CN113730645A - 一种用于快速止血和伤口修复的海绵及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于快速止血和伤口修复的海绵及其制备方法，该海绵以壳聚糖和氧化石墨烯为海绵的骨架材料，将单宁酸加入其中冻干成前体海绵，经过氨气的处理形成，单宁酸羟基作为氢供体，壳聚糖的氨基作为氢受体进行二次交联，形成丰富的氢键，使海绵在水中或血液中不会溶解和分散。该海绵具备较好的抗压性能、抗菌和抗氧化性以及快速止血效果，同时生物相容性良好，制备成本低，有望成为一种治疗快速止血和伤口修复的潜在材料。

Description

一种用于快速止血和伤口修复的海绵及其制备方法
技术领域
本发明属于材料制备领域，具体涉及一种用于快速止血和伤口修复海绵及其制备方法。
背景技术
皮肤是保护人体免受有害环境影响的第一道防线。当皮肤受伤时，伤口会迅速止血并闭合，受损的皮肤会迅速再生，从而再次充当屏障。然而，由于伤口渗出液含有大量细菌、炎症因子、蛋白酶和自由基，因此会减慢伤口愈合的速度。皮肤伤口恢复是一个复杂的过程，包括止血、炎症、增殖和重塑。尽管近年来开发了各种生物材料来加速伤口愈合，但伤口愈合材料不仅具有快速止血、抗菌和促进愈合的功能，但也需要能够抑制自由基的过度产生和伤口组织中促炎细胞因子的长期分泌，以及易于制造和低成本。此外，无法控制的出血和感染是创伤性死亡的主要原因。止血材料能迅速止血，减少失血，从而为抢救争取时间，对挽救人们的生命和安全具有重要意义。海绵作为一种重要的止血材料，由于其较高的液体吸收率和对血细胞/血小板的聚集作用，被广泛用于快速止血。
本发明提供一种特殊的海绵材料，该海绵具备较好的抗压性能、抗菌和抗氧化性以及快速止血效果，同时生物相容性良好，制备成本低，有望成为一种治疗快速止血和伤口修复的潜在材料。
发明内容
本发明提供了一种快速止血和伤口愈合海绵的制备方法，通过一种相对简单，海绵以壳聚糖和氧化石墨烯为海绵的骨架材料，为避免了水解，将单宁酸进行交联形成前体海绵。经过氨气处理，单宁酸羟基作为氢供体，壳聚糖的氨基作为氢受体进行二次交联，形成丰富的氢键，使海绵在水中或血液中不会溶解和分散，并且使得制备的海绵具有良好的孔隙结构，能够吸收大量血液，以及具有良好的抗压和抗菌，能够防止外界对伤口处的进一步损伤，为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于快速止血和伤口修复的海绵，以壳聚糖和氧化石墨烯为海绵的骨架材料，将单宁酸加入其中，经过氨气处理制备了快速止血和伤口愈合的海绵。
该海绵的制备方法，包括以下步骤：
（1）将氧化石墨烯加入去离子水中，超声至完全分散；
（2）再加入壳聚糖和醋酸，搅拌形成均匀溶液加入交联剂，常温交联4～8 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，加入单宁酸，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）得到的溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h和-80℃中12h，形成固体A；
（5）将步骤(4)得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将(5)中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭的过量碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2-3 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵。
进一步的，步骤（2）醋酸的用量与壳聚糖的质量比为1：1 mL/g，醋酸的浓度为17.5mol/L。
进一步的，步骤（2）中的交联剂为EDC（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺）和NHS（N-羟基琥珀酰亚胺）按质量比1:2混合。
进一步的，交联剂的用量与氧化石墨烯质量比为0.15：0.04。
进一步的，壳聚糖：氧化石墨烯：单宁酸的加入的质量比为0.8：0.04：0.04~0.12。
进一步的：步骤（6）所述的碳酸铵的质量为10 g。
进一步的：步骤（6）所述的碳酸铵加入目的为碳酸铵在45℃条件下产生氨气。
壳聚糖具有优异的止血、抗菌和生物相容性，其分子链上含有丰富的氨基基团，可以作为中间分子通过化学交联与其他带羧基的物质形成化学交联以及类邻苯二酚的物质形成强氢键。
氧化石墨烯（GO）是由石墨经强酸氧化制备而成，其表面含有多种活性基团，具有良好的亲水性和较大的比表面积。氧化石墨烯具有引起血小板强烈聚集止血作用，均匀分散在天然多糖大分子中，结合物理化学杂化交联，通过冷冻干燥技术获得了具有快速吸收伤口渗出液、止血、抗菌等功能的氧化石墨烯海绵敷料。
单宁酸含有邻苯三酚的天然交联剂，具有类似多巴胺的结构，可粘附在伤口周围的组织上，并直接与血液中的蛋白质相互作用达到止血效果。为了制备的海绵具有较好的力学性能，加入单宁酸进行二次交联，使得冻干后的海绵经过氨气的处理形成，单宁酸羟基作为氢供体，壳聚糖的氨基作为氢受体进行二次交联，形成丰富的氢键，制备的海绵不易水解并且具有抗氧化和快速止血性能。
本发明的显著优点在于：本发明中的海绵以壳聚糖和氧化石墨烯为骨架材料，将单宁酸进行交联形成前体海绵。经过氨气处理，单宁酸羟基作为氢供体，壳聚糖的氨基作为氢受体进行二次交联，形成丰富的氢键，制备的海绵具有较好的止血性能，同时具有良好的生物相容性无明显细胞毒性，海绵具有良好的孔隙结构，利于细胞在其上的生长。
本发明充分利用壳聚糖和氧化石墨烯的特点，利用氨基与羧基的交联，同时利用壳聚糖在酸性水中的溶解度主要存在于氨基的质子化（-NH3 +）中，质子化氨基的正电荷被氨中和形成氨基（-NH2），与单宁酸-邻苯三酚结构形成强氢键使得制备的海绵不会水解，并且具有快速吸收血液的效果以达到快速止血的目的。
大鼠肝损伤模型显示制备的海绵在快速止血方面具有潜在的应用前景。
本发明合成的海绵相比于其它止血和伤口愈合材料有以下优点：
（1）合成的复合海绵具有抗菌性和抗氧化性。
（2）制备的海绵具有良好的孔隙结构。
（3）制备的海绵通过加入单宁酸后经氨气处理，具有不易水解的性能。
（4）壳聚糖、氧化石墨烯以及单宁酸都具有止血性能，制备的海绵具有快速止血效果。
（5）成本低，操作简单。
附图说明
图1是制备的海绵样品图；
图2是海绵溶解性能图；
图3是制备的四组海绵力学性能图；
图4是制备的四组海绵电镜图；
图5是制备的四组海绵孔隙率图；
图6是海绵组分及四组海绵的红外分析图；
图7是四组海绵的对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈图；
图8是四组海绵与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌培养后吸光度柱状图；
图9是四组海绵与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌培养后菌液稀释接种在平板上菌落形成图；
图10是四组海绵血细胞黏附电镜图；
图11是四组海绵与大鼠伤口修复图。
具体实施方式
为让本发明的上述特征和优点能更明显易懂，下文特举实施例，作详细说明。本发明的方法如无特殊说明，均为本领域常规方法。
实施例1（未加单宁酸）
（1）取40 mL 去离子水，加入0.04 g 氧化石墨烯，超声至完全分散；
（2）往溶液中加入0.8 g 壳聚糖和0.8 mL 醋酸（17.5 mol/L），搅拌形成均匀溶液加入交联剂EDC/NHS (0.05/0.1 g)，常温交联4 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5；
（4）将步骤（3）溶液注入模具，放置于4℃的冰箱1 h，-20℃的冰箱4 h 和-80℃的冰箱中12 h形成固体A；
（5）将步骤（4）得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将（5）中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭过量的碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵，编号CS/GO。
实施例2
（1）取40 mL去离子水，加入0.04 g 氧化石墨烯，超声至完全分散；
（2）往溶液中加入0.8 g 壳聚糖和0.8 mL 醋酸（17.5 mol/L），搅拌形成均匀溶液加入交联剂EDC/NHS (0.05/0.1 g)，常温交联4 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，将0.04 g单宁酸加入液中，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h 和-80℃下12 h，形成固体A；
（5）将步骤（4）得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将（5）中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭过量的碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵，编号CS/GO/TA1。
实施例3
（1）取40 mL去离子水，加入0.04 g 氧化石墨烯，超声至完全分散；
（2）往溶液中加入0.8g 壳聚糖和0.8 mL 醋酸（17.5 mol/L），搅拌形成均匀溶液加入交联剂EDC/NHS (0.05/0.1 g)，常温交联4 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，将0.08 g单宁酸加入液中，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h和-80℃中12 h，形成固体A；
（5）将步骤（4）得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将（5）中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭过量的碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵，编号CS/GO/TA2。
实施例4
（1）取40 mL去离子水，加入0.04 g 氧化石墨烯，超声至完全分散；
（2）往溶液中加入0.8 g壳聚糖和0.8 mL 醋酸（17.5 mol/L），搅拌形成均匀溶液加入交联剂EDC/NHS (0.05/0.1 g)，常温交联4 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，将0.12 g单宁酸加入液中，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h和-80℃中12 h，形成固体A；
（5）将步骤（4）得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将（5）中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭过量的碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵，编号CS/GO/TA3。
对比例（未经氨气处理）
（1）取40 mL去离子水，加入0.04 g 氧化石墨烯，超声至完全分散；
（2）往溶液中加入0.8 g壳聚糖和0.8 mL 醋酸（17.5 mol/L），搅拌形成均匀溶液加入交联剂EDC/NHS (0.05/0.1 g)，常温交联4 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，将0.12 g单宁酸加入液中，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h和-80℃中12 h，形成固体A；
（5）将步骤（4）得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分，得到产品海绵。
图1是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵实物图，从图中可以看出制备的海绵具有直径为1.5 cm的三维饼状结构颜色为深灰色。
图2是对比例（左）和实施例2（右）溶解性能对比图，从图中可以看出未经过氨气处理的海绵在水中溶解，而实施例2经过氨气处理的海绵在水中形态不变。
图3是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵的压缩性能图，从图中可以看出，当压缩率达到50%时，CS/GO/TA2（0.93 N）和CS/GO/TA3（0.78 N）的压缩力比CS/GO（1.15 N）和CS/GO/TA1（1.12 N）组降低，CS/GO/TA1的压缩力比CS组略有降低。实验结果表明，单宁酸增加海绵的柔韧性，降低海绵的压缩性能。
图4是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵的电镜图，从图中可以看出海绵的具有互连的多孔结构，海绵形成的孔状结构类似。
图5是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵的孔隙率，CS/GO、CS/GO/TA1，CS/GO/TA2和CS/GO/TA3的孔隙率分别为95.91%、96.97%、90.49%和84.31，从图中可以看出TA含量的增加可以降低海绵的孔隙率，提高海绵的密度和强度。
图6是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵的红外吸收光谱图，从图中可以看出酰胺键在海绵内的生成。
图7是实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵的抑菌圈图，将CS/GO，CS/GO/TA1，CS/GO/TA2和CS/GO/TA3海绵置于涂覆菌液的平板中，37℃下培养12 h得到抑菌圈图，从中可以看出CS/GO组在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌两组试验中抑菌圈都不明显，CS/GO/TA1和CS/GO/TA2组中相比CS/GO组抑菌圈，大肠杆菌的抑菌圈不明显，金黄色葡萄球菌中的抑菌圈较为明显。CS/GO/TA3组的抑菌圈大小，相比于其他组抑菌圈增加明显。
图8是四组海绵与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌液培养12 h后吸光度柱状图，将两种菌液在600 nm波长下测定吸光度并将吸光度调至0.01，将海绵接种在其中，在37℃下共培养12 h，从图中可以看出在不含海绵的组中金黄色葡萄球菌和大肠杆菌吸光度显著增加。随着单宁酸加入量的增加，CS/GO/TA海绵中大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的吸光度相比空白组逐渐降低。
图9是未加材料的空白组和实施例1，实施例2，实施例3和实施例4制备的四组海绵与菌液共培养后涂覆在平板上培养12 h后菌落形成图，将与海绵共培养12 h后的菌液稀释107倍接种在平板上进一步验证海绵的抑菌效果。从图中可以看出随着单宁酸加入量的增加，四组海绵抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增值逐渐增强。
图10是四组海绵的血细胞黏附情况，相对于纱布组，四组海绵表面粘附大量血细胞，呈不规则聚集。单宁酸加入量增多，与壳聚糖之间形成氢键增多，使得海绵孔隙致密，海绵能迅速吸收血浆中血细胞，使血细胞在伤口表面堆积，从而进一步促进血液在伤口表面的凝固。
图11是四组海绵用于大鼠伤口愈合情况，治疗7天后，CS/GO/TA海绵组的愈合速度快于空白组和CS/GO海绵组。14d后，CS/GO/TA海绵治疗组创面愈合率达90%以上。
以上所述仅为本发明的制备方法，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种用于快速止血和伤口修复的海绵的制备方法，其特征在于：以壳聚糖和氧化石墨烯为海绵的骨架材料，将单宁酸加入其中冻干成前体海绵，经过氨气的处理形成所述海绵。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将氧化石墨烯加入去离子水中，超声至完全分散；
（2）再加入壳聚糖和醋酸，搅拌形成均匀溶液加入交联剂，常温交联4～8 h；
（3）调节步骤（2）得到的溶液的pH为3.5，加入单宁酸，搅拌半小时；
（4）将步骤（3）得到的溶液注入模具，放置于4℃下1 h，-20℃下4 h和-80℃中12 h，形成固体A；
（5）将步骤(4)得到的固体A于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥，除去样品中的水分；
（6）将步骤(5)中冷冻干燥后的成型样品置于45℃密闭碳酸铵环境中12 h，然后放置通风橱内2-3 d以去除多余的氨气，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯/单宁酸海绵。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）醋酸的用量与壳聚糖的质量比为1：1 mL/g，醋酸的浓度为17.5 mol/L。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的交联剂为EDC和NHS按质量比1:2混合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：交联剂的用量与氧化石墨烯质量比为0.15：0.04。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：壳聚糖：氧化石墨烯：单宁酸的加入的质量比为0.8：0.04：0.04~0.12。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）所述的碳酸铵加入目的为碳酸铵在45℃条件下产生氨气。
8.如权利要求1-7任一所述的制备方法制得的用于快速止血和伤口修复的海绵。
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