CN113727699A - 栓塞微球和方法 - Google Patents

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Biocompatibles UK Ltd
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Abstract

本公开内容涉及可用于治疗性栓塞的组合物和方法，特别是用于减肥性动脉栓塞(BAE)的方法。

Description

栓塞微球和方法
相关文献的交叉引用
本申请主张于2019年3月22日提交的临时申请No.62/822,319的优先权，其公开内容以引用方式全文并入于此。
技术领域
本公开涉及在治疗性栓塞中有用的组合物和方法，特别是用于减肥性动脉栓塞(BAE)的方法。
背景技术
治疗性栓塞是一种微创手术，通过经导管途径将材料引入血管，以闭塞血管，从而减缓或阻止血流，导致供血组织的缺血。这种方法已被用于治疗高血管肿瘤(诸如肝细胞癌)以及治疗良性肿瘤(诸如子宫肌瘤)已有一段时间。最近的临床前观察表明，对供应胃底的血管进行栓塞(称为减肥动脉栓塞或BAE)可能有助于控制体重增加。
发明内容
在一些方面，本公开提供了包括聚合物微球群的组合物，该聚合物微球群包括聚合物并具有原生尺寸分布，其中不超过10％的微球的直径小于120μm，不超过10％的微球的直径大于200μm。
在一些可与前述方面结合使用的实施例中，微球可具有大于1000kPa的平均压缩模量。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，该微球的平均压缩模量至少是Bead
Figure BDA0003263957870000011
300-500的5倍。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球具有原始尺寸分布，其中不超过5％的微球的直径小于100μm，不超过5％的微球的直径大于200μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径小于120μm，不超过10％的微球的直径大于185μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，在猪的肾脏模型中，不超过10％的微球的穿透值低于80μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过10％的微球的穿透值大于300μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过5％的微球的穿透值小于80μm，不超过5％的微球的穿透值大于300μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过5％的微球的穿透值小于90μm，不超过5％的微球的穿透值大于250μm。
本公开的其他方面涉及组合物，其包括聚合物微球群，该微球群包括聚合物，其中不超过10％的微球在猪肾模型中的穿透值低于80μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过10％的微球的穿透值大于300μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过5％的微球的穿透值小于80μm，不超过5％的微球的穿透值大于300μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，不超过5％的微球的穿透值小于90μm，不超过5％的微球的穿透值大于250μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球具有原生尺寸分布，其中不超过10％的微球的直径小于120μm，不超过10％的微球的直径大于200μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径小于120μm，不超过10％的微球的直径大于185μm。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球的平均压缩模量大于1000kPa。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，微球的平均压缩模量至少是
Figure BDA0003263957870000021
300-500的10倍。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，聚合物为水凝胶。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，聚合物包括聚乙烯醇。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，聚合物是能成像的。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，聚合物是不透射线的。
在一些可与前述方面和实施例结合使用的实施例中，聚合物包括与聚合物共价结合的每ml沉降微球含有的70至150mg的碘，优选地85-120mg/ml的沉降微球，特别地90-110mg/ml的沉降微球。
本公开的其他方面涉及药物组合物，其包括根据前述任何方面和实施例的聚合物微球群和药学上可接受的稀释剂。
本公开的其他方面涉及在需要的受试者中诱导体重减轻或减缓体重增加的方法，包括向受试者的胃底毛细血管床输送有效量的根据上述任何方面和实施例的微球群或根据上述任何方面和实施例的药物组合物。
本公开的其他方面涉及在需要的受试者中治疗肥胖症的方法，包括向受试者的胃底毛细血管床输送有效量的根据上述任何方面和实施例的微球群或根据上述任何方面和实施例的药物组合物。
在一些实施例中，微球通过经导管途径向受试者输送微球。
本公开的其他方面涉及根据上述任何方面和实施例的组合物，用于在需要的受试者中诱导体重减轻或减缓体重增加的方法。
附图说明
图1是尺寸分布图，说明了与测试样品的对比的一些市售微球制剂的原生尺寸分布。
图2是不透射线的102微球在猪肾(碘129mg/ml)中的穿透值的尺寸分布直方图。
图3是不透射线的304微球在猪肾(碘113mg/ml)中的穿透值的尺寸分布直方图。
图4是(非不透射线的)Bead
Figure BDA0003263957870000031
300-500μm(标称尺寸范围)微球在猪肾(无碘)中的穿透值的尺寸分布直方图。
图5是说明使用不透射线的102微球的BAE治疗的猪的体重增加率的图。
图6是散点图，示出了不透射线的102微球与较小(DC Bead
Figure BDA0003263957870000032
40-90μm(标称))和较大(DC Bead
Figure BDA0003263957870000033
100-300μm(标称))微球的溃疡评分对比。40-90尺寸范围的碘含量在131至169mg/ml之间，100-300μm尺寸范围的碘含量在122至162mg/ml之间。散点图给出了每个微球群体的平均溃疡评分和标准偏差。溃疡评分：无溃疡＝0，小(<＝2cm)＝1，大(>2cm)＝2，全厚溃疡＝3
图7是图6数据的另一种表示方法，其中“BAE珠”是图6的102微球(100-200um)，溃疡评分被归一化。
图8是单个猪的体重增长与胃底覆盖率的关系图。该数据来自实例4(102微球)中个别动物的锥形束CT扫描，其中胃底覆盖率是胃底内不透射线的程度占胃底总面积的比例。
具体实施方式
如前所述，本公开涉及用于治疗性栓塞的组合物和方法，特别是用于减肥动脉栓塞(BAE)的方法。
治疗性栓塞是一种微创手术，该手术通过经导管途径将材料引入血管，以闭塞血管，从而减缓或停止血流，导致供血组织局部缺血。这种方法被用于治疗高血管肿瘤，如肝细胞癌，以及治疗良性肿瘤，如子宫肌瘤已有一段时间。
最近的临床前观察表明，对供应胃底的血管进行栓塞(称为减肥动脉栓塞或BAE)可能有助于控制体重增加，特别是治疗肥胖症和相关的鳞状细胞(Arepally等，2007；Bawudun等，2012；Paxton等，2013；Kipshidze等，2013；Weiss等，2014)。这些研究表明，BAE会导致，即体重增加的减少，循环中的胃泌素水平的下降和胃底胃泌素分泌细胞数量的减少。例如，US9572700描述了使用300-500μm尺寸范围的微球(
Figure BDA0003263957870000041
300-500Biocompatibles UK Ltd)的BAE手术，并表明较小的尺寸范围可导致胃底的粘膜坏死、胃溃疡和例如食道、肝脏和/或脾脏的脱靶栓塞。然而，Fu等(2018)无法证明使用标称直径为300-500μm的微球可以抑制猪的体重增加或减少胃泌素的表达细胞。
虽然该手术具有前景，但一直有不良事件的报告，如粘膜表面的溃疡，例如胃体和动物模型中的胃炎(Paxton等2014，和Weiss等2014)。因此，BAE是调节体重增加、肥胖和相关后遗症的一种潜在的有用方法，然而，需要能提供能使胃底有效栓塞但安全状况更好的组合物和方法。
本发明人已经确定，控制粘膜损伤的一个关键因素是在血管床内发生栓塞的深度，以及胃底外粘膜区域脱靶栓塞的存在。本发明人进一步确定，粘膜损伤的一个原因是粘膜下层本身存在微球，而当栓塞只发生在稍微靠近导管(即远离粘膜的方向)的位置，这对造成缺血是有效的，但通常不会导致长期或重大的粘膜损伤。另一方面，人们认为，在太近的位置，即离粘膜太远的位置进行栓塞，效果会降低，因为栓塞效果会因胃壁内存在的络脉而降低。
微球通常作为具有不同尺寸的球体群提供，这取决于用于制备它们的方法和所尺寸确定技术，但微球本身的穿透性受多种因素制约。这些因素不仅包括尺寸分布，还包括球体的压缩性(压缩模量)。
能够在原位看到微球是特别有用的，因为这使操作者能够实时确定微球的存放位置，也能识别任何脱靶栓塞，然而，在聚合物中添加例如放射性成分，可能会改变球体的可压缩性，从而可能影响其穿透性。
在第一方面，本公开内容因此提供了一种组合物，该组合物包含具有原生尺寸分布的聚合物微球群，使得不超过10％的微球的直径小于100μm，并且不超过10％的微球的直径大于200μm。
原生尺寸是指注射前微球的尺寸。对于可溶于水的聚合物，如水凝胶，这是在生理盐水(10mM磷酸盐；500mM氯化钠；pH7.4)中完全水化的微球的尺寸。
优选地，微球的原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径小于100μm；更优选地，并且可替代地，不超过5％的微球的直径小于120μm。
优选地，微球的原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径大于200μm；更优选地，并且可替代地，不超过10％的微球的直径大于185μm。
在特别优选的组合中，微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径小于100μm，不超过5％的微球的直径大于200μm；更优选地，微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的微球的直径小于120μm，不超过10％的微球的直径大于185μm。
上述原生尺寸分布优选应被理解为替代性的，而不是附加性的。
微球的可压缩性(压缩模量)影响到穿透进血管床的深度。在一定的尺寸下，微球的可压缩性越高，它在血管床内穿透的深度就越深。Caine等(2017)和Duran等(2016)对微球的压缩模量的测量进行了描述。如果本文阐述的测量方法偏离了这些方法，则应遵循目前描述的方法；见本文示例2。
如本文所述，平均压缩模量是取自单个微球的至少5个测量值的平均值，尽管技术人员会意识到，取的读数越多，平均值就越准确，因此优选的是，模量将是至少25个测量值的平均值。如果微球是水凝胶，则应在生理盐水中完全水化时测量。
微球的优选模量至少为500kP至1000kPa，优选地至少为2000kPa，更优选地至少为4000kP，更优选地至少为5000kP。优选地，模量不超过50,000kPa，因为这种微球变得更难输送，因为其硬度增加了使导管堵塞的趋势，尽管这也在一定程度上取决于导管的大小。优选地，模量不超过30000kP，更优选地，不超过25000kPa。
优选的模量范围是2000kP至30000kP，更优选地，为5000kP至25000kPa。
因此，在一个优选方面，该组合物包括具有原生尺寸分布的聚合物微球群，该原生尺寸分布使得不超过10％的微球的直径小于100μm，并且不超过10％的微球的直径大于200μm；其中，微球的平均压缩模量至少为1000kPa。
压缩模量也可表示为一个相对术语。因此，优选地，在微球中具有至少5倍于
Figure BDA0003263957870000051
300-500微球的压缩模量。
Figure BDA0003263957870000052
微球可根据WO04071495的示例1来制备，低AMPS版本，并筛分至300-500的尺寸范围。
优选地，微球的模量至少是
Figure BDA0003263957870000053
300-500的10倍，更优选地是至少15倍，但更优选地是至少20倍，更优选地是至少25倍。
优选地，微球的压缩模量不超过
Figure BDA0003263957870000061
300-500的200倍，优选地不超过150倍，更优选地不超过125倍，更优选地不超过110倍，但更优选地不超过
Figure BDA0003263957870000062
300-500的100倍。
优选地，微球的压缩模量将是
Figure BDA0003263957870000063
300-500的10至200倍。更优选地是15至150，但更优选地是20至110倍，更优选地是
Figure BDA0003263957870000064
300-500的25至110或25至100倍。
因此，在进一步的优选方面，本发明组合物包括具有原生尺寸分布的聚合物微球群，使得不超过10％的微球的直径小于100μm，不超过10％的微球的直径大于200μm；其中微球的平均压缩模量至少是BeadBlock 300-500的5倍。
微球在血管床内的穿透深度受多种因素制约，包括微球的原始尺寸和它们的压缩性(压缩模量)。在此，微球的“穿透值”是指单个微球阻塞血管时在该微球停留处的血管最小直径。这是在猪的肾脏模型中确定的，在该模型中，微球群被输送到肾动脉以引起肾脏血管的栓塞(例如见Caine等，2017)。穿透值是在尸检后从显微镜下确定的。对栓塞的肾脏进行切片和染色，并测量被单个微球栓塞的血管的最小直径(许多血管以一个角度切割，露出一个椭圆，血管的最小直径就是椭圆的最小直径)。这就是微球的穿透值(另见示例3)。
上述微球群可具有如下所述的第二方面的穿透特性。
在第二方面，本公开还提供了一种组合物，其包括聚合物微球群，其中不超过10％的微球在猪肾模型中的渗透值小于80μm。
优选地，不超过5％的微球的穿透值小于80μm，另外，更优选地不超过5％的微球的穿透值小于90μm。优选地，不超过10％的微球的穿透值大于300μm，更优选地不超过5％的微球的穿透值大于300μm。可替代地，但更优选地，不超过5％的微球的穿透值大于250μm。优选地，在微球群中，不超过10％的微球在猪肾模型中的穿透值小于80μm，不超过10％的微球的穿透值大于300μm。更优选地，不超过5％的微球的穿透值小于80μm，不超过5％的微球的穿透值大于300μm。可替代地，但更优选地，不超过5％的微球的穿透值小于90μm，不超过5％的微球的穿透值大于250μm。
上述上限和下限穿透率的分布优选项应被理解为替代性的，而不是相加性的。
这样的群可以具有原生尺寸分布和可压缩性特征，如上文有关第一方面的描述。
优选地，该聚合物是一种亲水聚合物，因为这种聚合物通常具有更强的生物相容性。
亲水聚合物可选自包含一下的组：丙烯酸聚合物、丙烯酰胺聚合物、缩醛聚合物、烯丙基聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚烯烃、聚磷酸盐、聚氨酯、苯乙烯聚合物、乙烯基聚合物、多糖或其组合和/或其共聚物。优选地，该聚合物包括选自以下的单体：乙烯醇、乙二醇或丙二醇、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。
优选的亲水聚合物包括乙烯醇聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)；丙烯酸聚合物，诸如聚丙烯酸和盐，聚(烷基丙烯酸酯)，诸如聚(甲基丙烯酸酯)；聚烷基(烷基丙烯酸酯)，诸如聚甲基丙烯酸酯和聚乙基甲基丙烯酸酯；聚羟烷基(烷基丙烯酸酯)，诸如聚羟乙基甲基丙烯酸酯；丙烯酰胺聚合物，诸如聚丙烯酰胺、聚(烷基丙烯酰胺)，诸如聚甲基丙烯酰胺(羟烷基)丙烯酰胺，诸如三-(羟甲基)甲基丙烯酰胺；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)聚合物，诸如PEG、PEG-丙烯酰胺和二丙烯酰胺、PEG-丙烯酸酯和二丙烯酸酯、PEG-甲基丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯；以及PEG-甲基丙烯酰胺和二甲基丙烯酰胺；纤维素，诸如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；甲壳素、藻酸盐、明胶、淀粉，或包括上述至少一种的组合或共聚物。这些聚合物可以是交联的。
在一个具体的实施例中，该聚合物包括或为聚羟基聚合物，即包括带有一个以上的侧羟基的重复单元的聚合物。优选的聚羟基聚合物包括那些由聚(羟基烷基丙烯酸酯)和聚(羟基烷基(烷基丙烯酸酯))组成的聚合物，具体地，丙烯酸酯和烷基丙烯酸酯的多元醇酯(例如，甲基丙烯酸酯)，诸如聚羟乙基(甲基丙烯酸酯)；聚(羟烷基丙烯酰胺)和聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)，诸如三(羟甲基)甲基丙烯酰胺；包括乙烯醇的聚合物，诸如聚(乙烯醇)或(乙烯-乙烯醇)共聚物；以及多糖，如淀粉、甲壳素、糖原、纤维素，诸如甲基纤维素、藻酸盐，以及多糖胶，诸如卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、结冷胶、槐豆胶和阿拉伯胶。
在另一个实施例中，亲水聚合物可以是聚羧酸聚合物，即包括具有一个以上侧羧基基团的丙烯酸，诸如聚甲基丙烯酸及其共聚物，具体地是与PVA的共聚物。这种聚合物可以是其盐的形式，如钠盐或钾盐。
特别优选的是包含PVA的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)的均聚物和共聚物；PEG聚合物，诸如PEG-丙烯酰胺和二丙烯酰胺，PEG-丙烯酸酯和二丙烯酸酯，PEG-甲基丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯；以及PEG-甲基丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯；以及聚烷基丙烯酸，例如聚甲基丙烯酸。最优选的是包含PVA的聚合物，诸如聚乙烯醇的均聚物和共聚物。
该聚合物优选为交联聚合物。交联可以是共价的或非共价的。非共价包括，例如，通过聚合物链的缠结或晶体区域的存在进行物理交联。离子交联可以发生在聚合物上的带电基团与带相反电荷的多价基团交联。在一些情况下，这可以通过二价或高价金属离子，诸如钙镁或钡，诸如海藻酸盐聚合物的情况。共价交联可以通过任何既定的方法实现，将不同链上的官能团共价连接在一起。如果在聚合阶段实现，可以通过加入双官能单体。如果是聚合后，则通过能够与聚合物上的官能团(如胺、羟基或羧基或乙烯不饱和基团)发生反应的双官能物质。聚合物也可以携带本身带有这种可交联基团的侧基。例如，烯属不饱和基团。
在一个优选的实施例中，聚合物可以被在pH7.4时带电的基团所取代。这种基团可以带正电或负电，在生理pH值(pH7.4)下能够可逆地结合带相反电荷的化合物。可以使用各种带电基团，包括磺酸盐、磷酸盐、铵、磷酸盐和羧酸盐基团；优选羧酸盐和磺酸盐。在交联聚合物的一个实施例中，带电基团可以在交联基团上找到。
特别优选地，该聚合物是一种水凝胶，也就是说，该聚合物是可水溶的，但不溶于水。它可以包含大于50％，优选按重量计高达98％的水，优选65％至85％，更优选地为75-85％。聚羟基或聚羧酸聚合物，优选地交联的聚羟基聚合物，在这方面是优选的，因为它们倾向于形成这种水凝胶。
在特别优选的实施例中，该聚合物是水凝胶形式的交联聚乙烯醇聚合物或共聚物。在一个实施例中，这种聚合物可以是物理交联或共价交联。当聚合物以共价方式交联时，聚合物可包括带有可交联基团的侧基(除-OH基团外)，聚合物通过该侧基交联，例如烯属不饱和基团；或者聚合物可通过带有两个以上与PVA主链的羟基反应的官能团的交联剂交联，例如醛或酸。
特别优选的是，此类携带上述带电荷基团的聚合物，特别是该聚合物包括磺酸盐或羧酸盐基团(例如见WO2004/071495和WO2017/037276)。
一种优选类型的聚合物是聚乙烯醇大分子，每个PVA分子有一个以上的烯属不饱和侧基，由PVA与烯属不饱和单体反应形成。PVA大分子可以通过提供带有乙烯基或丙烯酸侧基的PVA聚合物来形成。例如，可以通过使丙烯酸或甲基丙烯酸与PVA反应，通过一些羟基形成酯连接来提供丙烯酸侧基。例如，US 4,978,713，优选US 5,508,317和US 5,583,163中描述了能够与聚乙烯醇偶联的含乙烯基的化合物。因此，优选的大分子包括一个聚乙烯醇的主链，其上偶联有一个(烷基)丙烯酰胺基的一部分。这种聚合物的一个示例包括PVA-N-丙烯酰氨基乙醛(NAADA)大分子，称为Nelfilcon-B或丙烯酰胺-PVA。
在一个优选的实施例中，这种大分子可与可选的带有正电荷或负电荷的烯属不饱和单体，如2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)反应。WO04/071495、WO12/101455和WO17/037276中描述了此类聚合物和制造方法。DC
Figure BDA0003263957870000081
就是这样一种聚合物微球。
特别优选的是，微球可以是可成像的。这有助于在手术中或手术后的可视化。可成像性包括通过超声、X射线、磁共振成像、超顺磁共振成像、正电子发射成像(如PET)或光子发射成像(如SPECT)。可成像性是通过加入可成像成分来实现的，该成分优选地在整个微球中加入。特别优选地，这种成分共价连接到微球的聚合物上。
在一个优选的实施例中，该微球可通过X射线成像。这可以通过在聚合物微球中以共价或不共价的方式加入放射性成分来实现。非共价加入的放射性成分的例子包括，例如颗粒材料，诸如钡盐(如硫酸钡)(例如，参见Thanoo等1991)、金属，诸如金铁或钽，或碘化油，如
Figure BDA0003263957870000091
然而，在更优选的方法中，聚合物可包括共价偶联的放射性成分，如碘(例如WO2015/033092)或铋(例如WO2018/093566)，优选地在整个微球中偶联。
在一种方法中，聚合物微球包括共价偶合的基团，如侧基，其包含放射性成分。优选地，所述共价偶联基团是碘化基团，如碘化芳基，尤其是碘化苯基。本领域技术人员可以理解，聚合物中的碘含量可以通过控制碘化基团与聚合物的偶联程度来控制，例如，在PVA中，聚合物中的侧基的数量，或侧基上碘的数量，等等。碘含量可以方便地表示为每毫升微球的碘量(单位：mg)。如果微球是可水溶的，例如在水凝胶中，诸如交联的PVA，这指的是每毫升完全水化的珠子的碘量，在正常盐水中作为填充体积(例如，在量筒中量化)。在本公开中，微球的碘含量被选为提供适当的放射能力(或放射密度)，同时确保微球的可压缩性仍能提供所需的处理和穿透水平，并确保不会过度损害导管输送的便利性和悬浮特性。
本文所述的微球群可以在聚合物中的碘含量在70-150mg/mL，优选地80-140mg/mL，更优选地85-120mg/mL，特别地90-110mg/mL的沉降微球。已经发现这些含量可以提供良好的性能，特别是对于聚合物是本文所述的交联PVA聚合物或共聚物的微球。
这类基团可以通过各种化学方法与聚合物的主链相连，这取决于聚合物上是否有官能团。例如，对于聚羟基聚合物，侧基可以通过醚、酯或环状乙缩醛连接来偶联。碘化芳香族基团可通过连接剂或直接通过偶联基团与聚合物偶联。合适的连接剂包括那些在芳香族基团和偶联基团之间具有1至6个选自C、N、S和O的原子链，条件是该链不包含多于一个选自N、S和O的原子；其中C被选自＝O、-CH3和(-CH3)2的基团选择性取代，特别是＝O；其中N被R1取代，其中R1选自H和C1-4烷基，特别是H和甲基；以及其中S是一个-SO2-基。在这种连接剂中，S是不太可取的。合适的连接体包括式为-(CH2)p-O-(CH2)q-的基团，其中p和q为0、1或2，但p和q不得同时为0；-(CH2)nNHC(O)-，其中n为1或2；以及C1-6亚烷基。优选的连接剂选自亚甲基、亚乙基和亚丙基基团、甲氧基、乙氧基、氧化亚甲基和氧乙基基团、-(CH2)nNHC(O)-，其中n为1或2；亚甲基、亚乙基和亚丙基基团。
当聚合物是或包括PVA(PVA聚合物和共聚物)时，包含放射性成分的侧基(优选碘化苯基)可以方便地通过WO2015/033092和WO2015/03309中描述的环状缩醛基团与聚合物耦合。因此在一个特别优选的实施例中，微球包括如上所述的水凝胶形式的交联聚乙烯醇聚合物或共聚物，其中PVA主链还包括例如通过环状缩醛连接与PVA主链偶联的碘化苯基，并且优选地通过环状缩醛直接偶联。
合适的碘化苯基基团如下图所示：
Figure BDA0003263957870000101
最优选的侧基是式A的基团。
WO2015/033092和WO2015/03309中描述了制备具有此类侧基的PVA聚合物和共聚物的过程。
因此，在一种特别优选的方法中，该聚合物是一种水凝胶，其形式为本文所述的交联PVA聚合物或共聚物，在整个聚合物中包括共价连接的碘化基团，从而使该聚合物包含70至150mg/ml的碘。
在一种方法中，组合物中可包括有效量的一种以上的药物活性剂。可能需要从微球中输送活性剂，因此微球可包括此类活性剂，例如可通过离子作用与聚合物结合，或可纳入聚合物中。
在一个有利的实施例中，本公开的微球具有净电荷，这样带电的药物活性物质可以通过离子交换机制等负载到微球中。因此，治疗剂被静电地固定在水凝胶中，并在电解介质(诸如生理盐水)或体内(例如，血液或组织)中从水凝胶中洗脱出来，以提供数小时、数天或甚至数周的药物持续释放。在该实施例中，如果本发明的微球在一定的pH值范围内具有净负电荷，包括生理条件(pH7.4)，从而使带正电荷的药物可以可控地、可重复地装入微球，并在其中静电保留，以便随后在体内长时间地从水凝胶中洗脱出来，则特别有用。这种电荷可以来自离子交换基团，诸如连接到聚合物基体的羧基或磺酸基。可以理解的是，在生理pH值下没有电荷的药物仍然可以装入本发明的微球中，当需要快速洗脱或“爆发效应”时，这可能是特别有利的，例如，在栓塞后立即进行，或者在生理条件下的低溶解度决定了它们的释放曲线，而不是离子相互作用。
这类化合物的示例包括那些抑制血浆胃泌素含量的化合物；诸如躯体抑素和躯体抑素类似物，如奥克立肽(通常为乙酸盐)、氨基酸，如L-半胱氨酸(McGavin等，2015)或激素，如胰岛素(Saad等，2002)和GLP-1。
本文所述的微球群通常将包括至少1000个微球，更典型的是将以至少25或50μL沉降体积为单位提供，优选地至少100μL，更优选地至少250μL沉降体积的微球。
第三方面本公开提供了一种药物组合物，包括本文所述的微球群和药物活性剂，其中治疗剂可被吸收到微球基质中。这种活性物可以以药理有效量存在于群中，即从微球群中获得所需效果所需的活性物或微球的量。这种组合物通常包括目前描述的微球和药学上可接受的稀释剂或载体，通常是水性稀释剂或载体。水性稀释剂或载体最好是无菌的，例如可以是无菌的注射用水或生理盐水，优选地在适当的pH值下缓冲，例如在7到8之间，例如pH7.4±0.2。注射用水或正常盐水是典型的。稀释剂或载体通常适用于注射或输液，因此，例如，通常不含热原。
药物组合物还可包括其他成分，如造影剂，(离子或非离子和/或油性造影剂，如乙氧基化罂粟籽油
Figure BDA0003263957870000111
合适的非离子型造影剂包括碘胺醇、碘克沙醇、碘己醇、碘溴化物、碘吡醇、碘戊醇、碘米隆、碘昔兰、碘特罗兰、碘特罗和碘伏醇。离子型造影剂也可以使用，但不是优选，特别是在与负载药物的微球结合时，聚合物带有离子电荷，因为高离子浓度有利于离子型药物与基质的解离。离子型造影剂包括二苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐和碘克酸。
另外，本公开的不透射线水凝胶微球可以以干燥的形式提供。在提供干燥的微球或其他不透射线的聚合物产品时，在干燥前将药学上可接受的水溶性多元醇(poly-ol)加入聚合物中是有利的。这对水凝胶特别有利，因为它可以在没有水的情况下保护水凝胶基质。有用的多元醇是自由的水溶性糖类(单糖或双糖)，包括葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇和山梨醇。
微球可通过本领域公认的任何工艺进行干燥，然而，在真空下的干燥，诸如冷冻干燥(冻干)是有利的，因为它允许微球在干燥和减压下储存。正如WO07147902(其通过引用而纳入本文)中所讨论的那样，这种方法导致了更好的再水化。通常地，储存干燥的微球的压力低于1mBar(表压)。
将本发明的微球组合物输送到胃底，可诱导受试者减轻体重或降低体重增加的速度。通常通过经导管途径输送。合适的受试者包括哺乳动物受试者，特别是人类受试者，然而该方法也可用于其他哺乳动物物种，例如，也可用于诱导哺乳动物伴侣或其他动物(如猫、狗和马)的体重减轻或降低体重增加率。
在第四方面，本公开内容因此提供了一种诱导受试者减重或减缓体重增加的方法，包括向受试者胃底的毛细血管床输送有效量的如本文所述的微球群。这种组合物可以以本文所述的药物组合物的形式输送。
有效量的微球是指使待治疗的适应症得到可测量的改善所需的量。这个量取决于待治疗的对象，但对于较大的哺乳动物如人类，通常在50μL至1000μL至1600μL的范围内，优选地100至800μL，更优选地150至750μL，以填充的微球体积计算。
治疗受试者需要减轻体重或减少体重增加速度的病症，例如肥胖症，也有望导致该病症的并发症得到缓解，或减少此类病症的风险。此类病症包括慢性病症，如胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、高尿酸血症、痛风和骨关节炎，以及急性病症，诸如中风。因此，在进一步的方面，本公开也提供了治疗这些并发症的方法。由于已知BAE会导致降低胃泌素水平、减少胃底分泌细胞的数量和减少饥饿感，因此在进一步的方面，本公开还提供了降低受试者血液中胃泌素含量的方法、减少受试者胃底分泌细胞数量的方法和减少受试者饥饿感的方法。
在第五方面，提供了包含根据本文任何方面的微球群的组合物在制造用于治疗或预防本文所述的任何病症的药物中的用途。在另一个方面，提供了一种包含根据本文任何方面的微球群的组合物，用于本文所述的任何治疗方法中。在每种情况下，该方法包括向受试者的胃底毛细血管床输送所述组合物。
现在将通过以下非限制性的示例并参考附图来进一步描述本公开的内容。这些示例只是为了说明问题，对于本领域的技术人员来说，属于权利要求范围内的其他示例将根据这些示例出现。本文引用的所有参考文献均通过引用并入。
实验示例
示例1.微球的制备
根据WO 2004/071495的示例1(高AMPS版本)制备交联的水凝胶微球。该过程在产品被真空干燥以去除残留溶剂的步骤后终止，然后对微球进行筛分以提供适当的尺寸范围。依次使用500μm、425μm、355μm、323μm、250μm、212μm和160μm的筛子，从下列筛子中收集微球以提供所用的样品：355-425μm(“304”)、250-323μm(“203”)和160-212μm(“102”)。珠子被干燥保存，当需要时，根据WO2015/033093中描述的方法用2,3,5-三碘苯甲醛缩醛化，以提供不透射线的碘化微球。
简而言之，将1g干的微球和适量的乙醛(见下表1)放置在氮气吹扫的容器中。在氮气保护下加入30ml无水DMSO，并搅拌以使珠子保持悬浮。悬浮液被加热到50℃，缓慢加入2.2ml的甲烷磺酸。反应浆液在50℃下搅拌22小时，同时用HPLC监测乙醛的消耗。然后使反应浆液沉淀，通过抽吸除去反应混合物，用30ml的DMSO/0.5％NaCl洗涤微球5次，然后用50ml的0.9％NaCl洗涤5次。洗涤在50℃下进行。然后将1.5ml的所得微球样品保存在5ml的磷酸盐缓冲盐水中。
表1
样品 筛子尺寸 TIBA mg/ml I
102 160-212μm 0.9 129
0.6 84
0.75 95
1.4 158
1.8 158
203 250-323 0.53 49.9
0.66 68.1
304 355-425 0.8 113
1 140
1.2 146
0.53 67.5
0.66 85.3
实际的微球尺寸范围是通过在显微镜下测量大约200个单独的随机微球的直径来确定的。图1中示出了与其他市售的基于交联PVA水凝胶的微球进行比较的结果。
示例2.微球的弹性压缩模量(ECM)的测量
微球的弹性压缩模量(ECM)可根据Caine等(2018)和Duran等(2016)中概述的方案进行测量。Caine等(2018)还提供了各种商用微球的压缩模量值表。简而言之，ECM是使用UNHT Bioindentor系统(Anton Paar，瑞士)在专有压痕软件的操作下测定的，力的范围是0.01-20mN，位移范围是1nm至100μm。将微球样品分散在盘子里并浸没在生理盐水中。使用仪器上的光学显微镜选择单个的微球，并测量其直径至最近的1μm(5倍放大)。单个微球以50μm/min的速度被压缩，暂停5秒，然后样品以50μm/min的速度卸力。采集频率设置为20Hz。每个珠子的弹性模量从负载曲线中计算出来，应用线性弹性赫兹(Hertzian)接触力学对两个平面之间的球体进行压缩，并报告为在单个珠子直径10-15％的压缩范围内n＝5次重复的算术平均值。
表2中给出了实验性和商业性微球样品的结果。
表2
Figure BDA0003263957870000141
Bead
Figure BDA0003263957870000142
和DC
Figure BDA0003263957870000143
都是交联的PVA微球，如WO2004/071495所述，它们通过将PVA-N-丙烯酰-氨基乙醛二甲缩醛(NAADA)大分子与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸交联制备。DC Bead
Figure BDA0003263957870000144
按DC
Figure BDA0003263957870000145
制备，并按WO2015/033092所述被碘化苯基取代。
示例3.活体肾脏栓塞手术
基于以下手术对体重约30kg的雌性约克夏猪的肾动脉进行栓塞：
使用超声引导的Seldinger技术对股动脉进行插管。通过微穿刺装置的针头，将一根导线推进到腹主动脉。接下来，拔出针头，在股动脉中放置一个5-6Fr.的血管鞘。静脉注射肝素，剂量为5,000IU，如果需要，可在数小时后重复注射。在X射线透视下，将导引导管通过导线推进到主动脉。用碘化造影剂对肾动脉进行血管造影评估，并在透视引导下选择一条动脉进行栓塞。在选择性动脉导管术中，可在动脉内注射硝普钠(100mg)以防止血管痉挛。
然后使用2.8Fr
Figure BDA0003263957870000146
Hi-Flo微导管(Boston Scientific)将栓塞微球注射到选定的血管中，采用渐进式栓塞技术，小批量的珠子被间断地送入，在下一个等量的珠子被送入之前，让血流将其带入肾脏中。然后通过饱和过量的巴比妥酸盐安乐死对动物进行人道的安乐死，并收获肾脏。
从上、下和侧极(包括肾脏的集合管、髓质和皮质)在理想的切片平面上取肾脏的连续切片，并用苏木精和伊红染色。然后对切片进行数字扫描，并评估微球的最大穿透力。
在注意到单个微球闭塞了血管的情况下，闭塞的血管直径以该点的血管腔内径(对于横向血管切片)来测量，或者以椭圆的最小轴(对于斜面切片)来测量。如果是纵向切片，血管直径是在最大的微球水平上测量的。每个肾脏至少有140个血管直径被分析。
图2、3和4显示了102(129mg/ml碘)、304(113mg/ml碘)和市售制剂—
Figure BDA0003263957870000151
300-500μm(Biopompatibles UK Ltd)的样品微球制剂的穿透数据。
示例4：猪胃底的栓塞术
将不透射线的102微球(95mg/ml碘)注入健康生长的猪(约23kg)的胃网膜左动脉和胃右动脉。这两条动脉供应胃底。微球在非离子型造影剂中以1:10的比例稀释后投放。三只对照组的猪接受了生理盐水输注的假手术。
所有猪在BAE或假手术前3天至28天，每天口服40mg的奥美拉唑，作为胃保护剂，以防止溃疡的发生，这在以前的试验中也是如此。
禁食的猪用氯胺酮(100mg/mL)、甲苯噻嗪和特拉唑肌肉注射镇静剂，每25kg用1mL，并用丙泊酚诱导静脉注射(～4mg/kg)。用1-2％异氟醚(Baxter Healthcare Corp.,Deerfield,IL)维持全身麻醉。对猪进行插管和机械通风。
在超声引导下(Zonare Medical Systems,Inc.,Mountain View,CA)经皮获得股动脉通路，然后放置导引鞘(5Fr)。在X光透视引导下(Axiom Artis Zee,Forchheim,Germany)，在0.035英寸的Bentson导丝(Cook Medical,Bloomington IN)上将5Fr血管造影导引导管(Flexion Axis,Surefire Medical,Westminster,CO)推进到腹主动脉，以选择腹腔轴。然后进行栓塞前腹腔数字减影血管造影(DSA)，以4毫升/秒的速度注射碘海醇，持续5秒钟，以绘制胃底供血的血管。然后将微导管(RenegadeTM)通过0.016英寸的Fathom导丝(Boston Scientific Corp.,Marlborough,MA)推进到胃动脉的底部分支。用手轻轻扑打50％的碘海醇以获得所选血管的DSA，以确认目标动脉的次选。然后将100微克硝普钠送入该血管作为肌肉松弛剂，以防止微导管展开期间出现痉挛。然后用微球栓塞该动脉，直到达到五次停滞后，用手扑DSA选择第二条动脉并栓塞到五次停滞。获得中间的单次拍摄，以记录栓塞珠的位置。然后获取手扑DSA以确认目标动脉的栓塞。如果观察到残余的血流大于5次停滞，则进一步进行栓塞处理。获取栓塞后的CBCT以确认栓塞的成功。取出微导管，用生理盐水冲洗，并在栓塞下一个动脉分支前重新定位。
在基线和栓塞后的第1-8周测量体重。在栓塞前和栓塞后立即，和在栓塞后8周获得腹腔数字减影血管造影(DSA)。在栓塞后立即和在处死前8周获得锥形束CT(CBCT)图像。栓塞后约1周进行胃内镜检查，用标准的成人胃镜(Pentax,Denver,CO)评估微球对胃粘膜的影响。
栓塞后8周内，在CBCT图像上可以看到不透射线的微球。第1周的内窥镜评估显示，所有减肥动脉栓塞的动物都在胃底或胃体出现了小的、浅表的粘膜溃疡，这些溃疡在第8周时已经愈合，而对照组动物则没有溃疡。与对照组相比，减肥动脉栓塞动物的体重增加百分比明显下降(减肥动脉栓塞与对照组：42.3％±5.7vs.51.6％±2.9，P<0.001)。体重进展在图5中示出，图5示出了100-200μm的微球能有效减少猪模型的体重增加。图8说明了胃底覆盖率和体重增加之间的关系。这些数据来自个别动物的锥形束CT扫描。胃底覆盖率是指胃底内不透射线的程度，以占胃底总面积的比例表示。这代表了胃底区域内栓塞的程度。
表3示出了1周时动物的溃疡发生率。
表3
Figure BDA0003263957870000161
*试验动物3在手术后24小时内死亡，原因与栓塞无关。试验动物5出现了一个大溃疡。目前还不清楚这是否与治疗有关。由于与治疗无关的问题，在栓塞术后2周对动物实施安乐死。
示例5.用具有不同尺寸微球的BAE
使用市售的不透射线微球(DC Bead
Figure BDA0003263957870000172
40-90μm标称尺寸和100-300μm标称尺寸—Biocompatibles UK.)重复示例4。对于这些产品中的每一个，超过10％的微球都小于100μm。
下面的表4示出了动物溃疡的发生率。
表4
Figure BDA0003263957870000171
Figure BDA0003263957870000181
溃疡评分：无溃疡＝0，小(<＝2cm)＝1，大(>2cm)＝2，全厚溃疡＝3
通过将DC Bead
Figure BDA0003263957870000182
40-90μm的微球输送到一条胃动脉来治疗S1动物。通过将DC Bead
Figure BDA0003263957870000183
40-90μm输送到两条胃动脉来治疗S2动物。通过将DC Bead
Figure BDA0003263957870000184
100-300μm的微球输送到两条胃动脉来治疗L2动物。图6和图7说明了在使用三种微球类型的BAE之后观察到的溃疡程度。
参考文献
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Weiss等(2014)Presented at the 30th Annual Scientific Meeting of theEuropean Society of Interventional Radiology；格拉斯哥，英国，九月13-17。

Claims (27)

1.一种包括聚合物微球群的组合物，所述聚合物微球群包括聚合物并具有原生尺寸分布，其中不超过10％的微球的直径小于120μm，不超过10％的所述微球的直径大于200μm。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述微球的平均压缩模量大于1000kPa。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述微球的平均压缩模量至少是Bead
Figure FDA0003263957860000011
300-500的5倍。
4.如权利要求1到3任一项所述的组合物，其中所述微球具有原始尺寸分布，其中不超过5％的所述微球的直径小于100μm，不超过5％的所述微球的直径大于200μm。
5.如权利要求1到3任一项所述的组合物，其中所述微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的所述微球的直径小于120μm，不超过10％的所述微球的直径大于185μm。
6.如权利要求1到5任一项所述的组合物，其中在猪的肾脏模型中，不超过10％的所述微球的穿透值低于80μm。
7.如权利要求1到5任一项所述的组合物，其中不超过10％的所述微球的穿透值大于300μm。
8.如权利要求1到5任一项所述的组合物，其中不超过5％的所述微球的穿透值小于80μm，不超过5％的所述微球的穿透值大于300μm。
9.如权利要求1到5任一项所述的组合物，其中不超过5％的所述微球的穿透值小于90μm，不超过5％的所述微球的穿透值大于250μm。
10.一种包含聚合物微球群的组合物，所述聚合物微球群包含聚合物，并且其中在猪的肾脏模型中，不超过10％的微球的穿透值低于80μm。
11.如权利要求10所述的组合物，其中不超过10％的所述微球的穿透值大于300μm。
12.如权利要求10所述的组合物，其中不超过5％的所述微球的穿透值小于80μm，不超过5％的所述微球的穿透值大于300μm。
13.如权利要求10所述的组合物，其中不超过5％的所述微球的穿透值小于90μm，不超过5％的所述微球的穿透值大于250μm。
14.如权利要求10到13任一项所述的组合物，其中所述微球具有原生尺寸分布，其中不超过10％的所述微球的直径小于120μm，不超过10％的所述微球的直径大于200μm。
15.如权利要求9到12所述的组合物，其中所述微球具有原生尺寸分布，使得不超过5％的所述微球的直径小于120μm，不超过10％的所述微球的直径大于185μm。
16.如权利要求9到15任一项所述的组合物，其中所述微球的平均压缩模量大于1000kPa。
17.如权利要求9到15任一项所述的组合物，其中所述微球的平均压缩模量至少是
Figure FDA0003263957860000021
300-500的10倍。
18.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合物为水凝胶。
19.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合物包括聚乙烯醇。
20.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合物是能成像的。
21.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合物是不透射线的。
22.如前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合物包括与所述聚合物共价结合的每毫升沉降微球含有的70至150mg的碘，优选地85-120mg/ml的沉降微球，特别地90-110mg/ml的沉降微球。
23.一种药物组合物，其包括如前述任何权利要求的聚合微球群和药学上可接受的稀释剂。
24.一种在需要的受试者中诱导体重减轻或减缓体重增加的方法，其包括向所述受试者的胃底毛细血管床输送有效量的包括如权利要求1到22任一项所述的微球群的组合物或如权利要求23所述的药物组合物。
25.一种用于治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，其包括向所述受试者的胃底毛细血管床输送有效量的包括如权利要求1到22中任一项所述的微球群的组合物或如权利要求23所述的药物组合物。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述微球群通过经导管途径输送。
27.如权利要求1到23中任一项所述的组合物，其在有需要的受试者中诱导体重减轻或减缓体重增加的方法中使用。
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