CN113730587A - Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113730587A CN113730587A CN202111117003.XA CN202111117003A CN113730587A CN 113730587 A CN113730587 A CN 113730587A CN 202111117003 A CN202111117003 A CN 202111117003A CN 113730587 A CN113730587 A CN 113730587A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fgfr2
- inhibitor
- medicament
- fgfr
- stat3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 90
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 70
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 57
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 55
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 claims description 55
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 40
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 102100031142 Transcriptional repressor protein YY1 Human genes 0.000 claims description 23
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 17
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 229940125831 FGFR2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- QDCJDYWGYVPBDO-UHFFFAOYSA-N n-[4-hydroxy-3-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)naphthalen-1-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=C(O)C2=CC=CC=C12 QDCJDYWGYVPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- NQDROBVIYYEMDQ-WFYKWJGLSA-N (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[1-[(e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]cyclohexyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1(C(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCCC1 NQDROBVIYYEMDQ-WFYKWJGLSA-N 0.000 claims description 2
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- XRZHLOYBZOONSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)-5-chloro-n-(2-chloro-4-nitrophenyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl XRZHLOYBZOONSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 claims description 2
- LAMGRAMZRMRRMH-UHFFFAOYSA-N 6-[(pyridin-2-ylamino)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,3-benzodioxol-5-ol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(NC=2N=CC=CC=2)C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)O)=C1 LAMGRAMZRMRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 2
- HWNUSGNZBAISFM-UHFFFAOYSA-N S3I-201 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 HWNUSGNZBAISFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 claims description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 abstract description 46
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 abstract description 35
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 abstract description 35
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 abstract description 17
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 abstract description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 102200126911 rs79184941 Human genes 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 14
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 9
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 9
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 7
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 6
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 101150088071 fgfr2 gene Proteins 0.000 description 5
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 3
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 2
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000785063 Homo sapiens Serine-protein kinase ATM Proteins 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100020824 Serine-protein kinase ATM Human genes 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010199 gene set enrichment analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051618 BRCA1-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 108700039023 BRCA1-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101100281017 Danio rerio fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010030483 Dynamin III Proteins 0.000 description 1
- 102100021179 Dynamin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101150099234 FGF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150019331 FGF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150095289 FGF7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000934870 Homo sapiens Breast cancer type 1 susceptibility protein Proteins 0.000 description 1
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001060280 Homo sapiens Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001060261 Homo sapiens Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- -1 Ki67 Proteins 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 101150018417 VIM gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000007622 bioinformatic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000048580 human BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000024799 morphogenesis of a branching structure Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102210026013 rs11200014 Human genes 0.000 description 1
- 102210007165 rs1219648 Human genes 0.000 description 1
- 102220429669 rs2420946 Human genes 0.000 description 1
- 102210008683 rs2981579 Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了FGFR及其相关信号通路抑制剂在制备治疗FGFR2突变型肿瘤的药物中的应用,涉及生物医药领域,本发明发现FGF/FGFR2信号驱动三阴性乳腺癌的形成,并伴随FGFR2‑STAT3促进上皮间质转化,还发现FGFR2通过MAPK‑YY1抑制BRCA1来加速肿瘤的形成。此外,FGFR2还通过STAT3‑MAPK调控PD‑L1的表达。基于上述发现,本发明提供了FGFR及其相关信号通路抑制剂在制备治疗FGFR2突变型肿瘤的药物中的应用,为FGRR2信号通路的研究以及相关药物的开发提供了研究方向和途径。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体而言,涉及FGFR及其相关信号通路抑制剂在制备治疗FGFR2突变型肿瘤的药物中的应用。
背景技术
现在,女性乳腺癌已经超过肺癌,成为全世界最常见的癌症。在2020年12月15日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症数据显示,乳腺癌是女性第一大癌症致死原因,预计到2020年将导致超过68万例死亡,因此对于寻找新型乳腺癌的治疗方法迫在眉睫。
大约10%的乳腺癌及乳腺癌相关基因1/2(BRCA1/2),肿瘤蛋白P53(TP53)、ATM丝氨酸/苏氨酸激酶(ATM)遗传变异有关,但其他相关基因有待进一步鉴定。Easton DF等分析了4398例乳腺癌病例对照4316例正常组织,鉴定出FGFR2非编码区单核苷酸多态性rs7895676、rs2912781、rs10736303、rs2912778和rs2981582与乳腺癌呈显著相关性;另一项研究报道也指出,FGFR2内含子2中的SNPs rs11200014、rs2420946、rs1219648和rs2981579也与乳腺癌风险呈相关性。在敲除Brca1的小鼠模型中检测到Fgfr2融合基因Fgfr2-dnm3(Dynamin 3)、Fgfr2-tns1和Fgfr2-zmynd8,因此FGFR2可能与乳腺肿瘤的发生有关,但其在Brca1相关乳腺癌中的作用机制尚不清楚。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供了FGFR及其相关信号通路抑制剂在制备治疗FGFR2突变型肿瘤的药物中的应用。
本发明是这样实现的:
第一方面,本发明实施例提供了用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,所述信号通路选自STAT3信号通路和MAPK信号通路中的至少一种。
第二方面,本发明实施例提供了FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
第三方面,本发明实施例提供了FGFR2抑制剂和免疫检查点抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
第四方面,本发明实施例提供了STAT3抑制剂在制备用于抑制或逆转由FGFR2突变促进的上皮间质转化EMT的药物中的应用。
第五方面,本发明实施例提供了FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由YY1低表达导致的相关疾病的药物中的应用。
第六方面,本发明实施例提供了用于抑制或逆转YY1低表达的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果:
本发明通过研究FGFR2对于乳腺癌的作用机制,发现FGF/FGFR2信号驱动三阴性乳腺癌(TNBC)的形成,并伴随FGFR2-STAT3促进上皮间质转化(EMT),还发现FGFR2通过MAPK-YY1抑制BRCA1来加速肿瘤的形成。此外,FGFR2还通过STAT3-MAPK调控PD-L1的表达。基于上述发现,本发明提供了联合免疫检查点抑制剂和FGFR及其相关信号通路抑制剂在制备治疗FGFR2突变型肿瘤的药物中的应用,为FGRR2信号通路的研究以及相关药物的开发提供了研究方向和途径。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1中FGFR2激活增强乳腺分支形态发生并促进乳腺肿瘤发生;其中,A-C为3个月(A和B)和6个月(C)第四对小鼠乳腺全景染色图,每个基因型用3只小鼠;D为野生型和突变型乳腺代表性H&E染色图片。E-F为野生型和突变型乳腺中CD24和CD29流式细胞术分析,每个基因型用6只小鼠;G为野生型和突变型小鼠乳腺随时间变化成瘤数;H-J为突变型小鼠发生肿瘤(H),并转移到肺(I)和肝脏(J);数据代表平均SEM,n=6;P值使用GraphPadPrism 7软件进行;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图2为实施例2中FGFR2激活促进三阴性乳腺癌的发生;其中,A为H&E染色展示突变型小鼠乳腺肿瘤的病理学特征;B为免疫荧光(IF)显示Fgfr2-S252W肿瘤中K14和/或K18阳性占比;C为免疫组化(IHC)揭露突变型肿瘤TNBC及其他亚型肿瘤的占比;D为石蜡切片免疫荧光(IF)示意图,K18(绿色)和K14(红色),DAPI是染细胞核;E为ER、PR、HER2、ki67免疫组化(IHC)染色图片;F为Fgfr2-S252W乳腺中K14和K18流式细胞术分析,只有K14+细胞可以形成肿瘤球;G-I为肿瘤成球率(MFE)分析(G),分别转染FGFR2-WT(H)和FGFR2-S252W(I)的MDA-MB-231细胞MFE的图片;P值使用GraphPad Prism 7软件进行,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图3为实施例3中FGFR2激活调控EMT;其中,A-B为RNA-Seq显示Fgfr2-WT和Fgfr2-S252W乳腺之间基因的差异表达,通过pathway enrichment(A)和string analysis(B);C为用WB分析小鼠乳腺信号通路关键分子的变化,如ERK1/2(Thr202/Tyr204)、STAT3(Tyr705)、AKT(Ser473)、c-Jun(Ser73)、mTOR(Ser2448);D为利用实时RT-PCR分析fgfr2介导的野生型和突变型乳腺Fgf的变化;E为将Fgfr2-WT和Fgfr2-S252W乳腺细胞系进行饥饿处理12小时,之后给予bFGF处理,并使用抗体进行WB分析FRS2、ERK1/2、AKT和EMT标记物的变化;F为具有代表性的WB分析显示EMT相关基因在Fgfr2-WT和Fgfr2-S252W乳腺肿瘤中表达水平;G为代表性的WB分析显示MDA-MB-231细胞中EMT标记物在抑制FGFR2、STAT3或ERK后的改变;H为具有代表性的WB分析在敲除STAT3的MDA-MB-231细胞中转染FGFR2-WT和FGFR2-S252W之后信号通路分子的变化;P值使用GraphPad Prism 7软件进行,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图4为实施例4中FGFR2的激活通过FRS2α/STAT3/MAPK信号通路负调控BRCA1;其中,A-B为通过RT-PCR和WB检测Fgfr2-WT和Fgfr2-S252W肿瘤中Brca1的表达;C-D为RT-PCR检测转染FGFR2-WT和FGFR2-S252W后MDA-MB-231和MCF7细胞中BRCA1 mRNA的转录水平;E为BRCA1报告基因在MDA-MB-231细胞中转染FGFR2-WT和FGFR2-S252W后荧光素酶活性变化;F为转录因子YY1结合位点区域;G-H为ChIP分析显示,FGFR2-S252W与YY1竞争性结合到BRCA1启动子上;I-J为FGFR2主要通过FGFR2/FRS2/MAPK信号通路调控YY1和BRCA1;K为通过免疫印迹法检测抑制FGFR/FRS2/STAT3/MAPK信号通路后,BRCA1和YY1的表达得以恢复,验证FGFR2通过FGFR/FRS2/STAT3/MAPK信号通路调控BRCA1和YY1;L为免疫印迹法分析敲除STAT3后转染FGFR2-WT和FGFR2-S252W后YY1/BRCA1的表达;M-P为MTT连续7天测量两种3D细胞系(3D-#T1和3D-#T2)经bFGF处理后的生长曲线及测量3D细胞系(N,O)的大小,westernblot检测部分下游信号的表达(P);P值使用GraphPad Prism 7软件进行;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图5为实施例5中Fgfr2激活和敲除Brca1双突变加速乳腺肿瘤的形成;其中,A-B为各种基因型小鼠整个乳腺及H&E染色;C为各种基因型小鼠乳腺肿瘤统计分析,(n=数量的老鼠);D为各种基因型小鼠乳腺肿瘤分子亚型分析,(n=肿瘤数量);E为Western blot对各种基因型的肿瘤组织中相关标记物分析;F为应用免疫组化染色方法检测PD-L1和pSTAT3在各种基因型肿瘤中的表达;G为Western blot检测BRCA1异位表达对231-S252W细胞的影响;H为将两个BRCA1表达质粒转染231-WT和231-S252W细胞中观察细胞增值变化;P值使用GraphPad Prism 7软件进行。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图6为实施例6中FGFR2诱导的STAT3和ERK信号促进PD-L1表达;其中,A-F为分析FGFR2在人乳腺癌组织阵列中的表达以及PD-L1、p-STAT3和p-ERK1/2相关性;G-I为在MDA-MB-231细胞中转染FGFR2-S252W后用不同浓度的FGFR,STAT3和ERK抑制剂处理后,通过WB分析PD-L1表达变化;J为FGFR2激活通过STAT3-ERK信号促进PD-L1的表达;K-L为分析各种基因型肿瘤中CD8+T细胞和活化的CD8+T的情况;M-N为M1/M2巨噬细胞(F4/80,CD11b和CD206)在各种基因型肿瘤中的情况;P值使用GraphPad Prism 7软件进行。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001;
图7为实施例7中建立快速评估抗癌药物疗效的肿瘤切片培养平台;其中,A-B为在Fgfr2-S252W肿瘤细胞用shRNA敲低brca1,用RT-PCR(A)和WB(B)检测Brca1敲低水平;C为评估BGJ398对所示小鼠细胞系增殖的影响;D-F为体内评估BGJ398对肿瘤生长/重量的影响(n=6);G为H&E和免疫组化切片染色分析;H为WB分析FRS2、ERK1/2、STAT3标记物的变化;I-J为评估三维肿瘤切片培养系统中免疫治疗的可行性及有效性;M为免疫组化染色分析;P值使用GraphPad Prism 7软件进行;*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
首先,本发明提供了用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,所述信号通路选自STAT3信号通路和MAPK信号通路中的至少一种。
其中,FGFR2是介导约22种成纤维细胞生长因子(FGFs)信号的四种膜结合受体酪氨酸激酶(RTKs)之一。FGFR2的基因突变可以激活FGFR2的下游信号通路,例如,PI3K-AKT,MAPK,及mTOR信号通路等。
本文中的“治疗”可以指部分抑制或完全治愈。
优选地,用于抑制信号通路的试剂选自STAT3抑制剂(STAT3i)以及ERK抑制剂(ERKi)中的至少一种。
FGFR2突变可能引发一系列相关病症,如,增强乳腺分支形态的发生,促进乳腺肿瘤的形成,FGFR-S252W通过STAT3信号通路以及MAPK信号通路上调PD-L1的表达水平,而抑制STAT3信号通路以及MAPK信号通路中的任意一种,能够达到抑制PD-L1高表达的结果。抑制STAT3信号通路的试剂包括但不限于STAT3抑制剂,抑制MAPK信号通路的试剂包括但不限于ERK1/2抑制剂。需要说明的是,同时采用STAT3抑制剂与ERK抑制剂进行联合治疗的效果,比单独采用其中任意一种要强。
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
优选地,由FGFR2突变导致的相关疾病包括:乳腺癌、肝癌、胆管癌、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、Apert综合征和Crouzon综合征中的至少一种。优选地,乳腺癌包括三阴性乳腺癌。
本发明不对STAT3抑制剂以及ERK抑制剂的种类进行限定,只要是能够达到抑制STAT3和/或ERK的表达水平,包括mRNA水平和/或蛋白水平,或者达到抑制STAT3和/或ERK功能,如用于敲低或敲除STAT3和/或ERK基因的试剂,即属于STAT3抑制剂和/或ERK抑制剂。
优选地,所述STAT3抑制剂的作用浓度(终浓度)为0.1~5μM,具体可以为0.1μM、0.5μM、1μM、1.5μM、2μM、2.5μM、3μM、3.5μM、4μM、4.5μM或5μM。优选地,所述ERK抑制剂的作用浓度为1~10μM,1μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM或10μM。在上述浓度范围的限定下,具有更好的作用效果。
优选地,当所述抑制信号通路的试剂包括STAT3抑制剂时,所述STAT3抑制剂包括:C188-9、FLLL32、S3I-201、HJC0152、InS3-54A18和NSC-368262中的至少一种。当所述抑制信号通路的试剂包括ERK抑制剂时,所述ERK抑制剂包括U0126、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、KO-947、LTT462、LY3214996以及MK-8353中的至少一种。
采用STAT3抑制剂和ERK抑制剂进行联合治疗,相对于单独采用其中任意一种而言,具有协同增效的作用。
本发明实施例还提供了FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
FGFR2突变及其导致的相关疾病同前述任意实施例所述,后续实施例同此,不在赘述。
本发明实施例还提供了FGFR2抑制剂和免疫检查点抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。FGFR2抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合治疗具有更好的治疗效果。
优选地,所述免疫检查点包括PD-1和PD-L1中的任意一种。
本发明实施例还提供了STAT3抑制剂在制备用于抑制或逆转由FGFR2突变促进的上皮间质转化EMT的药物中的应用。
本发明实施例还提供了FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由YY1低表达导致的相关疾病的药物中的应用。
优选地,所述YY1低表达是由FGFR2突变引发的。
本发明实施例还提供了用于抑制或逆转YY1低表达的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
本发明实施例还提供了促进YY1与BRCA1启动子结合的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1:Fgfr2突变增强乳腺分支形态发生,促进乳腺肿瘤的形成。
应用loxp系统在乳腺组织中特异性的激活Fgfr2,Fgfr2-S252W小鼠乳腺的全景图与野生型(WT)小鼠相比,Fgfr2-S252W小鼠乳腺分支更密集(图1中A-C)。组织切片显示突变小鼠的细胞数量相对更多(图1中D)。流式细胞术显示乳腺上皮细胞中CD29HiCD24Med群体相对增加(图1中E-F),乳腺干细胞的这些特征表明,Fgfr2的激活增强了乳腺分支形态的发生和上皮细胞的增殖,从而增加了乳腺干细胞的数量,促进肿瘤的形成。9个月后,观察到Fgfr2-S252W小鼠乳腺肿瘤的发生。在持续观察的22个月时间里,在73只老鼠中有22只(30%)出现乳腺肿瘤,但也有3只对照小鼠(MMTV-Cre)也观察到了乳腺肿瘤(图1中G)。因此,Fgfr2突变在长时间的潜伏后随机诱导乳腺肿瘤的发生。值得注意的是,在22只患乳腺肿瘤的小鼠中,有5只在尸检时发现有肺、肝、胸腔或淋巴结的肿瘤(图1中H-J),我们认为它们是从乳腺癌转移过来的肿瘤。
实施例2:Fgfr2激活促进三阴性乳腺肿瘤的发展。
通过病理分析Fgfr2-S252W小鼠乳腺肿瘤组织,揭示与Fgfr2突变相关的乳腺肿瘤的特征。主要是为浸润性导管癌(IDC),占比75%(24/32),其余为浸润性小叶癌、原位小叶癌和导管原位癌(图2中A)。免疫荧光(IF)显示65.625%(21/32)的乳腺肿瘤表现为类基底样癌,其他肿瘤为管状肿瘤34.375%(11/32)(图2中B,图2中D)。
乳腺癌分子亚型显示,4/32(12.5%)为Luminal A型(雌激素受体和/或孕激素受体阳性,HER2阴性,Ki-67蛋白水平低),8/32(25%)为Luminal B型(雌激素受体和/或孕激素受体阳性,HER2阳性或HER2阴性,2/32(6.25%)为HER2富集型,18/32(56.25%)为三阴性乳腺癌(TNBC)(图2中C,图2中E)。因此,Fgfr2-S252W小鼠诱导的肿瘤大部分为TNBC(图2中E)。
然后,通过K14/K18表达对细胞群进行分类,以检测细胞形成肿瘤球形特性,结果发现只有K14表达阳性的基底样细胞能够形成肿瘤球体(图2中F)。因此,基底样细胞在该突变小鼠中具有更强的致瘤性(图2中G-I)。
实施例3:Fgfr2激活STAT3-MAPK信号调控EMT。
为研究Fgfr2诱导肿瘤发生的分子机制,本实施例分析了6个月时WT和Fgfr2-S252W小鼠乳腺中的转录谱。鉴定出671个差异表达基因(DEGs)。其中,359个表达上调,312个表达下调。
生物信息学分析揭示了肿瘤的发生可能与上皮细胞分化、增殖、炎症反应、MAPK级联反应、趋化因子等通路相关(图3中A)。蛋白与蛋白相互作用网络如图3中B所示。两组基因分别与炎症因子(绿框)和生长因子/EMT(红框)呈正相关。
基因集富集分析(GSEA)显示,Fgfr2-S252W乳腺中的乳腺癌通路和MAPK信号通路被高度激活。Western blot分析MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JNK/c-JUN通路中的多个相关基因,FRS2α、GRB2、ERK1/2、c-JUN、AKT(Ser473)、mTOR和STAT3磷酸化水平显著上调(图3中C)。
转录谱显示突变的乳腺中的Fgf2和Fgf10以及肿瘤中的另外两个Fgfs:Fgf3和Fgf7显著上调(图3中B,3中D)。研究表明,FGFR2-S252W增强了其配体结合能力。
用FGF2(bFGF)处理Fgfr2-S252W和WT乳腺上皮细胞系,并检测下游信号包括FRS2α、ERK1/2、AKT和EMT等。其中MAPK-ERK信号迅速响应,但2小时后逐渐消失,但STAT3信号则在24小时后被激活(图3中E)。Fgfr2-S252W中EMT相关蛋白Snail、CDH2、MMP9和Vim的水平也高于野生型乳腺上皮细胞。因此,FGF配体可以进一步增强Fgfr2-S252W介导的信号通路,并在Fgfr2-S252W乳腺肿瘤发生中发挥重要作用。
Fgfr2-S252W乳腺肿瘤中上皮细胞标记物E-cadherin的表达低于Fgfr2-WT乳腺肿瘤,也从免疫荧光(IF)得到佐证(图3中F)。
然后,通过抑制STAT3或ERK信号评估FGFR2-S252W调控EMT的机制。在转入FGFR2-S252W的样本中,pFRS2(Tyr196)、pSTAT3(Tyr705)、pERK1/2、N-Cad和Snail的水平显著升高(图3中G)。然而,使用BGJ398或AZD4547抑制Fgfr2后,这些反应完全逆转。C188-9抑制STAT3可显著抑制pERK1/2、N-Cad和Snail。U0126抑制ERK对pSTAT3和Snail水平的影响较轻,但对N-Cad的影响与STAT3i相似。这些数据表明STAT3是Fgfr2信号通路调控网络的主要分子。
进一步地,使用CRISPR/Cas9系统在MDA-MB-231细胞中敲除STAT3,然后将Fgfr2-WT和Fgfr2-S252W转染到敲除的细胞系中,STAT3敲除后显著抑制了Fgfr2上调蛋白的表达(图3中H),证实STAT3是ERK激活中Fgfr2信号的主要中介,并调节EMT基因表达。
实施例4:FGFR2激活FRS2α/STAT3/MAPK信号通路调控BRCA1和YY1。
Fgfr2-S252W中大多数肿瘤为TNBC。因此,本实施例检测了Brca1的表达,因为它的缺失会触发TNBC癌的形成。RT-PCR显示,FGFR2-S252W乳腺和肿瘤中的Brca1 mRNA水平低于对照组(图4中A)。Brca1蛋白水平的表达同样在Western blotting得到验证(图4中B)。因此,FGFR2信号下调了BRCA1。
用MCF7和MDA-MB-231细胞转染FGFR2-WT和FGFR2-S252W,发现异位表达FGFR2,特别是FGFR2-S252W下调BRCA1 mRNA水平更为明显(图4中C-D),FGFR2信号负调控BRCA1的转录。
本实施例构建了一个荧光素酶报告基因,包含了人类BRCA1报告基因调控区的1704个碱基(介于-1460bp和+244bp之间)。所有包含β启动子(I型载体)或缺乏β启动子且包含-201bp以上区域(II型载体)的报告基因的荧光素酶活性都显著低于包含α启动子的0.24千碱基(III型载体)。因此,β启动子和-201bp以上区域负调控BRCA1的转录,而0.24千碱基片段正调控BRCA1的表达。
本实施例还创建了一个序列缺失结构(IV型载体),逐渐截断距离0.24kb区域约40bp的距离。在-201bp到-162bp(39bp)之间的区域维持荧光素酶活性,因为所有IV型结构体缺乏这个区域,其荧光素酶活性都要低得多。然而,单独包含该39个碱基对的载体(V型载体)也显示出低荧光素酶活性。因此,0.24千碱基片段中的其他区域可能也需要BRCA1转录的正调控。然后,共转染FGFR2-WT或FGFR2-S252W以研究FGFR2信号是否抑制0.24千碱基报告中的荧光素酶活性。从FGFR2到FGFR2-S252W结构中,可以观察到BRCA1表达的分级降低(图4中E)。
YY1通过结合BRCA1在-162bp和-201bp之间的39个碱基对区域的共识位点,正调控BRCA1的表达(图4中F),在FGFR2突变小鼠的乳腺和肿瘤中,YY1的转录和蛋白水平都降低了。这一发现与BRCA1水平显著降低相关。还通过IHC分析了60例乳腺癌样本,发现FGFR2与YY1和BRCA1呈负相关,表明YY1可能是FGFR2激活后BRCA1减少的原因。
接下来,使用染色质免疫沉淀(ChIP)分析来验证FGFR2是否阻止YY1与BRCA1启动子的结合。FGFR2-S252W的表达阻断了YY1与BRCA1启动子的结合(图4中G)。YY1激活的BRCA1报告基因转录也被阻断(图4中H)。为了阐明FGFR2-S252W调控BRCA1的分子机制,将FGFR2-S252W转染到五种不同的乳腺癌细胞系中。Western blotting显示转染FGFR2-S252W后在四种细胞系(MDA-MB-231,MCF7,T47D和MDA-MB-468)中均观察到YY1和BRCA1的低表达。
进一步地,将FGFR2-S252W转染到MDA-MB-231细胞中,发现其显著降低YY1和BRCA1的mRNA(图4中I-J)和蛋白(图4中K)水平,这种抑制作用在很大程度上可以被FGFR抑制剂(BGJ398和AZD4547)、STAT3(C188-9)或ERK(U0126)(图4中I-4K)逆转。这些数据提示FGFR2对YY1/BRCA1的调控可能通过STAT3和ERK/MAPK信号通路。在MDA-MB-231细胞中,敲除STAT3可恢复被FGFR2-S252W抑制的YY1和BRCA1蛋白水平(图4中L)。
更进一步地,使用了两个乳癌患者衍生的类器官(PDOs)进行验证,并用bFGF(50ng/mL)处理它们。数据显示,加入bFGF处理组细胞增殖增加(图4中M)和类器官球也长得更大(图4中N-O,图4中K),但对细胞形态没有明显影响。此外,数据还显示STAT3和MAPK激活而BRCA1和YY1显著降低(图4中P)。
综上所述,FGFR2通过YY1调控乳腺组织和肿瘤中的BRCA1,这一过程是由STAT/ERK信号介导。
实施例5:Fgfr2跟Brca1双突变老鼠加速肿瘤的形成。
将Fgfr2-S252W小鼠与乳腺特异性敲除Brca1(Brca1co/co;mmtv-cre,或Brca1-mko)小鼠杂交,生成双突变体Fgfr2-S252W;Brca1-MKO。在Fgfr2-S252W和Brca1-MKO小鼠的乳腺中观察到相对更广泛的分支形态发生,比在每一个单一携带突变的亲本中观察到的要更多(图5中A-B)。
大约6个月时,Fgfr2-S252W;Brca1-MKO小鼠开始出现乳腺肿瘤,中位时间为10个月左右。相比之下,Fgfr2-S252W和Brca1-MKO小鼠分别在15个月和21个月的中位时间出现乳腺肿瘤(图5中C)。因此,Fgfr2-S252W和Brca1-MKO小鼠的肿瘤发生速度明显快于每单一一个携带单基因突变的亲本。TNBC在Fgfr2-S252W;Brca1-MKO小鼠中的发生率为62.5%(19/32)(图5中D)。因此,Fgfr2激活和Brca1缺失显著增强了乳腺肿瘤的发生,同时也增加了TNBC的形成。
为了阐明肿瘤加速发生的原因,本实施例评估了FGFR2-S252W、FGFR2-S252W;Brca1-MKO和Brca1-MKO小鼠肿瘤中与FGFR2信号通路相关的蛋白的表达。FGF3、FGF7和pFRS2水平在Fgfr2-S252W;Brca1-MKO肿瘤中表达更高。来自双突变小鼠的肿瘤中pSTAT3、pERK1/2和p-cJun的水平也高于FGFR-S252W或者Brca1-MKO肿瘤(图5中E-F)。这些数据表明,BRCA1可能通过抑制这些FGFR2信号通路来延缓细胞生长。
进一步地,我们在231-S252W细胞中异位表达BRCA1,发现它确实抑制了FGFR2-S252W触发的增强pSTAT3和pAKT(图5中G),并显著抑制MDA-MB-231和231-S252W细胞的增殖(图5中H)。总之,这些数据表明,双突变肿瘤比单突变肿瘤激活更多的致癌信号,从而加速了肿瘤的发生。
值得注意的是,免疫组化(IHC)显示Fgfr2-S252W肿瘤中免疫检查点蛋白PD-L1水平相对较高。PD-L1在FGFR-S252W和Brca1-MKO双突变肿瘤中上调更明显(图5中F)。
实施例6:Fgfr2通过STAT3-MAPK调控PD-L1。
使用免疫组化方法在415例人类乳腺癌样本的组织阵列中研究FGFR2和PD-L1的相关性。
FGFR2表达水平分为高、中、低三个档次。其中高有149例(149/415;36%)、低有169例(169/415;41%)、低有97例(97/415;23%)(图6中A-B)。
121份样本中检测到PD-L1的表达(121/415;29%)。其中,高表达有41例(41/415;9.8%),中等表达有43例(43/415;10.36%),低表达36例(37/415;(8.92%)(图6中A,C)。FGFR2表达与PD-L1表达呈正相关(图6中D-E)。
综上所述,这些数据表明FGFR2激活与乳腺癌中的PD-L1表达呈正相关。此外,在人体组织阵列中检测了FGFR2的活性,结果显示FGFR2表达与pSTAT3和pERK1/2呈正相关(图6中F)。
为阐明FGFR2诱导PD-L1表达的分子机制,本实施例在MDA-MB-231细胞中构建稳定表达FGFR2-S252W细胞株(231-S252W)并用FGFR抑制剂处理。这两种抑制剂均抑制PD-L1的表达,并下调pSTAT3和pERK1/2的表达(图6中G)。因此,STAT3和ERK可能参与fgfr2介导的PD-L1调控。
用STAT3抑制剂(C188-9)和ERK抑制剂(U0126)处理231-S252W细胞,证实这两种药物都以剂量依赖的方式抑制PD-L1的表达(图6中H和图6中I)。C188-9(浓度超过1μM时)下调pSTAT3、pERK1/2和PD-L1的表达。因此,STAT3可能通过ERK1/2调控PD-L1。U0126在浓度为1μM时开始抑制pERK和PD-L1,在浓度为20μM时下调pSTAT3(图6中I)。因此,ERK信号可能通过反馈机制调控STAT3。这些实验结果表明,STAT3和ERK1/2共同参与了FGFR2对PD-L1的调控。
进一步地,在不同浓度下用STAT3i和ERKi共同处理细胞,发现两种抑制剂联合产生的效果比单独使用一种抑制剂更强。此外,1μM STAT3i和5μM ERKi显著抑制PD-L1表达(图6中J)。据报道PD-L1高表达限制抗肿瘤免疫应答。考虑到Fgfr2-S252W中的PD-L1的高表达,检测了Brca1-MKO和Fgfr2-S252W小鼠肿瘤中相关的免疫分子的变化。不同标记物的流式细胞术显示Fgfr2-S252W;Brcal-MKO肿瘤中激活的CD8+T细胞明显少于Fgfr2-S252W或Brca1-MKO肿瘤(图6中K-N)。Fgfr2-S252W;Brca1-MKO肿瘤与Fgfr2-S252W或Brca1-MKO乳腺肿瘤相比,M1:M2巨噬细胞比例失衡(图6中K-N)。M2巨噬细胞帮助产生免疫抑制环境,阻止T细胞的激活。因此,FGFR2激活引发的多信号通路上调与Brca1缺陷协作,创造了一个增强肿瘤进展的免疫微环境。
实施例7:阻断FGFR信号通路可抑制brca1功能缺失的肿瘤增长。
通过shRNA敲降技术在Fgfr2-S252W乳腺肿瘤细胞中敲低Brca1(图7中A-B)。在细胞增殖实验中,所有Fgfr2-S252W和Fgfr2-S252W+shBrca1的细胞系对FGFR抑制剂(FGFRi)BGJ398敏感程度几乎相同(图7中C)。
然后,将这些细胞植入裸鼠的第4个乳腺脂肪垫中,建立异体肿瘤。当肿瘤形成后,比较了BGJ398治疗组和未治疗组小鼠的肿瘤生长情况。在没有BGJ398的情况下,Fgfr2-S252W+shBrca1-1和Fgfr2-S252W+shBrca1-2肿瘤比Fgfr2-S252W肿瘤生长速度更快,在BGJ398的干预下显著抑制所有肿瘤的生长(图7中D-E)。在药物处理的情况下,没有任何治疗组导致小鼠体重显著下降(图7中F)。在BGJ398的作用下,肿瘤的增殖显著降低,细胞凋亡明显增加(图7中G)。这些数据证实FGFR2信号促进并维持brca1缺陷的肿瘤进展。此外,FGFRi抑制STAT3-ERK活性以及Snail和N-cadherin的表达(图7中H)。因此,抑制FGFR2对肿瘤的生长有深远的影响。
实施例8:建立快速评价抗癌药物疗效的肿瘤切片培养平台。
开发快速、可靠的模型来验证单个和联合抗肿瘤药物的治疗效果至关重要。Fgfr2-S252W和Fgfr2-S252W;Brca1-1-肿瘤对FGFRi敏感,但是动物体内试验速度缓慢,因此,本实施例利用新鲜的肿瘤组织建立一个快速评估抗肿瘤药物药效评价平台。制备Fgfr2-S252W小鼠乳腺肿瘤组织切片放入气液界面系统上进行培养,前5天切片组织存活率约为90%,6-7天后下降至80%左右。肿瘤组织用不同浓度的BGJ398处理4天后,比较其组织细胞活力,BGJ398治疗组以剂量递增的方式使细胞凋亡。因此肿瘤切片培养技术是筛选靶向治疗的良好平台。
免疫检查点阻断(ICB)以PD-1和/或PD-L1为靶点,有望作为一种治疗癌症的手段。然而,它只对20%的患者有效,本发明的肿瘤切片平台可以快速评估这种免疫治疗方法的疗效。本实施例研究了这种三维切片培养的方法是否可以用来评估抗PD-1和抗PD-L1抗体介导的ICB的效率。在治疗后4天,抗PD-1和抗PD-L1均以剂量依赖的方式杀死癌细胞。
然后,探讨FGFR2抑制剂联合ICB治疗的效果,结果发现FGFR2抑制剂浓度15μM、30μM联合PD-L1显著增强疗效(图7中I和图7中K)。5μg PD-1和FGFR抑制剂组合的疗效远远大于2.5g PD-1和FGFR抑制剂组合的疗效(图7中J-L)。
通过免疫组化染色检测IFNγ、CD8+、cleaved caspase 3、Ki67和PD-L1蛋白水平,以揭示FGFR抑制剂和免疫治疗抑制肿瘤生长的机制。从图7中M可以看出,培养4天后CD8、Ki67、PD-L1水平均未下降。然而与对照组相比,抗PD-L1组PD-L1和Ki67水平显著降低,INF-γ和CD8水平显著升高。因此,肿瘤切片培养系统可以快速评估FGFR抑制剂和PD-1/PD-L1阻断剂联合应用对FGF/FGFR驱动肿瘤患者的疗效。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,其特征在于,所述信号通路选自STAT3信号通路和MAPK信号通路中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,其特征在于,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W;
优选地,由FGFR2突变导致的相关疾病包括:乳腺癌、肝癌、胆管癌、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、Apert综合征和Crouzon综合征中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,其特征在于,用于抑制信号通路的试剂选自STAT3抑制剂以及ERK抑制剂中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的用于抑制信号通路的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,其特征在于,所述STAT3抑制剂的终浓度为0.1~5μM;
优选地,所述ERK抑制剂的终浓度为1~10μM;
优选地,当所述抑制信号通路的试剂包括STAT3抑制剂时,所述STAT3抑制剂包括:C188-9、FLLL32、S3I-201、HJC0152、InS3-54A18以及NSC-368262中的至少一种;
当所述抑制信号通路的试剂包括ERK抑制剂时,所述ERK抑制剂包括U0126、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、KO-947、LTT462、LY3214996以及MK-8353中的至少一种。
5.FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用;
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
6.FGFR2抑制剂和免疫检查点抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用;
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
7.根据权利要求6所述的FGFR2抑制剂和免疫检查点抑制剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用,其特征在于,所述免疫检查点包括PD-1和PD-L1中的任意一种。
8.STAT3抑制剂在制备用于抑制或逆转由FGFR2突变促进的上皮间质转化EMT的药物中的应用;
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
9.FGFR2抑制剂在制备用于预防和/或治疗由YY1低表达导致的相关疾病的药物中的应用;
优选地,所述YY1低表达是由FGFR2突变引发的;
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
10.用于抑制或逆转YY1低表达的试剂在制备用于预防和/或治疗由FGFR2突变导致的相关疾病的药物中的应用;
优选地,所述FGFR2突变为FGFR2 S252W。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111117003.XA CN113730587A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
PCT/CN2022/079122 WO2023045266A1 (zh) | 2021-09-23 | 2022-03-03 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111117003.XA CN113730587A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113730587A true CN113730587A (zh) | 2021-12-03 |
Family
ID=78740532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111117003.XA Pending CN113730587A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113730587A (zh) |
WO (1) | WO2023045266A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023045266A1 (zh) * | 2021-09-23 | 2023-03-30 | 澳门大学 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104822390A (zh) * | 2012-11-29 | 2015-08-05 | 耶达研究及发展有限公司 | 预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法 |
CN105801652A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 北京农学院 | 葫芦二烯醇的制备及作为stat3和erk信号通路靶点药物在治疗肿瘤药物中的应用 |
CN110201172A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-09-06 | 深圳市人民医院 | Yy1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104161750A (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-26 | 中国科学院动物研究所 | 一种stat3抑制剂及其在制药业中的应用 |
TWI703984B (zh) * | 2015-04-03 | 2020-09-11 | 英商阿斯特克斯治療有限公司 | 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法 |
CN112441980A (zh) * | 2019-08-31 | 2021-03-05 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法 |
CN113730587A (zh) * | 2021-09-23 | 2021-12-03 | 澳门大学 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
-
2021
- 2021-09-23 CN CN202111117003.XA patent/CN113730587A/zh active Pending
-
2022
- 2022-03-03 WO PCT/CN2022/079122 patent/WO2023045266A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104822390A (zh) * | 2012-11-29 | 2015-08-05 | 耶达研究及发展有限公司 | 预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法 |
CN105801652A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 北京农学院 | 葫芦二烯醇的制备及作为stat3和erk信号通路靶点药物在治疗肿瘤药物中的应用 |
CN110201172A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-09-06 | 深圳市人民医院 | Yy1表达抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOSH HAIPENG LEI等: ""Activation of FGFR2 Signaling Suppresses BRCA1 and Drives Triple-Negative Mammary Tumorigenesis That is Sensitive to Immunotherapy"", 《ADVANCED SCIENCE》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023045266A1 (zh) * | 2021-09-23 | 2023-03-30 | 澳门大学 | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023045266A1 (zh) | 2023-03-30 |
WO2023045266A9 (zh) | 2024-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Shi et al. | Inflammation induced by incomplete radiofrequency ablation accelerates tumor progression and hinders PD-1 immunotherapy | |
Wang et al. | ARID1A, a SWI/SNF subunit, is critical to acinar cell homeostasis and regeneration and is a barrier to transformation and epithelial-mesenchymal transition in the pancreas | |
Giovannetti et al. | Never let it go: Stopping key mechanisms underlying metastasis to fight pancreatic cancer | |
Xiang et al. | Epigenetic inhibition of the tumor suppressor ARHI by light at night‐induced circadian melatonin disruption mediates STAT3‐driven paclitaxel resistance in breast cancer | |
Okayama et al. | NOS2 enhances KRAS‐induced lung carcinogenesis, inflammation and microRNA‐21 expression | |
Peranzoni et al. | Myeloid cells as clinical biomarkers for immune checkpoint blockade | |
Zuo et al. | Metastasis regulation by PPARD expression in cancer cells | |
Wong et al. | Vascular normalization by loss of Siah2 results in increased chemotherapeutic efficacy | |
Vitolo et al. | Deletion of PTEN promotes tumorigenic signaling, resistance to anoikis, and altered response to chemotherapeutic agents in human mammary epithelial cells | |
Mandalà et al. | Targeting BRAF in melanoma: biological and clinical challenges | |
Huang et al. | Targeting the RAS/MAPK pathway with miR-181a in acute myeloid leukemia | |
Boelens et al. | PTEN loss in E-cadherin-deficient mouse mammary epithelial cells rescues apoptosis and results in development of classical invasive lobular carcinoma | |
Lv et al. | Spliceosome protein Eftud2 promotes colitis-associated tumorigenesis by modulating inflammatory response of macrophage | |
Zhao et al. | Thrombin is a therapeutic target for non-small-cell lung cancer to inhibit vasculogenic mimicry formation | |
Bauer et al. | Epiregulin is required for lung tumor promotion in a murine two‐stage carcinogenesis model | |
Stuart et al. | Therapeutic inhibition of Jak activity inhibits progression of gastrointestinal tumors in mice | |
Liu et al. | Autophagy and tumorigenesis | |
Wang et al. | PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and provides a new combination therapy in pancreatic cancer | |
Lei et al. | Activation of FGFR2 signaling suppresses BRCA1 and drives triple‐negative mammary tumorigenesis that is sensitive to immunotherapy | |
Xing et al. | Targeting endothelial CD146 attenuates colitis and prevents colitis-associated carcinogenesis | |
Yuen et al. | Using mouse liver cancer models based on somatic genome editing to predict immune checkpoint inhibitor responses | |
CN113730587A (zh) | Fgfr及其相关信号通路抑制剂在制备治疗fgfr2突变型肿瘤的药物中的应用 | |
Carlsen et al. | Pan-drug and drug-specific mechanisms of 5-FU, irinotecan (CPT-11), oxaliplatin, and cisplatin identified by comparison of transcriptomic and cytokine responses of colorectal cancer cells | |
de Groot et al. | Intraductal cisplatin treatment in a BRCA-associated breast cancer mouse model attenuates tumor development but leads to systemic tumors in aged female mice | |
Spenlé et al. | Impact of tenascin-C on radiotherapy in a novel syngeneic oral squamous cell carcinoma model with spontaneous dissemination to the lymph nodes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211203 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |