物。成膜聚合物材料包括甲基纤维素及其衍生物、微晶纤维素及其衍生物、纤维素及其衍生物、丙烯酸酯及其共聚物。这些材料的具体实例包括来自BASF的

12、17、30、90和VA64。另外的实例包括来自Kuraray的Elvanol。Pure-

Instant Pure-

Pure-

和Pure-

是来自Grain ProcessingCorporation的各种淀粉等级。EVA的具体实例包括从Celanese获得的

标准等级、甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(例如

L100-55、

E PO、

RL、

100、

B、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)。

在实施方案中，制剂可包含一种或多种任选的载体和赋形剂，其中一些可具有双重或多重功能，例如根据浓度、透皮系统的类型及其组分，特定赋形剂可用作例如渗透增强剂或用作例如增塑剂或两者。任选的载体或赋形剂包括但不限于溶剂、增溶剂、稀释剂、助悬剂、分散剂、胶凝剂、聚合物、可生物降解聚合物、渗透增强剂、增塑剂、pH调节剂、缓冲剂、pH稳定剂、乳化剂、辅助乳化剂、表面活性剂、助悬剂、稳定剂、防腐剂、螯合剂、络合剂、润肤剂、保湿剂、缓和剂、皮肤刺激减少剂、抗氧化剂、氧化剂、增粘剂、填充剂、挥发性化学品和制备贴剂或膜状制剂所需的材料。

在实施方案中，制剂可包含溶剂，例如一种或多种C1-C20醇(例如但不限于以下中的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、2-甲基-2-丙醇(也称为叔丁醇)、戊醇、2,4-二甲基-2-戊醇、3,5-二甲基-3-己醇，以及具有C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20碳原子的醇)、多元醇、二醇(例如但不限于：丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油)、二醇的衍生物、吡咯烷酮(例如但不限于：N-甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮)、亚砜(例如但不限于：二甲基亚砜(也称为DMSO)和癸基甲基亚砜)、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂；可用于制备贴剂制剂的挥发性化学品，例如但不限于酯、酮、醇、烷烃，诸如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、庚烷、己烷、硅氧烷、乙醇、异丙醇、甲苯；酸，诸如乙酸、乳酸、乙酰丙酸；和碱。

在实施方案中，制剂可包含表面活性剂、增溶剂、乳化剂或分散剂，包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，例如以下中的一种或多种：丙二醇、I型单辛酸酯、II型丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、II型丙二醇单月桂酸酯、亚油酰聚乙二醇-6甘油酯、油酰-聚乙二醇1-6-甘油酯、月桂酰聚乙二醇-6-甘油酯、聚甘油基-3-二油酸酯、二甘醇单乙醚、I型丙二醇单月桂酸酯、聚甘油基-3-二油酸酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、环糊精、二甘醇单乙醚(DEGEE)、聚山梨醇酯/聚乙氧基化山梨聚糖酯或

型表面活性剂、山梨聚糖酯或

型溶剂表面活性剂、二醇、己二醇、

型表面活性剂和月桂基硫酸钠。DEGEE(也称为二(乙二醇)乙醚或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇))是可商购的，例如以各种商品名商购，包括

(TC)、

P、

CG、

HP(Gattefosse，里昂，法国)和CarbitolTM(Dow Chemicals，Midland MI)。

或

表面活性剂可以但不限于选自以下中的一种或多种：Span

40、

60、

80、

83、

85、

120、Tween

Tween

Tween

Tween

Tween

Tween

和Tween

是一组从各种来源(例如Sigma-Aldrich)可商购获得的非离子表面活性剂，并且可以选自以下中的一种或多种：

93(平均Mn～357)、

S 100(平均Mn～4670)、

58(平均Mn～1124)、

O10(平均Mn～709，也称为Brij 97、C18-1E10、聚氧乙烯(10)油烯基醚、C18H35(OCH2CH2)nOH、n～10)、

C10(平均Mn～683)、

L4(平均Mn～362，也称为聚乙二醇十二烷基醚、聚氧乙烯(4)月桂基醚、(C20H42O5)n)、

O20(平均Mn～1150、聚氧乙烯(20)油烯基醚，C18H35(OCH2CH2)nOH，n～20)，

S2 MBAL(也称为

S2，聚乙二醇十八烷基醚，聚氧乙烯(2)硬脂基醚，主要组分：二甘醇十八烷基醚，C18H37(OCH2CH2)2OH)、

S10(平均Mn～711)、

S20和

35(也称为

L23、C12E23、聚氧乙烯月桂基醚、(C₂H₄O)_nC₁₂H₂₆O)。包含在制剂中以发挥表面活性剂功能的表面活性剂的合适量可以是0.01-95％重量/重量，小于5％重量/重量，通常例如小于4、3、2、1或0.5％。溶剂/增溶功能的合适量可以为5％至约50％。可以增加或减少量以达到合适和足够的量，这对于本领域普通技术人员将是显而易见的。

二醇是属于醇家族的一类小有机化合物(例如，MW通常低于150道尔顿)或其聚合物，并且其中两个羟基(-OH)基团连接到不同的碳原子。二醇类的最简单的成员是乙二醇(也称为1,2-乙二醇)，其他成员包括但不限于丙二醇(也称为1,2-丙二醇)、丁二醇(1,3-丁二醇)、1,4-丁二醇、戊二醇、(1,2-戊二醇)、己二醇(2,4-戊二醇)、2-乙基-1,3-己二醇和2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇。类似地，可以使用上述二醇二元醇，特别是乙二醇的更高分子量聚合物；这些包括但不限于聚乙二醇(PEG)。PEG可以以不同的分子量提供，通常从约200g/mol至约10000000g/mol，例如PEG 200、300、400、600、800、1000、1500、3350、4000、6000、8000、10000、20000、35000。不同分子量的PEG具有相似的表面活性剂性质，但较高分子量的聚合物可能是优选的，因为它们具有在某些贴剂制剂中可能期望的另外的增稠功能。

渗透增强剂可包含在用于本发明方法的制剂中。包括结构上不同的化合物的多种渗透增强剂是已知的并且可以单独或组合使用，这对于普通技术人员来说将是显而易见的。例如，渗透增强剂可以包括以下中的一种或多种：醇(例如乙醇、丙醇、异丙醇、萘醇(nathanol)、十二烷醇、丙二醇、甘油)、醚醇例如但不限于(二甘醇单乙醚)、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸衍生物、脂肪醇衍生物、亚砜(例如二甲基亚砜、癸基甲基亚砜)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、氮酮(azone)、尿素、二甲基乙酰胺)、吡咯烷酮衍生物(例如1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮)、萜烯(例如薄荷醇、柠檬烯、萜品醇、蒎烯、香芹酮)、萜类化合物、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水杨酸辛酯、十五内酯、和丙烯酰胺、甘油三酯(例如三醋精)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、精油、表面活性剂型增强剂诸如但不限于(brij、月桂基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)。可以包含的其他所有渗透或渗透增强剂是“经皮渗透增强剂(Percutaneous PenetrationEnhancers)”一书中提到的那些(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC出版社)。在一些实施方案中，渗透增强剂可以以0.01％-95％重量/重量的范围存在。

脂肪酸或醇渗透增强剂包括其中脂肪酸、脂肪酸衍生物、脂肪醇或脂肪醇衍生物由取代的脂肪酸部分或取代的脂肪醇部分组成的那些，例如，其中增强剂的脂肪酸部分或脂肪醇部分具有从C4至C26的碳链长度。这可以包括例如但不限于脂肪酸酯，特别是其中脂肪酸或脂肪酸部分具有C4至C26或更长，特别包括C4、C5、C6、C7、C8、C10、C11、C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24和C26，或其组合的碳链长度的那些。例如，C12-26脂肪酸、醇及它们的衍生物中的一种或多种，例如C18，可以与C4至C10(例如但不限于，C4、C5、C6、C7、C8、C10)的较短链脂肪酸组合。示例性衍生物包括取代的脂肪酸或脂肪醇，例如如本文所述的，包含一个或多个选自但不限于羟基、乙基、甲基、丙基、丁基和甘油基的另外的基团。

示例性的特定脂肪酸或醇渗透增强剂包括但不限于饱和、不饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸，例如但不限于ω-3、ω-6、ω-7和ω-9脂肪酸。饱和、不饱和、单不饱和以及多不饱和脂肪酸可以包括例如但不限于具有C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24和C26，特别地，例如但不限于，C14、C16、C18和C20的碳链的脂肪酸。脂肪酸或醇渗透增强剂进一步包括例如支链饱和脂肪酸，包括但不限于甲基支链脂肪酸，例如异硬脂酸和乙基支链脂肪酸。脂肪酸或醇渗透增强剂还包括例如一种或多种单不饱和脂肪酸或其衍生物，包括但不限于以下中的一种或多种：5-十二碳烯酸(C12:1)、7-十四碳烯酸(14:1)、棕榈油酸(16:1)、油酸(C18:1)、异油酸(C18:1)、反油酸(C18:1)、二十烯酸(paullinic acid)(C20:1)、巨头鲸鱼酸(gondoic acid)(C20:1)、芥酸(C22:1)、15-二十二碳烯酸(C22:1)、17-二十四碳烯酸(24:1)、神经酸(C24:1)和西门木烯酸(C26:1)，或其一种或多种衍生物。脂肪酸或醇渗透增强剂进一步包括例如油酸(“OA”，C18:1)和油酸衍生物中的一种或多种。油酸衍生物可包括例如油酸乙酯(OA乙酯)、油酸油酯(OA油酯)、油酸甘油酯(OA甘油酯)、山梨聚糖单油酸酯(山梨聚糖油酸酯，

80)和油醇(顺式-9-十八碳烯-1-醇)中的一种或多种。脂肪酸或醇渗透增强剂还进一步包括例如多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物中的一种或多种；并且多不饱和酸可以包括但不限于以下中的一种或多种：十六碳三烯酸(16:3)、亚油酸(C18:2)、瘤胃酸(C18:2)、α-亚麻酸(C18:3)、γ-亚麻酸(C18:3)、金盏酸(C18:3)、十八碳四烯酸(C18:4)、米德酸(mead acid)(C20:3)、二十碳二烯酸(C20:3)、二十碳三烯酸(C20:3)、二高-γ-亚麻酸(C20:3)、花生四烯酸(C20:4)、二十二碳二烯酸(C22:2)、二十二碳四烯酸(C22:4)、二十二碳五烯酸(C22:5)、二十四碳四烯酸(C24:4)、二十四碳五烯酸(C24:5)及其衍生物，包括但不限于醇和酯中的一种或多种，例如亚油醇(亚油酸的脂肪醇)。脂肪酸或醇渗透增强剂还进一步包括例如饱和脂肪酸和饱和脂肪酸衍生物中的一种或多种；饱和脂肪酸可以包括但不限于以下中的一种或多种：硬脂酸(C18:0)、棕榈酸(C16:0)、肉豆蔻酸(C14:0)和月桂酸(C12:0)。脂肪酸或醇渗透增强剂还包括例如一种或多种脂肪酸酯、脂肪酸酯衍生物和脂肪酸衍生物；这些可以包括但不限于以下中的一种或多种：油酸乙酯、油酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、油酸油酯、棕榈酸异丙酯(异丙醇和棕榈酸的酯)、肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯(月桂酸甲基酯)、月桂酸甘油酯(月桂酸甘油基酯、甘油一月桂酸酯、甘油单月桂酸酯)、月桂醇月桂酯、I型丙二醇单月桂酸酯、II型丙二醇单月桂酸酯(例如lauroglycol^TM 90，可从Gattefosse，里昂，法国商购获得)、乳酸月桂酯(月桂醇和乳酸的酯)和乙酸丁酯。供选择地或另外地，脂肪酸或醇渗透增强剂可以以油或油的富集部分/馏分的形式提供，例如以富含一种或多种脂肪酸或醇的植物来源的油的形式提供。例如，油可包含但不限于一种或多种脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。可以形成和使用含有目标脂肪酸或醇的这样的油的富集馏分。具有合适脂肪酸的油包括但不限于橄榄油、澳洲坚果油、菜籽油、壁花籽油、芥菜籽油、肉豆蔻油、棕榈油和椰子油。合适的油馏分可以包括富集例如C8、C10、C12、C14、C16、C18脂肪酸中的一种或多种的“MCT油”或“LCT”油。

脂肪醇渗透增强剂可以包括但不限于一种或多种饱和、单不饱和或多不饱和脂肪醇；其可以包括但不限于以下中的一种或多种：丁醇(C4)、丁基醇(C4)、叔丁基醇(C4)、叔戊基醇(C5)、3-甲基-3-戊醇(C6)、辛基醇(C8)、壬基醇(C9)、癸基醇(C10)、十一烷基醇(C11)、月桂醇(C12)、十三烷基醇(C13)、肉豆蔻醇(C14)、十五烷基醇(C15)、鲸蜡醇(C16)、棕榈油醇(Palmitoleyl alcohol)(顺式-9-十六碳烯-1-醇，C16H32O)、十七烷基醇(1-正十七烷醇，C17H36O)、硬脂醇(C18:0)、油醇(C18H36O，C18:1)、亚油醇(C18H34O，顺式,顺式-9,12-十八碳二烯-1-醇)、十九烷基醇(C19)、花生醇(C20H42O)、辛基十二烷基醇(C20H42O，2-辛基十二烷-1-醇)、二十一烷基醇(C21)、山嵛醇(C22H46O)、瓢儿菜醇(顺式-13-二十二烯-1-醇，C22H44O)、木蜡醇(C24)和蜡醇(C26)。饱和脂肪醇渗透增强剂可以包括但不限于以下中的一种或多种：月桂醇(C12)、异月桂醇(C12，10-甲基-1-十一烷醇)、反异月桂醇(C12，9-甲基-1-十一烷醇)、肉豆蔻醇(C14)、异肉豆蔻醇(C14，12-甲基-1-十三烷醇)、反异肉豆蔻醇(C14，11-甲基-1-十三烷醇)、鲸蜡醇(C16)、异棕榈醇(C16，14-甲基-1-十五烷醇)、反异棕榈醇(C16，13-甲基-1-十五烷醇)、硬脂醇(C18)、异硬脂醇(C18，16-甲基-1-十七烷醇)和反异硬脂醇(C18，15-甲基-1-十五醇)。

具有较长碳链长度的脂肪醇或酸渗透增强剂当存在于用于本文所述方法的制剂中时由于它们的无刺激性或皮肤保护作用而可以是优选的；这些包括例如但不限于上文所述的C12-C26脂肪醇或酸，优选上文所述的C12-C18脂肪醇或酸，并且可包括饱和、单不饱和或多不饱和醇或酸。这些可以与较短链的渗透增强剂组合，其中脂肪酸/醇或脂肪酸/醇部分具有C4至C10(即C4、C5、C6、C7、C8、C10或其组合)的碳链长度；例如以下中的一种或多种：丁酸(C4:0)、异丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、异戊酸(C5:0)、乙酰丙酸(C5:0)、己酸(C5:0)、辛酸(C8:0)、癸酸(C10:0)、丁醇、丁基醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇。可以优选地以比较长长度的脂肪醇或酸渗透增强剂更小的量包含这些较短长度的脂肪醇或酸渗透增强剂，例如较长链的增强剂为约1％至约10％，并且较短链的增强剂为约0.1％至约5％，更优选为约0.5％至约2％，例如约0.5％至约1％。

用于本文所述制剂的优选脂肪醇或酸渗透增强剂可以包括但不限于以下中的一种或多种：油酸、油酸乙酯(OA乙酯)、油酸油酯(OA油酯，C36H68O2)、油酸甘油酯(OA甘油酯)、油酸癸酯、山梨聚糖单油酸酯(山梨聚糖油酸酯，Span 80)、单油酸甘油酯和油醇(顺式-9-十八碳烯-1-醇)、反油酸(C18:1)、巨头鲸鱼酸(C20:1)、芥酸(C22:1)、神经酸(C24:1)和西门木烯酸(C26:1)，或一种或多种其衍生物。多不饱和酸，诸如十六碳三烯酸(16:3)、亚油酸(C18:2)、α-亚麻酸(C18:3)、γ-亚麻酸(C18:3)、金盏酸(C18:3)、十八碳四烯酸(C18:4)、米德酸(C20:3)、二十碳二烯酸(C20:3)、二十碳三烯酸(C20:3)、二高-γ-亚麻酸(C20:3)、花生四烯酸(C20:4)、二十二碳二烯酸(C22:2)及其衍生物，包括但不限于醇和酯，例如亚油醇(亚油酸的脂肪醇)。

优选渗透或渗透增强剂(或其组合)在使用期间对人皮肤无刺激，或以在使用期间无刺激的量使用，特别是当在多天内以粘合剂中贴剂的形式使用时。许多已知的渗透增强剂对人体皮肤有刺激，尤其是当长时间段使用时，并且尤其是当以闭塞或半闭塞贴剂(而不是例如局部施用，诸如洗剂)的形式使用时。对技术人员将显而易见的是，任选的渗透增强剂的量应该足够低以避免这样的刺激。在根据本发明的制剂中，优选排除任何刺激皮肤的渗透增强剂或其他刺激皮肤的赋形剂，并且如果使用，优选仅以低的无刺激的量包含它们。

本文所述的制剂可包含一种或多种增塑剂以避免脆性并赋予粘合剂基质层柔性。增塑剂的必要性和选择将取决于特定的粘合剂和制剂。合适的增塑剂是本领域公知的。例如但不限于，一种或多种任选的增塑剂可以选自但不限于以下中的一种或多种：二醇(特别是但不限于，例如聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇)、高级醇(例如十二醇)、表面活性剂、癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯)、柠檬酸酯(例如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、甘油(glycerol)或甘油酯(例如三乙酸甘油酯、甘油(glycerin))、糖醇(例如山梨糖醇、蔗糖)、酒石酸酯(例如酒石酸二乙酯)、油(例如硅油、矿物油)、三醋精、油酸酯、己二酸酯和己二酸二异丙酯。为了包含在粘合剂贴剂制剂中，特别是丙烯酸PSA贴剂制剂中，优选的增塑剂包括但不限于甘油和甘油酯中的一种或多种。另外的增塑剂可以在George Wypych所著的“增塑剂手册(Handbookof Plasticizers)”，2004，化学技术出版(Chem Tec Publishing)中找到，其特此通过引用整体并入。在某些实施方案中，增塑剂以0.01％-95％重量/重量的范围存在。

另外任选的赋形剂包括例如但不限于一种或多种pH调节和缓冲剂，所述pH调节和缓冲剂选自但不限于缓冲液(例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液)，酸和酸衍生物(例如羧酸、有机酸、无机酸、磺酸、卤代羧酸、乙烯基羧酸、盐酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸)，碱和碱衍生物，例如碳酸氢钠、碳酸钠、三甲胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化铵和氨丁三醇。优选地，弱有机酸或弱有机碱用作pH调节剂。pH调节/缓冲剂或稳定剂有助于维持透皮制剂的适当pH。

再另外的任选的赋形剂包括例如但不限于乳化剂、辅助乳化剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、润肤剂、保湿剂、缓和剂、皮肤刺激减少剂、增粘剂、填充剂、交联剂、树脂、结晶抑制剂和粘土中的一种或多种。

这样的任选的乳化剂、辅助乳化剂、表面活性剂和助悬剂可以包括但不限于以下中的一种或多种：甘油单酯、甘油二酯、硬脂酸聚乙二醇酯、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯与硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯的混合物、聚甘油-3二异硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯与硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和PEG-32硬脂酸酯的混合物、油酰聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰聚乙二醇-6甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、I型丙二醇单辛酸酯、II型丙二醇单月桂酸酯、I型丙二醇单月桂酸酯、II型丙二醇单辛酸酯、聚甘油-3二油酸酯、PEG-6硬脂酸酯与PEG-32硬脂酸酯的混合物、卵磷脂、鲸蜡醇、胆固醇、膨润土、铝硅酸镁盐(veegum)、氢氧化镁、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、山梨聚糖单月桂酸酯、羊毛脂醇和乙氧基化羊毛脂醇、山梨聚糖脂肪酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、海藻酸钠、海藻酸、锂蒙脱石、硅酸铝、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)和

表面活性剂产品(例如

80、

20)。

润肤剂、保湿剂、缓和剂和皮肤刺激减少剂可以选自但不限于甘油、丙二醇、矿物油、凡士林、羊毛脂、石蜡、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、氧化锌和聚二甲基硅氧烷中的一种或多种。

防腐剂和稳定剂可以选自但不限于以下中的一种或多种：焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、维生素E、丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole)(BHA)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxyltoluene)(BHT)、α生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯(acorbyl palmitate)、丙酸、硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代甘油、抗坏血酸钠、苄索氯铵、氯己定、苯乙醇、氯二甲苯酚、甲酚、海克替啶、苯氧乙醇、氯丁醇、抗坏血酸、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、焦亚硫酸钾、苯酚、苯甲酸钾、脱氢乙酸、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯扎氯铵和变色剂。

螯合剂可选自但不限于依地酸钠、依地酸、酒石酸、富马酸、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钾中的一种或多种。

填充剂可选自但不限于乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、淀粉、糖、二氧化钛、滑石、虫胶、胶体二氧化硅、高岭土、氧化镁、粘土中的一种或多种。

制备本文所述的贴剂的许多合适的方法和相应的材料是本领域已知的。根据本发明的实施方案，可以例如但不限于通过溶剂浇铸到背衬层或剥离衬垫上并夹在两者之间形成贴剂，如本文所述。

用于背衬层的许多合适的材料是已知的，并且包括聚合物膜、织物和无纺材料，例如防止外部湿气从诸如淋浴或沐浴的活动中进入粘合剂层的连续膜。背衬层应该优选是闭塞的，或基本上闭塞的。然而，基于递送机制，非闭塞背衬可能是有功能的。这样的膜包括但不限于聚丙烯、聚氯乙烯、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氨酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚酯、共聚物及其组合。任选地，背衬可以是层状复合材料，所述层状复合材料包括金属，诸如但不限于铝，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合材料，或例如聚酯和乙烯醋酸乙烯酯共聚物热封层(特别是作为背衬)，或例如含氟聚合物涂覆的聚酯膜(特别是作为剥离衬垫)。合适的背衬层包括但不限于Scotchpak 1006、1022、1109、9723、9732、9733(3M公司)。

用于剥离衬垫的许多合适的材料是已知的，并且包括纸、聚合物膜材料。在施用透皮系统之前，剥离衬垫是可移除的和一次性的。剥离衬垫通常涂有剥离涂层，该剥离涂层选自碳氟化合物、氟硅酮、PTFE或硅酮。它们也可以与剥离剂一起挤出、共挤出或以其他方式与剥离剂组合以代替涂层。这样的膜包括但不限于聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氨酯、聚乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚酯、共聚物及其组合。任选地，背衬可以是层状复合材料，所述层状复合材料包括金属，例如但不限于铝、气相涂覆或气相沉积的铝。合适的剥离衬垫包括但不限于3M Scotchpak 1022、9709、9741、9742、9744和9755(3M公司)。

用于给药的免疫调节酰亚胺化合物的各种制剂如以下各种平台的通用实施方案中所述来制备。

用于口服给药的延长或持续释放片剂或胶囊制剂的实施方案，其包括：

免疫调节酰亚胺化合物，

单独或组合的增稠聚合物，

单独或组合的成膜聚合物，

单独或组合的粘结剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂，

其通过特定的方法组合并压制成片剂或填充到胶囊中用于口服给药。

用于透皮或局部给药的贴剂制剂的实施方案，其包括：

免疫调节酰亚胺化合物，

单独或组合的压敏粘合剂，

单独或组合的聚合物、增强剂、粘结剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂，

闭塞或非闭塞的背衬层，

可移除的和一次性的剥离衬垫，

其通过特定的方法组合，并且粘合剂基质被层压在背衬层和剥离衬垫之间，用于在通过将贴剂施用到受试者的皮肤上使用之前将粘合剂贴剂储存在袋中。

植入物的实施方案，其包括

免疫调节酰亚胺化合物，

单独或组合的热熔聚合物，

单独或组合的聚合物、增强剂、粘结剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂，

其通过特定的方法组合并且在通过植入受试者进行给药使用前储存在袋中。

具体实施例

实施例1：在骨髓瘤异种移植模型中来那度胺连续输注的功效

六组雌性CB.17SCID小鼠，每组含有10只小鼠，皮下注射在50％基质胶中的1x10⁷个H929多发性骨髓瘤肿瘤细胞。在肿瘤达到100-150mm³的平均尺寸后，通过手术将iPrecio泵植入每只小鼠内。泵植入后二十四小时开始给药。第1组，即对照组，每天一次经由腹膜内注射用溶媒进行处理。第2组每天一次经由腹膜内注射用来那度胺进行治疗。第3-6组中的每一个以不同的每小时速率经由连续皮下输注来用那度胺进行治疗。给药持续14天，然后停止治疗1天，再持续14天。iPrecio泵在14天后更换。第2-6组中使用的制剂含有20％的PEG400的水溶液作为载体。在预定的时间点抽血并进行分析。

下表列出了六组中每一组的每日剂量和计划。

¹小鼠平均体重20g，25mg/kg的每日剂量相当于500g/天。

图1显示了六组中的每一组在治疗后的数天(第1天是治疗开始时的那一天)中，作为时间的函数的归一化的肿瘤体积。采用经由连续皮下输注每日剂量为144μg的来那度胺的第3组是唯一的在治疗计划期间肿瘤体积减小的组。采用经由腹膜内注射高得多的每日剂量，即500g来那度胺的第2组未能抑制肿瘤体积的增长。图2显示了在治疗后的数天(第1天是治疗开始时的那一天)中，作为时间的函数的归一化的体重。第3组体重减轻不显著。

图7是Kaplan-Meier图，其显示了六组中的每一组在治疗后第1天至第95天(第1天是治疗开始时的那一天)中，作为时间的函数的小鼠存活百分比。采用经由连续皮下输注每日剂量为144μg的来那度胺的第3组是唯一的小鼠存活95天的组。采用经由腹膜内注射高得多的每日剂量，即500g来那度胺的第2组未能抑制肿瘤体积的生长，并且在第52天没有小鼠存活。

下面的表1列出了治疗后第8天各组的白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)和绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)，表明第3-6组没有明显的血液毒性。

表1：治疗后第8天各组的WBC、PLT和ANC

在SCID小鼠中的多发性骨髓瘤研究提供了药代动力学建模数据以支持三种治疗范例。小鼠模型研究中的标准护理治疗是每天一次给予500mcg的每日腹膜内剂量(参见第2组)。这产生了2.9mcg/mL的C_最大和0.002mcg/mL的谷值的血液水平。可耐受和有效的血液水平的范围为10小时的血液水平至16小时的血液水平的范围。高于在8小时观察到的血液水平或高于0.29mcg/mL以及低于在18小时观察到的血液水平或低于0.013mcg/mL的连续血液水平分别是有毒或无效的。就它们的时间范围而言，维持连续的剂量特异性血液水平被预测是安全和有效的，并且在人体内产生活性。

实施例2：制备来那度胺局部制剂

通过将药学上可接受形式的来那度胺与一种或多种赋形剂(或增强剂)和溶剂混合制备来那度胺制剂。每一种按％重量/重量计的比例如下所示。

制剂	％重量/重量
		来那度胺	1-95％
赋形剂1	0-95％
		赋形剂2	0-95％
溶剂	1-95％
		总计	100

实施例3：形成泊马度胺局部制剂

通过将药学上可接受形式的泊马度胺与一种或多种赋形剂(或增强剂)和溶剂混合制备泊马度胺制剂。每一种按％重量/重量计的比例如下所示。

制剂	％重量/重量
		泊马度胺	1-95％
赋形剂1	0-95％
		赋形剂2	0-95％
溶剂	1-95％
		总计	100

实施例4：形成沙利度胺局部制剂

通过将药学上可接受形式的沙利度胺与一种或多种赋形剂(或增强剂)和溶剂混合制备沙利度胺制剂。每一种按％重量/重量计的比例如下所示。

实施例5：透皮贴剂的制备

可以通过将材料浇铸到剥离衬垫上、固化粘合剂并将粘合剂层压到背衬层，由粘合剂包药物聚合物共混物形成贴剂。可以将所得层压材料冲切成固定面积的贴剂。

制剂	％重量/重量
		来那度胺	0.5-95％
压敏粘合剂/聚合物	0-95％
		赋形剂1	0-95％
赋形剂2	0-95％
		加工溶剂	1-95％
总计	100％

实施例6：血浆浓度(1)–基于每日一次口服25mg来那度胺

使用每天一次口服25mg的标准来那度胺剂量以计算给药7天内来那度胺的预计血液水平的药代动力学曲线。如图3所示，在24小时的剂量间隔内，口服剂量的来那度胺血液水平(如口服Cp线所示)为522mcg/L的C_最大至5.2mcg/L的C_最小。在0-24小时的间隔内，通过梯形法则计算的时间浓度曲线的面积(AUC)为2609mcg/L/小时。与剂量间隔内每小时AUC的算术平均值相关的血浆浓度为108mcg/L(平均(X)AUC/小时RLD线)。也就是说，108mcg/L的恒定血液水平会产生与口服给药方案所显示的相同的随时间的药物暴露，但没有高峰和低谷。建立AUC目标的第二种方法是确定口服给药的血液水平(mcg/L)点估计值，其中一半剂量间隔高于点估计值，一半剂量间隔低于点估计值。在本实施例中，24小时给药间隔中点处的血液水平为52mcg/L(PO 12h值线)。此外，在该实施例中，可以作为目标的TDS通量血液水平是由实验数据确定的，其中保持功效但毒性低于口服治疗。

在一个实施例中，TDS递送的目标血液浓度将是大约108mcg/L以提供与一天25mg的口服给药方案相同的药物暴露。在该实施例中，TDS将提供与每日口服AUC相等的AUC2600mcg/L/小时。

在第二个实施例中，TDS递送的目标血液浓度将是大约52mcg/L以提供与采用一天25mg的口服给药方案观察到的给药间隔中点相等的药物暴露。在该实施例中，TDS将提供1248mcg/L/小时的AUC。

在第三个实施例中，TDS递送的目标血液浓度将基于每隔一天15mg的来那度胺剂量，这通常在存在血液毒性的情况下使用并且仍然被认为是有效的。在该剂量下，来那度胺48小时内的AUC为1536mcg/L/小时，平均血液水平为32mcg/L。给药期间内的TDS血液水平将接近其TDS Cp线顶点处的32mcg/L血浆浓度。

实施例7：血浆浓度(2)-基于每日一次口服25mg来那度胺

多发性骨髓瘤的一线治疗通常包括以一天25mg的口服剂量给予来那度胺。该治疗方案导致在1小时的C_最大处的最大血浆浓度为～500mcg/L，在24小时处的谷值为～4mcg/L。在该实施方案中，来那度胺从697mcg/小时(等于10小时)至191mcg/小时(等于16小时)的连续给药代表了用于治疗成年人的多发性骨髓瘤一线主要治疗的有效和安全范围(参见下表)。血液水平目标范围从19.1mcg/L的低值至69.7mcg/L的高值。在一个实施方案中，血液水平目标是通过453mcg/小时的连续给药产生的45mcg/L(等于12小时)。通过这种方式，来那度胺的实际每日剂量与每天一次25mg脉冲每日剂量相比减少了56％。此外，以时间浓度下面积曲线(AUC_0-168)测量的每周连续给药治疗循环中的总暴露与每日一次给药持续7天相比，比采用来那度胺口服给药时观察到的总暴露低68％。

以与每日一次每天25mg来那度胺生物学等效的剂量在成年人中连续给予来那度胺的血液水平和剂量范围

该实施方案的来那度胺每周循环的血浆浓度随时间变化的曲线的图示提供于图4中。图4显示了与3种独特的连续输注速率相比，模拟每日一次25mg口服剂量的脉冲和连续来那度胺的血液水平。

实施例8：血浆浓度(3)–基于每日一次口服10mg来那度胺

多发性骨髓瘤的维持治疗通常包括以一天10mg的口服剂量给予来那度胺。该治疗方案导致在1小时的C_最大处的最大血浆浓度为～200mcg/L，在24小时处的谷值为～1.4mcg/L。在该实施方案中，来那度胺从279mcg/小时(等于10小时)到76mcg/小时(等于16小时)的连续给药代表了用于治疗成年人的多发性骨髓瘤一线维持治疗的有效和安全范围(参见下表)。血液水平目标范围从7.6mcg/L的低值至27.9mcg/L的高值。在一个实施方案中，血液水平目标是通过181mcg/小时(等于12小时)的连续给药产生的18.1mcg/L。通过这种方式，来那度胺的实际每日剂量与一天一次10mg脉冲每日剂量相比减少了57％。此外，以时间浓度曲线下面积(AUC_0-168)测量的每周连续给药治疗循环中的总暴露与每日一次给药持续7天相比，比采用来那度胺口服给药时观察到的总暴露低68％。

以与每日一次一天10mg来那度胺生物学等效的剂量在成年人中连续给予来那度胺的血液水平和剂量范围

图5中提供了该实施方案的来那度胺每周循环的血浆浓度随时间变化的曲线的图示。图5显示了与3种独特的连续输注速率相比，模拟每日一次10mg口服剂量的脉冲和连续来那度胺的血液水平。

实施例9：血浆浓度(4)–基于每日一次口服5mg来那度胺

慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗通常包括以一天5mg的口服剂量给予来那度胺。该治疗方案导致在1小时的C_最大处的最大血浆浓度为～100mcg/L，在24小时处的谷值为～0.6mcg/L。在该实施方案中，来那度胺从139mcg/小时(等于10小时)到38mcg/小时(等于16小时)的连续给药代表了用于治疗成年人的CLL的有效和安全范围(参见下表)。血液水平目标范围从3.8mcg/L的低值至13.9mcg/L的高值。在一个实施方案中，血液水平目标是通过91mcg/小时的连续给药产生的9.1mcg/L(等于12小时)。通过这种方式，来那度胺的实际每日剂量与一天一次5mg脉冲每日剂量相比减少了58％。此外，以时间浓度曲线下面积(AUC_0-168)测量的每周连续给药治疗循环中的总暴露与每日一次给药持续7天相比，比采用来那度胺口服给药时观察到的总暴露低68％。

以与每日一次一天5mg来那度胺生物学等效的剂量在成年人中连续给予来那度胺的血液水平和剂量范围

图6中提供了该实施方案的来那度胺每周循环的血浆浓度随时间变化的曲线的图示。图6显示了与3种独特的连续输注速率相比，模拟每日一次5mg口服剂量的脉动和连续来那度胺的血液水平。

应当注意，附图中所示的特征不一定按比例绘制，并且如本领域技术人员将认识到的，即使本文没有明确说明，一个实施方案的特征也可以与其他实施方案一起使用。可以省略对众所周知的组分和处理技术的描述，以免不必要地使实施方案不清楚。

虽然公开了多个实施方案，但是根据该详细描述，本发明的另外其他实施方案对于本领域技术人员来说将变得显而易见。本发明能够在各个明显的方面进行大量修改，所有修改都不脱离本发明的精神和范围。因此，附图和描述在本质上被认为是说明性的而不是限制性的。

Claims (29)

1.一种治疗多发性骨髓瘤、由低危或中危-1型骨髓增生异常综合征引起的输血依赖性贫血、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、血液癌症、实体瘤癌症或炎性疾病的方法，其包括：向需要治疗的受试者连续给予包含免疫调节酰亚胺化合物和药学上可接受的载体的制剂。

2.权利要求1所述的方法，其中所述方法连续给予所述制剂，以获得从标准护理治疗获得的暴露(AUC)的10％至60％的免疫调节酰亚胺化合物的AUC，或者其中所述方法以使得所述免疫调节酰亚胺化合物的每日剂量为标准护理治疗的每日剂量的10-75％的剂量速率连续给予所述制剂。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法连续给予所述制剂以获得免疫调节酰亚胺化合物的血液水平，所述血液水平与由每日一次2.5-50mg的口服剂量的免疫调节酰亚胺化合物获得的在10小时至16小时时间点处的血液水平相等。

4.权利要求3所述的方法，其中所述方法连续给予所述制剂以获得免疫调节酰亚胺化合物的血液水平，所述血液水平与由每日一次2.5-50mg的口服剂量的免疫调节酰亚胺化合物获得的在12小时处的血液水平相等。

5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含免疫调节酰亚胺化合物和药学上可接受的载体的制剂的连续给药包括向受试者连续给予所述制剂一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天或十四天。

6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫调节性酰亚胺化合物选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、阿普斯特和伊贝度胺。

7.权利要求6所述的方法，其中所述免疫调节酰亚胺化合物为来那度胺。

8.权利要求7所述的方法，其中所述连续给药包括以约16-1400μg/小时的速率向受试者连续给予来那度胺。

9.权利要求7所述的方法，其中连续给药包括向受试者连续给予所述制剂以获得约3.5-140μg/L范围内的来那度胺的稳态血浆水平。

10.权利要求7所述的方法，其中来那度胺以185μg/小时至725μg/小时的速率连续递送用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。

11.权利要求10所述的方法，其中所述方法获得约19-70μg/L范围内的来那度胺的稳态血液水平。

12.权利要求7所述的方法，其中来那度胺以70μg/小时至285μg/小时的速率连续递送用于多发性骨髓瘤的维持治疗。

13.权利要求12所述的方法，其中所述方法获得约7.5-28μg/L范围内的来那度胺的稳态血液水平。

14.权利要求7所述的方法，其中来那度胺以30μg/小时至145μg/小时的速率连续递送用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

15.权利要求14所述的方法，其中所述方法获得约3.5-14μg/L范围内的来那度胺的稳态血液水平。

16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括经由输注向所述受试者连续给予所述制剂。

17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括经由静脉内或皮下输注向所述受试者连续给予所述制剂。

18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括经由皮下输注向所述受试者连续给予所述制剂。

19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括水、羧甲基纤维素(CMC)、吐温80、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、2-羟丙基-β-环糊精、右旋糖、PEG400或其组合。

20.权利要求19所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含水和PEG 400。

21.权利要求20所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含比例为5:1(体积/体积)的水和PEG 400。

22.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述制剂为透皮制剂、延长或持续释放片剂或胶囊、或植入物的形式。

23.权利要求22所述的方法，其中所述透皮制剂包括透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮聚合物基质制剂或其组合。

24.权利要求22所述的方法，其中所述透皮制剂是透皮贴剂的形式。

25.权利要求24所述的方法，其中所述透皮贴剂选自储库贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合剂贴剂和延长释放透皮膜。

26.权利要求22所述的方法，其中所述透皮制剂是液体制剂和/或半固体制剂的形式。

27.权利要求22所述的方法，其中所述透皮制剂用于使用微针递送。

28.权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括在预定时间段内每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次或每十天一次向受试者给予所述制剂。

29.权利要求22-28中任一项所述的方法，还包括以下步骤：

b.在施用制剂的步骤之后，获得受试者的血液样品；

c.对血液样品进行药代动力学评估；

d.响应药代动力学评估调整透皮制剂；和

e.将调整后的制剂施用于受试者。

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