CN113727733A - 用于治疗苯丙酮尿症的氨苯蝶啶或诺拉曲塞 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的选自以下的化合物：诺拉曲塞、氨苯蝶啶、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐，以及所述化合物与其他活性成分的组合，涉及所述化合物或其组合在制造用于治疗或预防所述疾病的药物中的用途，并且涉及通过施用所述化合物或其组合来进行治疗和/或预防的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的化合物。
发明背景
苯丙酮尿症(PKU)，也称为苯丙氨酸羟化酶缺乏症，是一种罕见的代谢性疾病，其特征是苯丙氨酸(Phe)向酪氨酸(Tyr)的转化受损，因此会增加血液中苯丙氨酸的水平。苯丙氨酸是通过饮食获得的氨基酸，例如，在蛋白质和一些人造甜味剂中。如果不治疗PKU，由此产生的过量血液苯丙氨酸积累会导致生理、神经和智力障碍。
PKU的指征和症状从轻微到严重不等。这种疾病最严重的形式被称为经典PKU。患有经典PKU的婴儿在几个月大之前看起来很正常。如果不进行治疗，这些儿童会发展为永久性智力障碍。癫痫、发育迟缓、行为问题和精神障碍也很常见。这种病症不太严重的形式，有时被称为变异型PKU和非PKU高苯丙氨酸血症，脑损伤的风险较小。病情非常轻的人可能不需要低苯丙氨酸饮食治疗。
患有PKU且苯丙氨酸水平不受控制的母亲所生的婴儿有很大的智力障碍风险，因为他们在出生前暴露于非常高水平的苯丙氨酸。这些婴儿的出生体重也可能较低，并且比其他儿童生长得更慢。其他典型的医疗问题包括心脏缺陷或其他心脏问题、小头畸形和行为问题。患有PKU且苯丙氨酸水平不受控制的女性流产的风险也会增加。
PAH基因突变会导致苯丙酮尿症，因为该基因负责产生苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶催化苯丙氨酸到酪氨酸的对羟基化。如果基因突变降低了苯丙氨酸羟化酶的活性，则饮食中的苯丙氨酸不能得到有效处理。因此，这种氨基酸会在血液和其他组织中积累到毒性水平。因为大脑中的神经细胞对苯丙氨酸水平特别敏感，过量的这种物质会导致脑损伤。
PKU可分为典型PKU(约48％的病例)、变异型(或轻度)PKU(约24％的病例)和非PKUHPA(或轻度高苯丙氨酸血症(HPA))，其对应大约16％病例。
当苯丙氨酸羟化酶活性严重降低或不存在时，会发生典型PKU，这是该病症的最严重形式。允许酶保留一些活性的PAH基因中的突变，导致这种病况的较轻度形式，比如变异型PKU或非PKU高苯丙氨酸血症。
当未治疗受试者的血液苯丙氨酸水平大于1200μmol/L时，苯丙酮尿症被认为是典型PKU，当未治疗受试者的血液苯丙氨酸水平在600-1200μmol/L之间时，被认为是变异型PKU，并且当未治疗的受试者的血液苯丙氨酸水平在120-600μmol/L之间时，被认为是非PKU高苯丙氨酸血症(或轻度高苯丙氨酸血症)。
一些PKU患者受益于口服施用BH4(也称为(6R)-L-赤型-5,6,7,8-四氢生物蝶呤或四氢生物蝶呤，其是由苯丙氨酸羟化酶催化的苯丙氨酸的羟基化中的重要辅因子)，原因在于在BH4的药物治疗下，他们的血液苯丙氨酸水平降低或者甚至恢复正常。在非PKU HPA或由允许残留酶活性的PAH突变导致的轻度PKU患者中BH4应答性频率最高。相反，典型PKU患者的应答率较低。
由于PKU的药物疗法仍处于早期阶段，PKU的治疗主要是饮食控制，即，通过减少天然蛋白质的摄入并用不含苯丙氨酸的蛋白质来源或改良的低蛋白食物代替来限制苯丙氨酸的摄入。这种疗法难以终生维持，且饮食不依从是常见的。
在药物疗法方面，二盐酸沙普蝶呤——其是天然存在的四氢生物蝶呤(BH4)的二盐酸盐的合成制剂，是第一个用于治疗PKU的药剂，并于2007年获得FDA批准。
基于大中性氨基酸(LNAA)阻止肠道和血脑屏障吸收苯丙氨酸的能力，其已被提出作为PKU的疗法。然而，大中性氨基酸治疗在孕妇中作为单一疗法是禁忌的，因为它不能将血液苯丙氨酸水平充分降低到对胎儿发育安全的范围内。
而且，聚乙二醇缀合的苯丙氨酸解氨酶(PEG-PAL)似乎可有效降低血液苯丙氨酸水平，但据报道该药物会出现一些免疫反应，并且它必须每天皮下注射进行施用。尽管如此，2018年，由与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-甲氧基聚乙二醇缀合的的重组苯丙氨酸解氨酶(rAvPAL)组成的Palynziq(培伐利酶-pqpz)被FDA批准用于患有PKU的成年人。
由于用于治疗PKU的药剂选择较少，并且还由于现有药剂的副作用，因此需要用于治疗PKU的新药剂。
发明内容
发明人惊奇地发现了治疗苯丙酮尿症的新药理学策略。这些化合物在苯丙氨酸羟化酶的稳定性和/或活性方面显示出对野生型和突变酶(Arg261Gln，其是响应于BH4的最常见突变)的活性的积极影响。
因此，在一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的化合物，所述化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及选自以下的化合物在制备用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中的用途：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明还涉及一种治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
在进一步的方面，本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及包含选自以下的一种或多种化合物的组合在制造用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中的用途：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的化合物，所述化合物选自：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及选自以下的化合物在制造用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中的用途：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或药学上可接受的其盐，优选地氨苯蝶啶、诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
本发明还公开了用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的选自以下的化合物：丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔和洛索立滨或其药学上可接受的盐。
本发明还公开了选自以下的化合物在制造用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中的用途：丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔和洛索立滨或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的选自以下的化合物：丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔和洛索立滨或其药学上可接受的盐。
如本文所使用，术语“治疗(treating和treatment)”是指逆转、减轻、抑制这种术语适用的疾病或病症的进展，或这种疾病或病症的一种或多种症状，比如相对于处理前水平降低血液苯丙氨酸。
如本文所使用，术语“预防(preventing和prevention)”是指避免或抑制这种术语适用的疾病或病症的一种或多种症状的发作，比如抑制血液苯丙氨酸升高至120μmol/L以上。
优选地，本文公开的化合物用于治疗PKU。
氨苯蝶啶或2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为利尿剂。该化合物是商业上可获得的或可以使用合适的制备方法合成，比如在GB 982360中公开的方法。
诺拉曲塞或2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶基硫代)-4(3H)-喹唑啉酮具有如下所描绘的化学结构。
该化合物被开发作为抗肿瘤剂，特别是用于治疗肝细胞癌。该化合物是商业上可获得的或者可以使用合适的制备方法合成，比如在US 5,430,148中公开的方法(诺拉曲塞对应于该文件的化合物14A)。
舒托必利或N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-邻茴香酰胺具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为抗抑郁药。该化合物是商业上可获得的或可以使用合适的制备方法合成，比如CN1706825A中公开的方法。
白毛茛分碱或6-甲基-7,8-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-5-醇具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为强心和止血剂。该化合物是商业上可获得的或可以使用合适的制备方法合成，比如GB 14120中公开的方法。
丁呋洛尔或2-(叔丁基氨基)-1-(7-乙基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-醇具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为β-肾上腺素受体拮抗剂并且是商业上可获得的。其优选作为盐酸盐使用。该化合物可以以外消旋形式或作为(S)-或(R)-对映体，优选(S)-对映体使用。
缬更昔洛韦或[2-[(2-氨基-6-氧代-3H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟丙基](2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为用于治疗患有HIV/AIDS的患者或器官移植后的巨细胞病毒感染的抗病毒药物，并且是商业上可获得的。该化合物优选地作为盐酸盐使用。
氧阿苯达唑或[5-(丙烷-1-亚砜基)-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基甲酸酯具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发作为驱虫剂并且是商业上可获得的。该化合物优选地作为游离碱使用。氧阿苯达唑是阿苯达唑或(5-(丙基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯的主要代谢产物中的一种。阿苯达唑具有如下所描绘的化学结构。
阿苯达唑也已被开发作为驱虫药并且是商业上可获得的。该化合物可用作氧阿苯达唑的药物前体，并且优选地作为游离碱使用。
伐昔洛韦或2-[(2-氨基-6-氧代-3H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯具有如下所描绘的化学结构。
这种化合物已被开发作为用于治疗疱疹感染的抗病毒药物并且是商业上可获得的。该化合物优选地作为盐酸盐使用。
米诺地尔或2,6-二氨基-4-(哌啶-1-基)嘧啶1-氧化物具有如下所描绘的化学结构。
这种化合物已被开发用于治疗高血压和脱发并且是商业上可获得的。该化合物优选作为游离碱使用。
洛索立宾或2-氨基-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-7-丙-2-烯基-3H-嘌呤-6,8-二酮具有如下所描绘的化学结构。
该化合物具有免疫刺激和免疫调节活性并且是商业上可获得的。该化合物优选作为游离碱使用。
术语“药学上可接受的”是指当施用于人时生理上可耐受且通常不会产生过敏或类似不良反应(比如胃部不适、头晕等)的分子实体和组合物。优选地，如本文所使用，术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于动物，更特别地用于人类。
进一步地，术语“药学上可接受的盐”是指在施用至接受者后能够(直接或间接)提供如本文所述的化合物的任何盐。例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且它们可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，例如，这些盐通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，比如，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和有机酸加成盐，比如，例如，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，比如，例如，铵，和有机碱盐，比如，例如，乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。金属盐的实例包括，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和锂盐。
在另一个具体实施方式中，根据本发明使用的化合物是氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶(即，氨苯蝶啶游离碱)。
在一个具体实施方式中，根据本发明使用的化合物是诺拉曲塞或其药学上可接受的盐，优选的是二盐酸诺拉曲塞。
在另一个具体实施方式中，根据本发明使用的化合物是舒托必利或其药学上可接受的盐，优选的是盐酸舒托必利。
在另一个具体实施方式中，根据本发明使用的化合物是白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选的是盐酸白毛茛分碱。
在另一个具体实施方式中，苯丙酮尿症选自：变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症(或轻度)高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症；优选选自变异型苯丙酮尿症和非苯丙酮尿症(或轻度)高苯丙氨酸血症；甚至更优选的是变异型苯丙酮尿症。
在本发明的各个方面的另一个具体实施方式中，患有苯丙酮尿症的受试者表达选自以下的PAH酶的一种或多种变体：R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S、I65T、V245A、V106A、A403V、E280K、R252W、P281L、S349P和IVS12；优选地R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S、I65T、V245A、V106A和IVS12；更优选地选自R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S和I65T；甚至更有选地R261Q。
用于上述突变的命名法是第一个字母表示野生型人PAH酶中的氨基酸(使用单字母氨基酸代码)，数字表示其在野生型PAH酶氨基酸序列中的位置和最后一个字母表示突变的PAH酶中在该位置存在的氨基酸，例如，R261Q表示261位处的精氨酸(R)已改变为谷氨酰胺(Q)。R408W表示408位处的精氨酸(R)已改变为色氨酸(W)。E390G表示390位处的谷氨酸(E)已改变为甘氨酸(G)。D415N表示415位处的天冬氨酸(D)已改变为天冬酰胺(N)。R241H表示241位处的精氨酸(R)已变为组氨酸(H)。I306V表示位置306位处的异亮氨酸(I)已变为缬氨酸(V)。L348V表示348位处的亮氨酸(L)已变为缬氨酸(V)。V388M表示388位处的缬氨酸(V)已改变为甲硫氨酸(M)。R158Q表示158位处的精氨酸(R)已改变为谷氨酰胺(Q)。Y414C表示414位处的酪氨酸(Y)已改变为半胱氨酸(C)。A300S表示300位处的丙氨酸(A)已改变为丝氨酸(S)。R297H表示297位处的精氨酸(R)已改变为组氨酸(H)。L48S表示48位处的亮氨酸(L)已改变为丝氨酸(S)。I65T表示65位处的异亮氨酸(I)已改变为苏氨酸(T)。V245A表示245位处的缬氨酸(V)已改变为丙氨酸(A)。V106A表示106位处的缬氨酸(V)已改变丙氨酸(A)。A403V表示403位处的丙氨酸(A)已改变为缬氨酸(V)。E280K表示位置280处的谷氨酸(E)已改变为赖氨酸(K)。R252W表示252位处的精氨酸(R)已改变为色氨酸(W)。P281L表示281位处的脯氨酸(P)已改变为亮氨酸(L)。S349P表示349位处的丝氨酸(S)已改变为脯氨酸(P)。
突变IVS10在内含子10中创建了一个新的剪接受体位点，引起异常剪接，该异常剪接导致在外显子10和外显子11的正常序列之间插入了具有9个核苷酸的转录物。这对应于插入在残基Q355和Y356之间的具有三个额外氨基酸(Gly-Leu-Gln)的蛋白质。
突变IVS12对应于内含子12的5-引物剪接供体位点处的GT到AT取代，导致在RNA剪接期间跳过前一个外显子。相应的信使RNA显示出与外显子12精确对应的内部116碱基缺失，并导致缺少C末端52个氨基酸的截短蛋白质的合成。
野生型人PAH酶具有以下序列，在UniProt数据库中的条目P00439(2019年12月11日的第237版)下提供：
MSTAVLENPGLGRKLSDFGQETSYIEDNCNQNGAISLIFSLKEEVGALAKVLRLFEENDVNLTHIESRPSRLKKDEYEFFTHLDKRSLPALTNIIKILRHDIGATVHELSRDKKKDTVPWFPRTIQELDRFANQILSYGAELDADHPGFKDPVYRARRKQFADIAYNYRHGQPIPRVEYMEEEKKTWGTVFKTLKSLYKTHACYEYNHIFPLLEKYCGFHEDNIPQLEDVSQFLQTCTGFRLRPVAGLLSSRDFLGGLAFRVFHCTQYIRHGSKPMYTPEPDICHELLGHVPLFSDRSFAQFSQEIGLASLGAPDEYIEKLATIYWFTVEFGLCKQGDSIKAYGAGLLSSFGELQYCLSEKPKLLPLELEKTAIQNYTVTEFQPLYYVAESFNDAKEKVRNFAATIPRPFSVRYDPYTQRIEVLDNTQQLKILADSINSEIGILCSALQKIK(SEQ ID NO:1)。
根据本发明使用的化合物可以通过任何合适的途径(经由)，比如，例如，口腔(例如，口服、舌下等)、肠胃外(例如，皮下、肌内、静脉内、肌内等)，阴道、直肠、鼻腔、局部、眼科等施用，优选的是口腔或肠胃外，更优选的是口腔。
特别地，根据本发明使用的化合物作为药物组合物施用，该药物组合物包含相应的(活性)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。这种药物赋形剂可以是无菌液体，比如水和油，其包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，比如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和类似物。水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液，特别是对于可注射溶液，优选地用作载体。合适的药物载体是技术人员已知的。
制造本发明的期望的药物组合物所需的药学上可接受的赋形剂将取决于所选的施用途径等因素。所述药物组合物可以根据本领域技术人员已知的常规方法制造。
根据本发明使用的化合物可以以“治疗有效的量”施用，即无毒但足以提供所期望的效果的相应化合物的量。“有效的”量将因受试者而异，取决于个体的年龄和一般状况、施用的特定化合物等。因此，并不总是可以指定准确的“治疗有效的量”。然而，任何个别情况下的适当量都可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
根据本发明使用的化合物通常一天施用一次或多次，例如，每天1、2、3或4次，其中典型的总日剂量取决于特定化合物和疾病的严重程度，并且可以由熟练的从业者很容易地确定。例如，舒托必利或其药学上可接受的盐的典型的总日剂量在0.1至18000mg/天的范围内(以舒托必利游离碱表示)，优选地0.1至1800mg/天，甚至更优选地1至1800mg/天。通过口腔途径施用的诺拉曲塞或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.2至14000mg/天的范围内(以诺拉曲塞游离碱表示)，优选地0.2至1400mg/天，甚至更优选地1至1400mg/天。通过肠胃外途径施用的诺拉曲塞或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至8000mg/m2/天的范围内(以诺拉曲塞游离碱表示)，优选地0.1至800mg/m2/天，甚至更优选地1至800mg/m2/天。氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至10000mg/天的范围内(以氨苯蝶啶游离碱表示)，优选地0.1至300mg/天，甚至更优选地1至300mg/天。白毛莨碱或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至5000mg/天(以白毛莨碱游离碱表示)，优选地0.1至500mg/天，甚至更优选地1至500mg/天。丁呋洛尔或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至1200mg/天的范围内(以丁呋洛尔游离碱表示)，优选地0.1至120mg/天，甚至更优选地1至120mg/天。缬更昔洛韦或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至18000mg/天的范围内(以缬更昔洛韦游离碱表示)，优选0.1至1800mg/天，甚至更优选地1至1800mg/天。阿苯达唑或氧阿苯达唑或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至4000mg/天的范围内(以氧阿苯达唑或阿苯达唑游离碱表示)，优选地0.1至400mg/天，甚至更优选地1mg/天至400mg/天。伐昔洛韦或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至20000mg/天的范围内(以伐昔洛韦游离碱表示)，优选地0.1至2000mg/天，甚至更优选地1至2000mg/天。米诺地尔或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至1000mg/天的范围内(以米诺地尔游离碱表示)，优选地0.1至100mg/天，甚至更优选地1至100mg/天。洛索立滨或其药学上可接受的盐的典型总日剂量在0.1至100mg/天的范围内(以洛索立滨游离碱表示)，优选地0.1至10mg/天，甚至更优选地1至10mg/天。
药物组合物可以使用标准方法制备，比如在西班牙和美国药典和类似参考文本中描述或提及的那些。
术语“受试者”是指哺乳动物，例如，人。
根据本发明使用的化合物可以作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合施用。在一个特定的实施方式中，该化合物作为唯一的活性成分使用。在另一个特定的实施方式中，该化合物与其他活性成分组合使用。
在另一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包含选自以下的一种或多种化合物的组合在制备用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中的用途：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选地其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
术语“组合”是指在单一组合物中或在几种组合物(或单元)中包含一种或多种所限定的化合物的产品，在这种情况下，相应的化合物分布在几种组合物中。优选地，组合是指几种组合物，特别是包含组合的每个化合物(如上所限定的化合物)的一种组合物(或单元)。当表征组合时，表述“一种或多种”是指至少一种，优选1、2、3、4或5种化合物，更优选1、2或3种化合物，甚至更优选1或2种化合物。
当组合为单一组合物的形式时，组合中存在的化合物总是同时施用。
当组合是几种组合物(或单元)的形式时，它们中的每个都具有组合的化合物中的至少一种，组合物或(单元)可以同时、顺序或单独施用。
同时施用是指化合物或组合物(或单元)同一时间施用。
顺序施用是指化合物或组合物(或单元)在不同时间点以时间顺序交错的方式施用。
单独施用是指化合物或组合物(或单位)在不同的时间点彼此独立地施用。
氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨，包括它们的药学上可接受的盐已在上文详细描述。
沙普蝶呤或(-)-(6R)-2-氨基-6-((1R,2S)-1,2-二羟丙基)-5,6,7,8-四氢-4(3H)-蝶啶酮具有如下所描绘的化学结构。
该化合物已被开发用于治疗患有PKU和/或四氢生物蝶呤缺乏症的患者的高苯丙氨酸血症，并且是商业上可获得的。该化合物优选作为盐酸盐使用，特别是二盐酸盐。
墨蝶呤或S-(-)-2-氨基-7,8-二氢-6-(2-羟基-1-氧代丙基)-4(1H)-蝶啶酮具有如下所描绘的化学结构。
该化合物是四氢生物蝶呤的稳定前体，并在细胞内转化为所述化合物。该化合物是商业上可获得的。墨喋呤优选作为游离碱使用。
5-羟色氨酸或(2S)-2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸具有如下所描绘的化学结构。
这种化合物是商业上可获得的，并且在一些市场用于治疗PKU。5-羟色氨酸目前正在被开发作为抗抑郁药和食欲抑制剂。
乙胺嘧啶或5-(4-氯苯基)-6-乙基嘧啶-2,4-二胺具有如下所描绘的化学结构。
该化合物是用于治疗弓形体病的抗寄生虫化合物，并且是商业上可获得的。它以前曾用于治疗疟疾，但已被证明对PKU的治疗有一定的作用。该化合物优选作为游离碱使用。
培伐利酶是一种聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶，其可将苯丙氨酸转化为无害代谢物反式肉桂酸和氨，从而降低苯丙氨酸水平。本产品用于治疗PKU，并且是商业上可获得的。
组合包含选自以下的至少一种化合物：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利和白毛茛分碱的化合物或其药学上可接受的盐，优选地选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
在一个优选的实施方式中，该组合至少包含氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐，优选地氨苯蝶啶(即氨苯蝶啶游离碱)。因此，该组合包含氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐(优选地氨苯蝶啶游离碱)和选自以下的一种或多种(优选地一种)化合物：诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方式中，该组合至少包含诺拉曲塞或其药学上可接受的盐，优选地二盐酸诺拉曲塞。因此，该组合包含诺拉曲塞或其药学上可接受的盐(优选二盐酸诺拉曲塞)和选自以下的一种或多种(优选地一种)化合物：氨苯蝶啶、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方式中，该组合至少包含舒托必利或其药学上可接受的盐，优选地盐酸舒托必利。因此，该组合包含舒托必利或其药学上可接受的盐(优选地盐酸舒托必利)和选自以下的一种或多种(优选地一种)化合物：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方式中，该组合包含白毛茛分碱或其药学上可接受的盐，优选盐酸白毛茛分碱。因此，该组合包含白毛茛分碱或其药学上可接受的盐(优选地盐酸白毛茛分碱)和选自以下的一种或多种(优选地一种)化合物：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐。
特别地，根据本发明使用的组合作为药物组合物施用，其包含相应的(活性)化合物和药学上可接受的赋形剂，如前文所限定。
根据本发明使用的组合通常一天施用一次或多次，例如，每天1、2、3或4次，典型的总日剂量取决于特定化合物和疾病的严重程度，并且可以是熟练的从业者很容易确定的。
根据本发明使用的化合物和组合优选与苯丙氨酸限制饮食组合使用，其中通过限制天然蛋白质并提供缺乏苯丙氨酸但富含酪氨酸的蛋白质替代物来部分或完全去除苯丙氨酸的摄入。
在一个优选的实施方式中，苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症(或轻度)高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症；优选地选自变异型苯丙酮尿症和非苯丙酮尿症(或轻度)高苯丙氨酸血症；甚至更优选地变异型苯丙酮尿症。
在一个特定的实施方式中，患有苯丙酮尿症的受试者表达选自以下的PAH酶的一种或多种变体：R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S、I65T、V245A、V106A、A403V、E280K、R252W、P281L、S349P和IVS12；优选地R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S、I65T、V245A、V106A和IVS12；更优选地选自R261Q、R408W、IVS10、E390G、D415N、R241H、I306V、L348V、V388M、R158Q、Y414C、A300S、R297H、L48S和I65T；甚至更优选地R261Q。所述变体如先前所限定。
以下实施例代表本发明的具体实施方式。它们不旨在以任何方式限制本说明书中限定的本发明的范围。
实施例
材料和方法
1.热稳定性变化分析
Thórólfsson等人(Biochemistry,2002,41(24),7573-7585)描述了在三个阶段发生hPAH的热变性：(i)四个调节域的展开，其负责低温量热转变(ii)(四个中的)两个催化域的展开，其负责高温转变；(iii)不可逆的蛋白质变性。用于稳定的最重要的域是调节域。
因此，为了测试化合物对靶蛋白热稳定性的影响，进行了热稳定性位移分析(也称为差示扫描荧光法(DSF))[Niesen F.H.et al.,Nat Protoc.,2007,2(9),2212-2221；Gersting S.W.et al.,Human Molecular Genetics,2010,19(10),2039-2049；andGersting S.W.et al.,J.Biol Chem.2010,285(40),30686-30697]。DSF在荧光染料(SYPROOrange；λ激发＝465nm，λ发射＝610nm)存在下监测蛋白质的热展开，并使用实时PCR仪器(Applied BioSystems 7000HT快速实时PCR系统)进行。升高了热变性中点(Tm)的化合物被认为可以结合并稳定蛋白质。
简而言之，纯化的野生型或Arg261Gln(其是响应BH4的最常见突变)PAH蛋白(在20mM NaHEPES、pH 7.0和200mM NaCl、2mM DTT中稀释至2mg/ml)以每个样品0.2mg/ml蛋白质的最终浓度使用。化合物以30μM的最终浓度进行测试。根据最终浓度为2％(H2O、DMSO、乙醇、甲醇)的化合物溶剂，使用无化合物对照(NCC)。作为阳性对照，我们使用在100mM的二硫苏糖醇(DTT)中稳定的天然辅因子6R-L-赤型-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4，CAS69056-38-8)，其最终浓度为43μM。为了排除化合物对染料的非特异性影响，增加了无蛋白质对照(NPC)(缓冲液、化合物、染料)。测量进行同样两次，并通过以0.5℃/min的扫描速率扫描20至75℃的温度范围使样品变性。
将数据归一化，并通过双相方程计算相应的Tm值，以确定发生半变性的温度(软件GraphPadPrism)。为了确定化合物对靶蛋白热稳定性的特异性影响，参照Tm(NCC)用于计算经化合物处理和未经处理的蛋白质之间的温度位移(Tm-TmNCC)，进行同样的两次，以提供转变中点位移(ΔTm1和ΔTm2)。Tm1和Tm2是蛋白质展开过程的两个不同转变中点，因为四聚体蛋白质PAH由于其结构域而在两个步骤中展开。Tm1的2℃位移反映了对调节域热稳定性的相关增加，并因此被认为是一个积极的结果。
2.苯丙氨酸羟化酶活性测定
该测定在细胞培养中完成，以分析存在化合物时的酶活性。简而言之，野生型或Arg261Gln PAH构建体在96孔格式的COS7-细胞中瞬时表达，反映了PAH基因型(COS7细胞系没有内源性PAH)。用最终浓度为10μM的化合物处理细胞，并在转染后48小时分析PAH的酶活性。与未处理的细胞(NCC，最终仅化合物溶剂0.1％)相比，确定了化合物对残留酶活性的影响。为了使细胞背景信号标准化，未转染的细胞(NT对照)用化合物或溶剂等量处理48小时。作为阳性对照，我们使用在100mM DTT中稳定的墨蝶呤——一种稳定的BH4前体(CAS17094-01-8)，其最终浓度为5μM。
如前所述(Gersting,S.W.,J.Biol.Chem.,2010,285(40),30686-30697)，PAH活性在25℃下测定，并进行了改进。标准混合物最终含有22.35mM NaHepes、pH 7.0、2U/μl mg/mL过氧化氢酶、10μM硫酸亚铁铵和1mM L-Phe(L-苯丙氨酸)。将测定混合物和细胞培养酶预温育5min，最后通过添加75μM BH4(在100mM二硫苏糖醇中稳定)引发反应，运行60min并用乙酸终止。L-酪氨酸产生的量通过HPLC测量和定量，其以三份进行测定。
化合物对PAH酶活性的影响以三份计算如下：首先从转染的细胞(处理的或NCC)中减去NT细胞的背景，然后确定处理的(化合物)相对于NCC的百分比。酶活性大于100％表示酶活性相对于NCC增加。
使用以下实验条件进行HPLC：
1)设备：
HPLC：UltiMate 3000(Dionex)
色谱柱：ODS-2HypersilTM；50×4.6毫米；粒径3μm；Thermo Scientific(Cat.No.31603-054630)
前柱：Accucore XL C18，4μm，10×4mm；Thermo Scientific(Cat.No.74104-014001)
2)PAH HPLC运行缓冲液(pH 4.6)：
15.7ml NH3、20ml乙酸，用去离子水调节至1L(如有必要，用乙酸调节pH)
3)酪氨酸标准品：
0.1M HCl中的60μM、30μM、15μM、7.5μM、3.75μM酪氨酸
4)运行条件：
酪氨酸的荧光检测：使用UltiMate 3000RS激发275nm，发射305nm
荧光检测器(Dionex)
洗脱液：PAH HPLC运行缓冲液
流速：2ml/min
运行时长(标准)：1min
运行时长(PAH样品)：2.5min
酪氨酸峰的洗脱：app.0.7min
在运行期间，样品在自动进样器中保持在4℃。
柱温箱保持在25℃。
3.苯丙氨酸羟化酶残留蛋白量
残留PAH蛋白量的分析基于其中进行了改进的Gersting S.W.et al.,HumanMolecular Genetics,2010,19(10),2039-2049中描述的方法，。
使用从细胞培养物中获得的裂解物作为斑点印迹进行残留的PAH蛋白量的检测，其中瞬时转染的COS-7细胞(具有野生型PAH或PAH变体)暴露于化合物48h。该实验是对与用于测量酶活性相同的样品进行的。
将2μl裂解液滴到硝酸纤维素膜上。将膜在室温下风干30min，然后在TBS-Tween(室温)中的5％牛奶中封闭40min。将膜与PAH特异性小鼠单克隆一级抗体(Millipore，Cat.No.MAB5278，以1:1000在TBS-Tween中的5％牛奶中稀释)在4℃下培育过夜。接下来，洗涤膜(在TBS-Tween中3×10min)并用二级HRP结合抗体(抗小鼠抗体；Santa CruzBotechnology,Inc.；Cat.No.sc-2005；以1:1000在TBS-Tween中的5％牛奶中稀释)培育，然后用TBS-Tween(3×10min)和蒸馏水(1×10min)彻底清洗。使用PierceTMECL底物(ThermoFisher Scientific，Cat No.32106)使印迹可视化，并使用DIANA III成像系统或ChemiDocTMMP成像系统(BioRad)监测化学发光。为了分析化合物对PAH蛋白量的影响，使用ImageJ软件进行光密度分析。
化合物对PAH蛋白量的影响由三份计算得出。至于酶活性的测定，从(NCC或化合物处理的)转染细胞中减去未转染细胞(NT)的背景。在下一步中，计算了NCC与化合物处理的细胞的增量。大于100％的残留蛋白质量表示酶相对于NCC的稳定性增加。
4、等温滴定量热法
等温滴定量热法(ITC)是一种定量物理技术，用于确定小分子与蛋白质或其他较大分子的结合亲和力[Freyer M.W.and Lewis E.A.,Methods in Cell Biology,2008,vol.4,Chapter 4,pages 79-113]。该测量检测分子相互作用时产生或吸收的热量的变化，生成分子相互作用的结合动力学和热力学曲线。确定了以下参数：KD(平衡解离常数)、N(相互作用的化学计量(mol配体/mol复合物))、ΔH(焓变)、ΔG(吉布斯能)、T(温度)和ΔS(熵变)。
使用MicroCal PEAQ-ITC微量热仪(Malvern)在25℃下进行ITC实验。PAH蛋白在含有5％DMSO的HEPES缓冲液(HEPES 20mM Hepes，0.2M NaCl，1mM DTT，pH 7.0)中制备，以匹配化合物稀释液的最终DMSO浓度。使用280nm处的紫外线(UV)吸光度来确定所使用的蛋白质浓度(30μM)。使用完全相同的缓冲液制备化合物(500mM)。在750rpm的搅拌速度下，在31min内将3μL化合物/配体的12次进样滴定到样品池(含有蛋白质)中。通过减去由等效注射化合物到缓冲溶液中获得的背景来调节数据基线。使用MicroCal PEAQ-ITC分析软件(版本1.1.0.1262，Malvern Instruments Ltd.)使用假设一组相同结合位点的模型来分析滴定曲线，其中溶液的总热量计算如下：
其中n是结合位点的数量，Mt是细胞中的总蛋白质浓度，ΔH是配体结合的摩尔热，Xt是配体的总浓度，并且K是结合常数(K＝1/KD)。每次进样(i)释放的热量，ΔQ(i)，按照以下方程式计算，该方程式补偿了每次进样(ΔVi)中增加的体积。V0是单元中的初始体积。
参数n、K和ΔH是使用Levenberg-Marquardt算法通过非线性平方拟合确定的。
5.测试化合物
根据上述测定法中的一种或多种测试氨苯蝶啶(Santa Cruz Biotechnology)、二盐酸诺拉曲塞(Carbosynth)、盐酸舒托必利(Carbosynth)、盐酸白毛茛分碱(Sant CruzBiotechnology)、盐酸丁呋洛尔(Santa Cruz Biotechnology)、盐酸S-丁呋洛尔(SantaCruz Biotechnology)、氧阿苯达唑(Santa Cruz Biotechnology)、洛索利宾(Tocris,Biogen)、盐酸缬更昔洛韦(Santa Cruz Biotechnology)、盐酸伐昔洛韦(Santa CruzBiotechnology)和米诺地尔(Sigma Aldrich)。墨蝶呤(Santa Cruz Biotechnology)或BH4(Carbosynth)用作参照化合物。
结果
实施例1.热稳定性位移分析
确定了化合物处理的(30μM)靶蛋白野生型PAH(WT PAH)和Arg261Gln(R261Q PHA)的转变中点1和2(ΔTm1和ΔTm2)的位移。6R-L-赤型-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)(43μM)用作阳性对照。结果如下表所示。
结果表明，这些化合物能够以与天然辅因子BH4相似的效力稳定酶，在热稳定性研究中，其显示出对突变PAH比对野生型蛋白质更高的稳定活性。对于作为PKU治疗的应用，最相关的结果是关于突变蛋白的那些，尤其是关于调节域(Tm1)的稳定。
实施例2.苯丙氨酸羟化酶活性测定
确定了化合物对瞬时表达野生型PAH(WT PAH)或Arg261Gln(R261Q)持续48h的细胞中的PAH酶活性的影响。结果如下表所示。数据表示与未处理的细胞(NCC)相比，化合物处理的细胞(10μM)的L-酪氨酸形成百分比的平均值和标准偏差(SD)。墨蝶呤(5μM)用作阳性对照。
结果表明，用上述化合物处理显著增加了COS7细胞中表达的野生型和突变PAH的酶活性，尽管程度低于用作阳性对照的墨蝶呤。
实施例3.苯丙氨酸羟化酶残留蛋白量
确定了化合物对瞬时表达野生型PAH(WT PAH)或Arg261Gln(R261Q)持续48h的细胞中的PAH蛋白水平的影响。结果在下表中提供。数据表示与未处理细胞(NCC)相比化合物处理的细胞(10μM)的PAH免疫印迹信号百分比的平均值和标准偏差(SD)。墨蝶呤(5μM)用作阳性对照。
结果表明，用上述化合物处理显著增加了COS7细胞中表达的野生型和突变PAH的蛋白水平，表明PAH蛋白质稳定性或蛋白质合成增加。
实施例4.等温滴定量热法
采用等温量热法测定了氨苯蝶啶和盐酸白毛茛分碱对野生型PAH(WT-PAH)的滴定数据并进行了分析。BH4作为阳性对照。结果如下表所示。
结果表明，氨苯蝶啶和盐酸白毛茛分碱以高亲和力与重组PAH结合，其中Kd在低微摩尔范围内。
序列表
<110> 索姆创新生物技术公司
<120> 用于治疗苯丙酮尿症的氨苯蝶啶或诺拉曲塞
<130> P16481PC00
<150> EP19382102
<151> 2019-02-14
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 452
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ser Thr Ala Val Leu Glu Asn Pro Gly Leu Gly Arg Lys Leu Ser
1 5 10 15
Asp Phe Gly Gln Glu Thr Ser Tyr Ile Glu Asp Asn Cys Asn Gln Asn
20 25 30
Gly Ala Ile Ser Leu Ile Phe Ser Leu Lys Glu Glu Val Gly Ala Leu
35 40 45
Ala Lys Val Leu Arg Leu Phe Glu Glu Asn Asp Val Asn Leu Thr His
50 55 60
Ile Glu Ser Arg Pro Ser Arg Leu Lys Lys Asp Glu Tyr Glu Phe Phe
65 70 75 80
Thr His Leu Asp Lys Arg Ser Leu Pro Ala Leu Thr Asn Ile Ile Lys
85 90 95
Ile Leu Arg His Asp Ile Gly Ala Thr Val His Glu Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Lys Lys Lys Asp Thr Val Pro Trp Phe Pro Arg Thr Ile Gln Glu Leu
115 120 125
Asp Arg Phe Ala Asn Gln Ile Leu Ser Tyr Gly Ala Glu Leu Asp Ala
130 135 140
Asp His Pro Gly Phe Lys Asp Pro Val Tyr Arg Ala Arg Arg Lys Gln
145 150 155 160
Phe Ala Asp Ile Ala Tyr Asn Tyr Arg His Gly Gln Pro Ile Pro Arg
165 170 175
Val Glu Tyr Met Glu Glu Glu Lys Lys Thr Trp Gly Thr Val Phe Lys
180 185 190
Thr Leu Lys Ser Leu Tyr Lys Thr His Ala Cys Tyr Glu Tyr Asn His
195 200 205
Ile Phe Pro Leu Leu Glu Lys Tyr Cys Gly Phe His Glu Asp Asn Ile
210 215 220
Pro Gln Leu Glu Asp Val Ser Gln Phe Leu Gln Thr Cys Thr Gly Phe
225 230 235 240
Arg Leu Arg Pro Val Ala Gly Leu Leu Ser Ser Arg Asp Phe Leu Gly
245 250 255
Gly Leu Ala Phe Arg Val Phe His Cys Thr Gln Tyr Ile Arg His Gly
260 265 270
Ser Lys Pro Met Tyr Thr Pro Glu Pro Asp Ile Cys His Glu Leu Leu
275 280 285
Gly His Val Pro Leu Phe Ser Asp Arg Ser Phe Ala Gln Phe Ser Gln
290 295 300
Glu Ile Gly Leu Ala Ser Leu Gly Ala Pro Asp Glu Tyr Ile Glu Lys
305 310 315 320
Leu Ala Thr Ile Tyr Trp Phe Thr Val Glu Phe Gly Leu Cys Lys Gln
325 330 335
Gly Asp Ser Ile Lys Ala Tyr Gly Ala Gly Leu Leu Ser Ser Phe Gly
340 345 350
Glu Leu Gln Tyr Cys Leu Ser Glu Lys Pro Lys Leu Leu Pro Leu Glu
355 360 365
Leu Glu Lys Thr Ala Ile Gln Asn Tyr Thr Val Thr Glu Phe Gln Pro
370 375 380
Leu Tyr Tyr Val Ala Glu Ser Phe Asn Asp Ala Lys Glu Lys Val Arg
385 390 395 400
Asn Phe Ala Ala Thr Ile Pro Arg Pro Phe Ser Val Arg Tyr Asp Pro
405 410 415
Tyr Thr Gln Arg Ile Glu Val Leu Asp Asn Thr Gln Gln Leu Lys Ile
420 425 430
Leu Ala Asp Ser Ile Asn Ser Glu Ile Gly Ile Leu Cys Ser Ala Leu
435 440 445
Gln Lys Ile Lys
450
Claims (25)
1.一种用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的化合物，其选自：氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是氨苯蝶啶或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2使用的化合物，其中所述化合物是氨苯蝶啶。
4.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物是诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4使用的化合物，其中所述化合物是二盐酸诺拉曲塞。
6.根据前述权利要求中任一项使用的化合物，其中所述苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
7.根据权利要求6使用的化合物，其中所述苯丙酮尿症是变异型苯丙酮尿症。
8.根据权利要求1至5中任一项所限定的化合物在制造用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述苯丙酮尿症选自：变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述苯丙酮尿症是变异型苯丙酮尿症。
11.一种治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所限定的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述苯丙酮尿症是变异型苯丙酮尿症。
14.用于治疗和/或预防苯丙酮尿症的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14使用的组合，其中所述组合包含至少一种根据权利要求2-5中任一项所限定的化合物。
16.根据权利要求14或15使用的组合，其中所述苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
17.根据权利要求16使用的组合，其中所述苯丙酮尿症是变体苯丙酮尿症。
18.包含选自以下的一种或多种化合物的组合在制造用于治疗和/或预防苯丙酮尿症(PKU)的药物中用途：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立宾、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的组合的用途，其中所述组合包含根据权利要求2-5中任一项所限定的至少一种化合物。
20.根据权利要求18或19中任一项所述的组合的用途，其中所述苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
21.根据权利要求20所述的组合的用途，其中所述苯丙酮尿症是变异苯丙酮尿症。
22.一种治疗和/或预防受试者的苯丙酮尿症(PKU)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含选自以下的一种或多种化合物的组合：氨苯蝶啶、诺拉曲塞、舒托必利、白毛茛分碱、丁呋洛尔、缬更昔洛韦、氧阿苯达唑、阿苯达唑、伐昔洛韦、米诺地尔、洛索立滨、沙普蝶呤、墨蝶呤、5-羟色氨酸、乙胺嘧啶、培伐利酶或其药学上可接受的盐，其中至少一种化合物选自氨苯蝶啶和诺拉曲塞的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合包含根据权利要求2-5中任一项所限定的至少一种化合物。
24.根据权利要求22或23中任一项所述的方法，其中所述苯丙酮尿症选自变异型苯丙酮尿症、非苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症和典型苯丙酮尿症。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述苯丙酮尿症是变异型苯丙酮尿症。
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