CN113717083A - 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 - Google Patents
一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113717083A CN113717083A CN202111263449.3A CN202111263449A CN113717083A CN 113717083 A CN113717083 A CN 113717083A CN 202111263449 A CN202111263449 A CN 202111263449A CN 113717083 A CN113717083 A CN 113717083A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzylthio
- acid
- thio
- octanoic acid
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- ZRCHLYKPUWJXJA-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-8-[hydroxy(phenyl)methyl]sulfanyloctanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)SCCC(CCCCC(O)=O)SCC1=CC=CC=C1 ZRCHLYKPUWJXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical class [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract 12
- CEGPHYRYGUBGAA-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-8-sulfanyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(CCS)SCC1=CC=CC=C1 CEGPHYRYGUBGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- ZEMGGIIYPAQTDB-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanyl-8-trimethylsilylsulfanyloctanoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)SCCC(CCCCC(O)=O)SCC1=CC=CC=C1 ZEMGGIIYPAQTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LNZMXOAQGSTSJJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(CCSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)SCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC(CCCCC(CCSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)SCC1=CC=CC=C1)=O LNZMXOAQGSTSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- GBJZVBFUTQRENX-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanyl-8-tritylsulfanyloctanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCC(S)CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GBJZVBFUTQRENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims abstract description 8
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 thioctic acid derivative thioether Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0898—Compounds with a Si-S linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种硫辛酸衍生物6‑(苄基硫基)‑8‑[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，将6‑巯基‑8‑(三苯甲硫基)辛酸与氯化苄反应，得到6‑(苄基硫基)‑8‑(三苯甲硫基)辛酸；将6‑(苄基硫基)‑8‑(三苯甲硫基)辛酸反应，得到8‑巯基‑6‑(苄基硫基)辛酸；将8‑巯基‑6‑(苄基硫基)辛酸与三甲基氯硅烷反应，得到6‑(苄基硫基)‑8‑[(三甲基硅基)硫基]辛酸；将6‑(苄基硫基)‑8‑[(三甲基硅基)硫基]辛酸与苯甲醛在溶剂体系中反应，得到的中间体最后得到成品。操作简单，工艺路线简洁，副反应可控，杂质较少，无污染物产生。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法。
背景技术
硫辛酸（α-Lipoic acid）是一种具有生物活性的天然产物，1951年由Reed首次从猪肝中分离得到。硫辛酸在欧美已广泛地用于临床医学领域，如肝病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、癌症、白内障、心脏病、帕金森氏症、艾滋病、牛皮癣、湿疹、风湿病、心脏病、神经性疾病、亚急性坏死脑病、放射性伤害症、重金属中毒等疾病的治疗，被誉为“万能抗氧剂”。随着硫辛酸的药理药效学的深入研究发展，医学界研究人员对各种硫辛酸的衍生物及其它们盐类进行了应用开发，极大的丰富和扩展了硫辛酸系列产品的适应症范围和治疗效果，以满足医药临床和市场需求。
专利WO2008131117A1公开了一类硫辛酸衍生物或其盐类，包括开环的硫醚和二硫醚结构（如式II、III），该类硫辛酸衍生物可应用于药物制剂的组合物成分，治疗涉上述各种疾病，诸如糖尿病、阿尔茨海默氏病及癌症等。硫辛酸及其衍生物由于其氧化还原电位特性，保持自SH至S-S的氧化还原转换的可用性，以具有所需的抗氧化作用。
式中R1、R2可以是相同的或不同的各种取代基，或者其中一个是取代基而另一个是未取代。该专利对列举的若干硫辛酸衍生物硫醚和二硫醚结构系列品种，并无具体实施例公开其制备方法或工艺陈述。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和限制，本发明的目的是提供一种新的硫辛酸衍生物的制备方法，该方法工艺简洁，制备条件温和，原料价廉易得，满足硫辛酸衍生物的放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
本发明的目的是这样来达到的，一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，包括如下步骤：
A) 制备6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与氯化苄在碱和溶剂体系中进行硫醚化反应，得到6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸；
B)制备8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸：
将由步骤A)得到的6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸；
C) 制备6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸：
将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸与三甲基氯硅烷在缚酸剂碱和溶剂体系中进行硅烷化反应，得到6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸；
D) 制备6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸：
将由步骤C)得到的6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸与苯甲醛在溶剂体系中进行加成反应，得到的加成物中间体接着进行酸解脱保护，得到6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸。
在进一步是实施例中，步骤A）中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述的6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸、氯化苄、碱的摩尔比为1.0∶（1.1~1.3）∶（1.5~2.0）。
在进一步是实施例中，步骤A）中所述的硫醚化反应的温度为25~80℃，反应时间为6~12h。
在进一步是实施例中，步骤B）中所述的酸为乙酸、三氟乙酸、草酸、甲酸或丙酸；所述的6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸与三乙基硅烷的摩尔比为1.0∶（2.0~2.5）。
在进一步是实施例中，步骤B）中所述的脱保护反应的温度为20~35℃，反应时间为30~60min。
在进一步是实施例中，步骤C）中所述的缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；所述的8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸、三甲基氯硅烷、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶（1.0~1.5）∶（1.4~2.0）。
在进一步是实施例中，步骤C）中所述的硅烷化反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h。
在进一步是实施例中，步骤D）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯；所述的6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸与所述的苯甲醛的摩尔比为1.0∶（1.5~2.0）。
在进一步是实施例中，步骤D）中所述的加成反应的温度为30~60℃，反应时间为6~12h。
在进一步是实施例中，步骤D）中所述的酸解脱保护，是在20~30℃下用6N盐酸溶液酸化至pH=2，搅拌1h。
有益效果：（1）硫醚化反应比较温和，工艺操作简单，避免了使用价格昂贵的原料，降低成本。
（2）两次脱保护反应工艺简单，成本较低。
（3）整个工艺路线简洁，副反应可控，杂质较少，无污染物产生，体现绿色环保效果。
（4）起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1
A)制备6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸（20.0g，44.4mmol）、氯化苄（6.2g，48.8mmol）溶于甲醇（200mL），滴加甲醇钠的甲醇溶液（甲醇钠66.6mmol，40mL），25℃反应1h，然后升温60℃反应12h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸，白色固体（20.5g），收率85%，本步骤所述的硫醚化反应的反应式如下：
B) 制备8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸：
6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸（20.0g，37.0mmol）溶于乙酸（200mL），缓慢加三乙基硅烷（8.6g，74.0mmol），保温20℃反应1h，反应完毕，抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸，类白色固体（9.5g），收率86%，本步骤所述的脱保护反应的反应式如下：
C)制备6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸：
8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸（9.0g，30.2mmol）、三乙胺（4.3g，42.2mol）溶于二氯甲烷（100mL），降温至10℃，滴加三甲基氯硅烷（3.3g，30.2mol）的二氯甲烷（10mL）溶液，保温20℃反应6h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（10.0g），收率90%，本步骤所述的硅烷化反应的反应式如下：
D)制备6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸：
6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（10.0g，27.0mmol）、苯甲醛（4.3g，40.5mol）溶于乙醇（100mL），保温30℃反应12h，20℃下用6N盐酸溶液酸化至pH=2，搅拌1h，二氯甲烷萃取，分层，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸，白色固体（9.4g），收率86%，本步骤所述的加成反应及酸解脱保护反应的反应式如下：
式中的I为所述硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸。
实施例2
A)制备6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸（45.0g，0.10mol）、氯化苄（15.0g，0.12mol）溶于乙醇（500mL），滴加乙醇钠的乙醇溶液（乙醇钠0.18mol，50mL），25℃反应1h，然后升温75℃反应9h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸，白色固体（47.5g），收率88%。
B)制备8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸：
6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸（47.0g，86.9mmol）溶于三氟乙酸（500mL），缓慢加三乙基硅烷（22.0g，0.19mol），保温25℃反应40min，反应完毕，抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸，类白色固体（23.0g），收率89%。
C)制备6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸：
8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸（23.0g，77.1mmol）、吡啶（10.0g，0.13mol）溶于氯仿（300mL），降温至10℃，滴加三甲基氯硅烷（10.0g，92.0mmol）的氯仿（300mL）溶液，保温30℃反应4h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（26.0g），收率91%。
D)制备6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸：
6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（26.0g，70.1mmol）、苯甲醛（13.0g，0.12mol）溶于1，2-二氯乙烷（400mL），保温50℃反应8h，25℃下用6N盐酸溶液酸化至pH=2，搅拌1h，二氯甲烷萃取，分层，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸，白色固体（25.0g），收率88%。
本实施例中未涉及的内容均同对实施例1的描述。
实施例3
A)制备6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸（55.0g，0.12mol）、氯化苄（20.0g，0.16mol）溶于异丙醇（600mL），滴加异丙醇钠的异丙醇溶液（异丙醇钠0.24mol，50mL），25℃反应1h，然后升温80℃反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸，白色固体（60.0g），收率91%。
B)制备8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸：
6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸（60.0g，0.11mol）溶于草酸（600mL），缓慢加三乙基硅烷（32.0g，0.28mol），保温35℃反应30min，反应完毕，抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸，类白色固体（30.0g），收率91%。
C)制备6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸：
8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸（30.0g，0.10mol）、N，N-二异丙基乙胺（26.0g，0.20mol）溶于1，2-二氯乙烷（500mL），降温至10℃，滴加三甲基氯硅烷（16.0g，0.15mol）的1，2-二氯乙烷（50mL）溶液，保温35℃反应2h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（35.0g），收率94%。
D)制备6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸：
6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸（35.0g，94.4mmol）、苯甲醛（20.0g，0.19mmol）溶于甲苯（500mL），保温60℃反应6h，30℃下用6N盐酸溶液酸化至pH=2，搅拌1h，二氯甲烷萃取，分层，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸，白色固体（34.8g），收率91%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)制备6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与氯化苄在碱和溶剂的体系中进行硫醚化反应，得到6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸；
B)制备8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸：
将由步骤A)得到的6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸；
C)制备6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸：
将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸与三甲基氯硅烷在缚酸剂碱和溶剂体系中进行硅烷化反应，得到6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸；
D)制备6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸：
将由步骤C)得到的6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸与苯甲醛在溶剂体系中进行加成反应，得到的加成物中间体接着进行酸解脱保护，得到6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸。
2.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：步骤A）中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸、氯化苄、碱的摩尔比为1.0∶（1.1~1.3）∶（1.5~2.0）。
3.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：步骤A）中所述硫醚化反应的温度为25~80℃，反应时间为6~12h。
4.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：步骤B）中所述酸为乙酸、三氟乙酸、草酸、甲酸或丙酸；所述6-(苄基硫基)-8-(三苯甲硫基)辛酸与三乙基硅烷的摩尔比为1.0∶（2.0~2.5）。
5.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于；步骤B）中所述脱保护反应的温度为20~35℃，反应时间为30~60min。
6.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于；步骤C）中所述缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或2，6-二甲基吡啶；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；
所述8-巯基-6-(苄基硫基)辛酸、三甲基氯硅烷、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶（1.0~1.5）∶（1.4~2.0）。
7.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：步骤C）中所述硅烷化反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h。
8.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：
步骤D）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯；所述6-(苄基硫基)-8-[(三甲基硅基)硫基]辛酸与所述苯甲醛的摩尔比为1.0∶（1.5~2.0）。
9.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：
步骤D）中所述加成反应的温度为30~60℃，反应时间为6~12h。
10.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法，其特征在于：步骤D）中所述酸解脱保护，在20~30℃下用6N盐酸溶液酸化至pH=2，搅拌1h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111263449.3A CN113717083B (zh) | 2021-10-28 | 2021-10-28 | 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111263449.3A CN113717083B (zh) | 2021-10-28 | 2021-10-28 | 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113717083A true CN113717083A (zh) | 2021-11-30 |
| CN113717083B CN113717083B (zh) | 2022-02-18 |
Family
ID=78686163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111263449.3A Active CN113717083B (zh) | 2021-10-28 | 2021-10-28 | 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113717083B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101765370A (zh) * | 2007-04-18 | 2010-06-30 | 基石制药公司 | 硫辛酸衍生物 |
| CN110590624A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-20 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法 |
-
2021
- 2021-10-28 CN CN202111263449.3A patent/CN113717083B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101765370A (zh) * | 2007-04-18 | 2010-06-30 | 基石制药公司 | 硫辛酸衍生物 |
| CN110590624A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-20 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GARY A. SULIKOWSKI，等: "Ethanethiol", 《E-EROS ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS (2001)》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113717083B (zh) | 2022-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111848365A (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| CN113087712B (zh) | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 | |
| CN114736253B (zh) | 一种通过酯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN113416189B (zh) | 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途 | |
| CN113717083B (zh) | 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法 | |
| CN103145636B (zh) | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN110590624B (zh) | 一种硫辛酸衍生物8-(乙基二硫基)-6-(苯基二硫基)辛酸的制备方法 | |
| CN101585770A (zh) | 咖啡酸双酯类化合物与其制备方法及其在制备防治血栓药物中的应用 | |
| CN108997229B (zh) | 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法 | |
| CN113773282A (zh) | 一种10-乙酰紫杉醇的制备方法 | |
| CN108424383B (zh) | 姜黄素烟酸酯的制备方法 | |
| CN109400666B (zh) | 一种薯蓣皂素醚的制备方法 | |
| CN114560845B (zh) | 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用 | |
| CN113004368B (zh) | 熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110818722B (zh) | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 | |
| CN104725470B (zh) | 一种他替瑞林新晶型及其制备方法与应用 | |
| CN114560897B (zh) | 一种全苯甲酰化葡萄糖制备的后处理方法 | |
| CN109053847B (zh) | 一种17β-咪唑烷基溴盐-去氢表雄烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114989233B (zh) | 一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN110746480B (zh) | 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR100554108B1 (ko) | 에르도스테인의 제조방법 | |
| CN116003306A (zh) | 一种马来酰亚胺基己酸-PEGn类似物的linker化合物的合成方法 | |
| CN113717150A (zh) | 一种硫辛酸杂质a的制备方法 | |
| CN116444505A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的水飞蓟宾磺胺衍生物及其制备方法 | |
| CN116333027A (zh) | 一种高收率甘氨胆酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |